Dirençli Nefrotik Sendrom Tedavisi±mlar •Primer nefrotik sendrom prevelansı: 12-16/100 000 çocuk •Sınıflama –steroid duyarlı –steroid dirençli •İdiopatik nefrotik

Dirençli Nefrotik Sendrom Tedavisi

Prof Dr Esra Baskın

Başkent Üniversitesi PediatrikNefroloji Bilim Dalı Ankara

Sunum Planı

• Steroide dirençli Nefrotik sendromtanımı ve patogenez

• Cocuklarda ve eriskinde güncel yaklasım

• Yeni tedavi se ç enekleri

• KDIGO onerileri

Tanımlar

• Primer nefrotik sendrom prevelansı:

12-16/100 000 çocuk

• Sınıflama– steroid duyarlı

– steroid dirençli

• İdiopatik nefrotik sendromların %20-40’ ı standart tedavilere cevap vermez

• Çocuklarda bu oran %10-20 civarındadır

Tanımlar• Steroid direnci

– Cocuklarda en az 8 hafta (prednison: 2mg/kg/gunveya 60mg/m2/gun)

– Eriskinde 3-4 ay sureyle etkin dozda steroidkullanımına ragmen duzelme olmaması(1mg/kg/gun veya 2mg/kg/gunaşırı)

Steroid direncli nefrotik sendrom (SRNS)cocuklarda kronik bobrek yetmezliginin ikinci en sıknedeniSRNS ların %15-20 si 10 yıl icinde son dönemböbrek yetmezligine ilerler, steroid duyarlı NS deise prognoz son derece iyidir

• Farklı patogenetik mekanizmalar sorumlu

• Podositler hem anatomik hem de fonksiyonel olarak glomerulerfiltrasyon bariyerinde anahtarrole sahiptir

PODOSİTOPATİ

Genetik bozukluklar

Steroid DirençliNefrotik Sendrom

Diger Nedenler

Becherucci F, J Nephrol 2016

F1000Res. 2016 Mar 30;5.

• Hastalığa sebep olan bir genetik bozukluk (+) %30

• Süt çocukluğunda ve küçük cocuklarda bu oran dahayuksek

• Genetik bozukluk tespit edilen vakaların remisyona girmeoranları belirgin düşük

• Genetik bozukluk ( +) olanlarda ESRD daha sık(%66), transplant sonrası tekrarlama riski çok düşük

• Otozomal resesif gecisli NPHS1, NPHS2, LAMB2, PLCE1 daha cok süt cocukluğu ve erken cocukluk cağındagörülürken

• Otozomal dominant geçisli (WT1, ACTN4, TRPC6, CD2AP)olanlar geç yaşlarda, erişkin hayatta ortaya çıkabilmekte, bir kısmı denovo gelişebilmekte (ACTN4 vb)

Steroid Dirençli Nefrotik Sendrom

SRNS de klinik yaklaşımımız vetedavi secenekleri değişmeli mi??

Genetik Testlerin Önemi ve Yararları

• Gereksiz immunosupresif tedaviden kaçınmak

• Transplant sonrası tekrarlama riskinin düşükolması

• Canlı akraba dönor şansının artması

• Prenatal tanı ve Genetik danışma şansı

• WT1 mutasyonu tasıyanların Wilms tümor vegonadoblastom yönünden yakın takibi

Genetik Testlerin Önemi ve Yararları

• Bireyselleşmis tedavinin gündeme gelmesi :

• Coenzim Q10 biyosentez geninde mutasyonuolanlarda(COQ2, COQ6, ADCK4, PDSS2) coenzim Q10 tedavisi yarar saglar

• PLCE1 mutasyonu olanlar steroid ve CsA dan yarargorebilirler

• CUBN mutasyonunda vitamin B12 tedavisi yarar sağlar

• ARHGDIA mutasyonu olanlar eplerenona cevapverebilir

NS klinik bulgu

Konjenitalbaslangıc,Sendromikgörünüm,NS ailesel öykü

Diğer nedenler

Kortikosteroid ile tedavi (prednizolon 60 mg.m2.gün/ 6 hafta)

Yanıt yok ( SRNS) Yanıt var (SSNS)

Takip, relapsların tedavisiBöbrek biyopsisi

MCD, DMS veya FSGS Diğer bulgular

Spesifik tedaviNGS ile genetik değerlendirme

CNI ve RAAI basla

Pozitif (SRNS ile ilişkili patojenik mutasyonlar)

CNI bırakılıp, antiproteinürik tedaviye devam

Negatif(SRNS ile ilişkili patojenikmutasyonlar yok)

CNI ile devam veya diğer immunosupresiftedavilere dön

Becherucci F, J Nephrol 2016

• Siklosporin ve takrolimus steroide direnç, kontrendikasyon veya intolerans durumunda birçok glomerulonefritte yıllardır ikinci seçenek olarak kullanılmaktadır

• Il-2 üzerinden T hücrelerinin aktivasyonunu engellediğini biliyoruz

• Ayrıca sinaptopodin in kalsinörin üzerinden defosforilasyonunu bloke ederek podosit aktinhücre iskeletini stabilize eder

Eski İlaç Yeni HedeflerKalsinörin İnhibitörleri

Eski İlaç Yeni HedeflerAdrenokortikotropik hormon(ACTH) tedavisi

• 1950 lerden bu yana proteinuri ve hiperlipidemiyiazalttığı bilinmekte

• Oral kortikosteroidlerin keşfinden sonra kullanımıbırakılmış(multipl enjeksiyon ihtiyacı, yan etki vb)

• Melanokortinlerin glomerulopatilerdeki etkisininanlasılması ile tekrar önem kazandı

• 1999 da membranoz nefropatide kullanımı yararlıbulundu

• Minimal lezyon hastalığı ve FSGS de dirençli vakalarda etkinliği bildirildi

Melanokortinler• ACTH melanokortinleri stimule edici etkiye sahiptir• Bilinen 5 melanokortin reseptorü mevcut

• Melanokortinlerin etkileri– Antienflamatuar etki– Nuclear faktor(NF)ƘB aktivitesini azaltir– TNF alfa ve IL-1 salinimini inhibe eder– Bobrekte eksprese olurlar ve podositleri koruyucu

etkiye sahiptir.– MC1R proteini podositte ekpresse olarak sinaptopodini

etkiler, podosit maturasyonu, nefrin tubulin alfauretiminde artis, podosit ömründe uzamaya sebep olur

13 tedaviye direncli hastada 40-80 U haftada iki kez Acthargel ortlalama 4-6 ay sureyle verilmis(3 MCD, 10 FSGS de %40 başarı sağlamış

Flippone EJ, Int Medical Case Reports Journals 2016:9:125-13

Gibson KL Blood Purification 2015

•Monoklonal anti CD20 antikorudur•IL-17 yi baskılayarak podocalixini artırır ve podosit apopitozu nu engeller•Treg yapımını artırır•Podosit aktin fiberlerini ve hücre ömrunu artırır•Sfingomyelinaz –like fosfodiesteraz 3b(SMPDL-3b) ve asit sfingomyelinaz(ASMase)•ile baglanarak podosit iskelet yapısının bozulmasını engeller

Rituksimab• Steroid bagimli ve sik relapsla seyreden nefrotik

sendromlu cocuklarda yapilan randomize cift korplasebo kontrollu iki calismada plasebo ilekarsilastirildiginda etkin bulunmus ve relaps sikligibelirgin azalmis(Iijima K, Lancet 2014 ve Ravani P, J Am Soc Nephrol2015)

• Cocuklarda steroid bagimli vakalarda CsA veya MMFile kombine verildiginde steroid ihtiyacini belirginazalttigi ve remisyon sagladığıgörülmüş

(Sinha A, Nephrol Dial Transplant2015 ve Fujinaga S , Pediatr Nephrol2014)• SRNS de %20 vakada etkili bulunmus

( Trachtman H, Pediatr Nephrol2014

Rituksimab

• Erişkinde FSGS de çalısmalar sınırlı

• Ispanya da 8 erişkinde verilmis 1 inde tam remisyon 2 sinde parsiyel remisyon sağlanmıs

• Calısmaların sonucları tartısmalı, henüz tamamlanmış değil

• KDIGO-2012 FSGS de Rituksimab önermekicin yeterli kanıt olmadıgını belirtiyor

Tekrarlayan kullanımlarda Anti RTX antikor olusabilirInsan kaynakli anti-CD 20 ofatumumab bu vakalarda yararlı bulunmus

Dolaşan Faktörler

• SuPAR ????• Cardiotropin-like cytokine-1(CLC-1)

– IL-6 sitokin ailesinden– CLC-1 nefrin ekspresyonunu azaltır

Galaktoz– Bu permabilite faktorüne affinite gösterir ve

bağlanarak aktivitesini azaltır – Galaktozun oral verilmesi(0,2gr/kg ,gunde 2 kez)

proteinüriyi azaltabilir ancak veriler yetersiz– (sadece erken donemde etkili)– Cocuklarda klinik calisma devam ediyor

Plasmaferez ile kombine tedaviler

• Randomize kontrollu calisma yok• Bir cok ilaca cevapsiz 11 hastada 17 seans

plazmaferez ile 8 hastanin proteinurisibelirgin azalmis ve 27 ay sonra bobrekfonksiyonlari normal ve proteinuri0.9gr/gun civarinda kalmis

• Rituksimab ve steroidle kombineplamaferez yapılan baska bir calısmada kısavadeli izlemde remisyon oranı yuksekbulunmus

Antifibrotik ilaclar

• Pirfenidon:– “Transforming growth factor beta”(TGF-b)-

nın uyardığıkollajen sentezini inhibe ediyor, Ekstrasellüler matriksi azaltıyor

– TNF sinyalini antagonize ediyor– Fibroblast proliferasyonunu bloke ediyor– Deneysel çalışmalarda pulmoner,

karaciğerverenal fibrozis üzerine yararlıetkileri gözlenmiş

– Antiproteinurik etkisi yok

Pirfenidon

Hedefe Yönelik Yeni Tedavi Beklentileri

• Losmapimod (p38MAPK yolağı inhibitoru)

– Podositlerde gosterilmis

– Inflamasyon, farklılasma, apopitozis vetumorogenezisde rol alir

– Nefrotik sendromlarda aktivasyonu artmisbulunmus

– Yolagin inhibisyonu hasarin siddetini azaltir

– Faz II calismalar devam ediyor

Hedefe Yonelik Yeni Tedavi Secenekleri

• Sparsentan(endotelin reseptor tip 1A antagonisti)

• Endotelin 1 reseptoru endotelyal hucrelerdemitokondrial oksidatif hasar olustururbudurumda podosit yapisinda bozulma vesegmental glomeruloskleroz olur

• Hayvan deneylerinde ETA 1 reseptorinhibitorlerinin podosit hasari ve proteinurideyarari gosterilmis klinik calismalar baslanmisancak sonlandirilmis

Hedefe Yönelik Yeni Tedavi Beklentileri

Hedefe Yonelik Yeni TedaviSecenekleri

• Adalimumab:• TNF-alfa monoklonal antikoru• FSGS de TNF alfa ve TNFalfa mRNA nin

arttigi gosterilmis• Faz II calismalar devam ediyor• Abetacept:• Protein B7-1 (CD80) antikoru• B7-1 podosit yapi ve fonksiyonunda etkili• Podosit migrasyonunu artirir

Hedefe Yönelik Yeni Tedavi Beklentileri

PLoS One. 2015 Sep 28;10(9):e0138343.

IL-2 tedavisi Treg duzeyini belrgin artirmisancak proteinuri ve renal fonksiyonlar uzerine yarari yok

IL-2 Treg hucreleri uyararak CD80 in bloke olmasini ve T hucre aktivasyonunu engeller

Konvansiyonel tedavilerNonspesifik ampirikyaklasim

Hedefe yonelik tedavilerPodosite yonelik yapi vefonksiyonunu koruyucu yaklasim

RAS inhibitorleriTuz kisitlamaSteroidlerDiuretikler

B7-1 inhibitor Abetacept)SynaptopodinLosmapimod p38MAPK inhSparsentan Endotelin

reseptor tip 1A antagonisti

SMPDL-3b Rituximab

Calcineurin inhibitorleri

Çocuklarda steroid direncli NS tedavisi-KDIGO 2012 Önerileri

• En az 8 haftalik steroid tedavisini tamamlamış(2D) hastada:– Bobrek biyopsisi yapilmali– GFR ve protein atilimi hesaplanmali

• Steroid direncli hastada baslangic tedavisi kalsinorininhibitoru olmalı(1B)

• En az 6 ay devam edilmeli kismi ya da tam remisyon yoksakesilmeli(2C)

• En az kısmi remisyon varsa 12 ay devam edilmeli (2C)dusukdoz steroid ile kombine tedavi verilmeli(2D)

• ACE-I veya ARB ile tedavi öneriyor(1B)• KNI ve steroid ile cevapsiz vakalarda MMF(2D)ve/veya

yuksek doz steroid(2D) önerilir• Siklofosfamid verilmemesi önerilir

Erişkin MDH- KDIGO• Nefrotik sendromun başlangıç tedavisi için kortikosteroidlerin verilmesini tavsiye

ediyoruz. (1C)

• 5.1.2: Prednizon veya prednizolon* 1 mg/kg (maksimum 80 mg) günlük tek doz olarak veya 2 mg/kg (maksimum 120 mg) günaşırı verilmesini öneriyoruz. (2C)

• 5.1.3: Yüksek doz kortikosteroid ile başlangıç tedavisinin eğer tolere edilirse ve tam (komplet) remisyon sağlanırsa minumum 4 hafta sürdürülmesini, tam remisyonsağlanamazsa maksimum 16 hafta verilmesini öneriyoruz. (2C)

• 5.1.4: Remisyona giren hastalarda, remisyondan sonraki 6 ay boyunca kortikosteroidlerin yavaş yavaş azaltılmasını öneriyoruz. (2D)

• 5.1.5: Hastalar için yüksek doz kortikosteroidler rölatif kontrendikasyonoluşturuyorsa veya intoleransa yol açıyorsa (ör. kontrolsüz diyabet, psikiyatrik durumlar, şiddetli osteoporoz), oral siklofosfamid veya KNİ’lerini öneriyoruz. (2D)

• 5.2: SN/SB MDH 5.2.1: Oral siklofosfamidi 2-2.5 mg/kg/gün 8 hafta süreyle öneriyoruz. (2C)

• 5.2.2: 1-2 yıl süreyle siklofosfamide rağmen nüksetmiş SN/SB MDH hastaları veya doğurganlığını korumak isteyen hastalar için KNİ tedavisini (siklosporin 3-5 mg/kg/gün veya takrolimus 0.05-0.1 mg/kg/gün bölünmüş dozlarda) öneriyoruz. (2C)

• 5.2.3: Kortikosterid, siklofosfamid ve KNİ’lerine intoleransı olan hastalara MMF 500-1000 mg günde iki kez 1-2 yıl süreyle öneriyoruz. (2D)

Erişkin steroid direncli MDH

• 5.3: Kortikosteroid dirençli MDH– 5.3.1: Kortikosteroide dirençli hastaları nefrotik sendromun diğer sebepleri için yeniden değerlendiriniz. (derecelendirilmemiş)

• 5.4: Destekleyici tedavi – 5.4.1: ABH olan MDH’nda ilk epizod gibi

kortikosteroid tedavisini ve endikeyse renalreplasman tedavilerini öneriyoruz. (2D)

– 5.4.2: MDH’nın ilk epizodunda statinler ile hiperlipidemi tedavisini ve normotansiflerdeACE-I/ARB ile proteinüri tedavisini önermiyoruz. (2D)

Erişkin FSGS- KDIGO• FSGS’nin başlangıç değerlendirmesi

– 6.1.1: FSGS’nin sekonder formlarını dışlamak için kapsamlı değerlendirme şarttır. (derecelendirilmemiş)

– 6.1.2: Genetik testler rutin olarak uygulanmamalıdır. (derecelendirilmemiş)

• 6.2: FSGS’nin başlangıç tedavisi – 6.2.1: Sadece nefrotik sendrom kliniği olan idiyopatik FSGS’de

kortikosteroid ve immünsupresif tedavinin düşünülmesini tavsiye ediyoruz. (1C)

– 6.2.2: Günlük tek doz 1 mg/kg (en fazla 80 mg) prednizon veya gün aşırı 2 mg/kg (en fazla 120 mg) öneriyoruz. (2C)

– 6.2.3: Başlangıçta en az 4 hafta yüksek doz kortikosteroid; devamında tolere edilirse ya 16. haftaya ya da tam remisyonsağlanana kadar (hangisi daha erken olursa) yüksek doz kortikosteroid öneriyoruz. (2D)

– 6.2.4: Kortikosteroidlerin, tam remisyon sağlandıktan sonraki 6 aylık dönemde yavaşça dozunun azaltılıp kesilmesini öneriyoruz. (2D)

FSGS de primer-sekonder ayırımı

Eriskin FSGS- KDIGO

• 6.4: Kortikosteroide dirençli FSGS tedavisi – 6.4.1: Kortikosteroide dirençli FSGS’de en az

4-6 ay süreyle, bölünmüş dozlarda 3-5 mg/kg/gün siklosporin verilmesini öneriyoruz. (2B)

– 6.4.2: Eğer kısmi veya tam remisyon varsa, siklosporin tedavisine en az 12 ay devam edilmesini ve takibinde yavaş bir azaltma öneriyoruz. (2D)

– 6.4.3: Siklosporini tolere edemeyen kortikosteroide dirençli FSGS’nin yüksek doz deksametazon ve MMF kombinasyonu ile tedavi edilmesini öneriyoruz. (2C )

Kalsinörin İnhibitörleri

Kalsinörin İnhibitörleri

Mikofenolat mofetil(MMF)

-CSA tedavisine üstünlüğü yok-Deksametazon ile kombinasyonunda yan etki riski yuksek

FSGS direncli vkalar

• Alkilleyici ajanlar

• mTORinhibitorleri önerilmemekte

Eriskin FSGS- KDIGO

Membranoz Nefropati

Baslangic tedavi protokolune direncli vakalardaprotokol degistirilerek tekrar denenir

ACTH tedavisi oldukca basarılı ancak henuz rutin onerilmemekte

Membranoz Nefropati Rituksimab

Destekleyici Yaklaşımlar

• ACE inhibitorleri , Angiotensin reseptor blokerleri• Tuz kısıtlama• Hiperlipidemi tedavisi• Pnomokok aşısı• Relapsların önlenmesi;

– Viral enfeksiyonlar sırasında 5-7 gun sureyle gun aşırı steroid tedavisinin 0.5mg/kg/gun seklinde verilmesi

– Cinko destegi 10mg/gun relapslari %20 azaltir• Diyet düzenleme glutensiz diyet??

– Sut proteinlerinin kisitlanmasi( catyonik bovin serum albumin iliskili MN de yararı gosterilmis

– Barsak mikrobiatasının duzenlenmesi

Önemli Sonuclar

• Idiopatik Nefrotik sendromlarin %10-20 si tedaviyedirenclidir Bu hastalarin %20-40 ınde son donemböbrek yetmezligi gelisme riski vardir

• Genetik bozukluklar cocuklarda sıktır ancak eriskindede görulecegi unutulmamalıdır

• Tedavide hedef proteinuriyi engellemek ve böbrekfonksiyonlarini korumaktır

• Tüm SRNS lerde böbrek biypsisi yapılmalıdır

• Genetik inceleme özellikle konjenital vakalarda, aileöykusu varlıgında, anne-baba akraba ise, sendromikhastalarda mutlaka yapılmalıdır

• Bu özellikleri taşımayan hastalarda ise önce biyopsiyapıp sonuca göre(FSGS, DMS, MCD) planlanmalıdır

• Alkilleyici ajanlar ve sirolimus kullanilmamalidir

• Rituksimab MMF gibi ilaclar ancak özel durumlardatercih edilmelidir

• SRNS hastalar deneyimli uzmanlar tarafindan tedaviedilmelidir

Önemli Sonuclar

Son Söz

• Steroid direncli NS de henüz net tedaviprotokolleri yoktur

• SRNS tek bir hastalıktan çok etiolojisiaydınlatılması gereken hastalıklar spektrumununbir parcasıdır

• Podosit yapi ve fonksiyonlarının daha iyianlaşılması, genetik bilgilerin açıga kavusmasıhastalıgın tedavisinde önemli yol göstericiolacaktır

• Bireysel ve hedefe yönelik tedaviler hastalıgın seyrini önemli ölçüde degistirecektir

İlginiz icin teşekkurler