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Capitolo 5
Dipendente da contattoSegnali di posizione
(migrazione dei leucociti)
ParacrinaRaggio breve
(neurotrasmettitori)
AutocrinaAgisce sulla stessa cellula che
ha prodotto il segnale (fattori di crescita)
EndocrinaFattori rilasciati in circolazione (maggior parte degli
ormoni)
(eg, LH e FSH secreti dall’ipofisi, Agiscono sulle gonadi)
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Capitolo 5
I recettori:
•hanno una elevata affinità di
legame con il ligando (consentendo una
risposta cellulare anche a basse
concentrazioni di ligando)
•Sono selettivamente specifici per il
loro ligando
•Sono legati reversibilmente con il
loro ligando tramite legami ad
idrogeno, Forze di van der Waals,
legami idrofobici
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Capitolo 5
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Capitolo 5
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Capitolo 5
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Capitolo 5
La fosforilazione è il meccanismo più comuneattraverso il quale
le proteine vengono modificate lungo una cascata di segnali
cellulari.
La fosforilazione avviene su aminoacidi che hanno un gruppo
ossidrile disponibile per illegame con un gruppo fosfato (serina,
treonina, tirosina).
La presenza di un gruppo fosfato introduce nella proteina una
forte carica negativa con un elevato ingombro sterico. Questo causa
unariorganizzazione dei legami tra aminoacidi, responsabili della
struttura terziaria della proteina.
Cambia la struttura terziaria e si ha una transizione
funzionale
È una modificazione reversibile. La defosforilazione è operata
dalle fosfatasi
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Capitolo 5Ione Ca++ come secondo messaggero: Bassa concentrazione
nel citoplasmaAccumulato in depositi intracellulari (RE)Lega una
classe di proteine dette calmoduline (proteine regolatorie o
subunitàregolatorie)
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Capitolo 5
Nelle miofibrille muscolariil Ca++ è immagazzinato nel ret
sarcoplasmatico ed in seguito ad uno stimolo nervoso vi fuoriesce e
lega una calmodulina detta troponina C che si associa ai filamenti
di actina rendendoli capaci di interagire con la miosina
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Capitolo 5
Comunicazione tra cellule nervose (risposte elettriche)
Agiscono tramite l’azione di una classe di proteine ancorate ai
lipidi (proteine G)
I recettori sono in grado di fosforilare (tirosina) i propri
residui aminoacidici e quelli di altri enzimi
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Capitolo 5
Legano il GTPNella forma legata al GTP sono attiveHanno attività
GTPasica (idrolizzano il GTP in GDP)Costituiscono una sorta di
interruttori molecolari a tempo (idrolizzando il GTP ritornano allo
stato inattivo, quindi si autoinattivano o autoregolano)
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Capitolo 5
interruttori molecolari a tempo
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Capitolo 5
Uno dei bersagli delle proteine G è l’adenilato ciclasi
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Capitolo 5
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Capitolo 5
PKA fosforila:
Glicogeno fosforilasi chinasi (attivandola)Glicogeno sintetasi
(inibendola)Proteina fosfatasi I (inibendola)
La glicogeno fosforilasi chinasi fosforila la glicogeno
fosforilasi attivandola: il glicogeno viene metabolizzato in
glucosio.
La glicogeno sintetasi è responsabile della sintesi del
glicogeno a partire dal glucosio
La proteina fosfatasi I defosforila la glicogeno sintetasi
attivandola
Risultato finale dell’azione del glucagone (secreto dal pancreas
in risposta ad una riduzione del glucosio ematico) sarà
l’inibizione degli enzimi della glicogenolisi e liberazione di
glucosio nel sangue
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Capitolo 5
Ormoni come LH, l’ormone adrenocorticotropo (ACTH) e l’ormone
stimolante la tiroide (TSH) sono in grado di attivare PKA che
trasloca nel nucleo e fosforila il fattore di trascrizione
CREB.
CREB attivato è in grado di legarsi al promotore di alcuni geni
attivando la trascrizione
Le funzioni principali di questi ormoni consistono nel
determinare l’aumento della sintesi di progesterone (LH), la
secrezione di cortisolo (ACTH) e la sintesi dell’ormone tiroideo
(TSH)
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Capitolo 5
Il recettore attiva una proteina Gq che a sua volta attiva la
fosfolipasi Cβ (proteina periferica) che genera l’inositolo
trifosfato (IP3) ed il diacilglicerolo (DAG). Il IP3 si lega al
canale del Ca++ aprendolo (diff passiva) aumentando la
concentrazione del Ca nel citosol. Le subunità della PKC sono
calmoduline. La PKC liberata dalle calmoduline èlibera di muoversi
nel citosol, si posizionerà sul lato interno della membrana e
verràattivata dal DAG
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Capitolo 5
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Capitolo 5
AMPLIFICAZIONE DEL SEGNALEA partire da poche molecole di ligando
e poche molecole di recettore attivato si determina ad ogni
passaggio un aumento di molecole segnale che attivano un gran
numero di enzimi e quindi una risposta cellulare efficiente
Ogni molecola di recettore può reclutare numerose proteine G in
successione (fin
quando è occupato dal ligando)
La proteina G attiva l’adenilato ciclasi con un rapporto
stechiometrico 1:1
Adenilato ciclasi e fosfolipasi C producono grandi quantità di
secondi messaggeri: per
ogni molecole di adenilato ciclasi si hanno migliaia di molecole
di cAMP; l’apertura del
canale del Ca++ causa il rilascio di quantità millimolari di
Ca++ nel citosol.
Le proteine chinasi PKA e PKC possono fosforilare diversi
bersagli amplificando
ancora il bersaglio.
L’amplificazione del segnale è molto utile per consentire alla
cellula repentine
modifiche del metabolismo.
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Capitolo 5
Proteine transmembrana monopasso (in genere omodimeri)Hanno
attività tirosin-chinasicaCostituiscono molti recettori per fattori
di crescita, differenziamento e per l’insulina
L’attivazione del recettore da parte del ligando porta
all’autofosforilazione del recettore stesso. Si formano dei dimeri
recettoriali: le regioni chinasiche dei due monomeri sono vicine e
si possono fosforilare a vicenda.Il ligando favorisce la
dimerizzazione
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Capitolo 5
I residui fosforilati dei recettori sono riconosciuti da
proteine che possiedono domini in grado di legare le tirosine
fosforilate (SH2).
La queste, le più note sono quelle della via Ras/MAPK
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Capitolo 5
Il recettore fosforilato viene legato dalla proteine adattatrice
Grb2 che a sua volta lega
SOS.
L’assemblaggio di queste due proteine porta all’attivazione di
RAS.
RAS è proteina G monomerica.
SOS induce il rilascio di GDP ed il legame con GTP con RAS
necessario per l’attivazione
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Capitolo 5
RAS attiva una chinasi (RAF) che a sua volta attiva a cascata
due chinasi: MAPKK(MEK) e MAPK (ERK). ERK attivata trasloca nel
nucleo dove fosforila i suoi bersagli(fattori di trascrizione). In
questo modo l’attività del recettore modifica l’espressione
genicaQuesto tipo di risposta è amplificativa
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Capitolo 5
Recettore nicotinico dell’acetilcolina: è un canale per il
sodio. Il legame dell’acetilcolina apre il canale e permette
l’ingresso del Na. In questo modo sidepolarizza la membrana e si
aprono altri canali del Na in maniera tale che il segnale elettrico
si propaghi sino ad i tubuli T della m plasmatica delle cellule
muscolari.Queste strutture sono in contatto con il reticolo
sarcoplasmatico. L’arrivo dell’onda elettrica induce il rilascio di
Ca++ dal ret. Sarcoplasmatico: il primo evento che porta alla
contrazione muscolare.
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Capitolo 5
La risposta recettoriale non è
temporalmente indefinita.I segnali intracellulari sono
transitori e si esauriscono in pochi minuti (anche se gli effetti
possono durare parecchie ore).Autospegnimento delle proteine
GPresenza di enzimi in grado di spegnere i segnali: cAMP
fosfodiesterasi e fosfatasi.Una cascata di segnali attivatori è
sempre associata ad una di segnali inibitori. La risposta ad uno
stimolo è il risultato del dosaggio tra le due cascate di
segnali.
Desensibilizzazione dei recettori dopo uno stimolo prolungato o
troppo intenso
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Capitolo 5
GRK fosforila la porzione citoplasmatica del recettore
beta-adrenergico impedendo il suo legame con la proteina G poiché
viene legato dall’arrestina
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Capitolo 5
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Capitolo 5
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