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CITOQUINAS Dra. Liliana Rivas Cátedra de Inmunología. Escuela de medicina, “Dr. José M a Vargas”, UCV
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CITOQUINAS - inmunojmvucv.files.wordpress.com · Autocrina: cuando actúan sobre la misma célula que las secretó. ... gastrointestinal. 4.- Inhibe la producción de IL-1, IL-2 y

Jun 04, 2018

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CITOQUINAS

Dra. Liliana Rivas

Cátedra de Inmunología. Escuela

de medicina,

“Dr. José Ma Vargas”, UCV

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Puntos Generales

1.- Características y propiedades de las citoquinas.

2.- Efectos generales de las citoquinas.

3.- Receptores de citoquinas. **

4.- Funciones de las citoquinas:

a) Mediadoras de la respuesta inmune

innata y adaptativa.

b) Mediadoras de la respuesta inflamatoria.

c) Regulan la respuesta inmunitaria.

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d) Mediadoras de activación, proliferación y

diferenciación de células del sistema inmune.

5.- Quimiocinas: Estructura y funciones.

6.- Perfil de citoquinas tipo TH1 y TH2.

7.- Usos terapéuticos de las citoquinas.***

Puntos Generales

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CITOQUINAS:

Moléculas de comunicación

intercelular

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Características Generales de las

Citoquinas

1.- Son proteínas solubles, de bajo peso molecular (< 30 kD).

3.- Se producen de novo durante la activación celular:

- No se almacenan como moléculas pre-formadas

2.- Se sintetizan en respuesta a antígenos.

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Cambios en la expresión génica, traduciéndose en

nuevas funciones.

Características Generales de las

Citoquinas

4.- Se unen a receptores específicos en la membrana de

las células blanco y producen:

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Stat: Transductor de señales y

activador de la transcripción

JAK: Janus quinasas

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1.- Quimicionas: Inducen una rápida migración

celular sin expresión de nuevos

genes.

2.- TNF: Inducen muerte celular sin necesidad

de síntesis de nuevas proteínas.

Características Generales de las

Citoquinas

Excepto:

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Características Generales de las

Citoquinas

5.- Regulan e inducen mecanismos de ampliación de la

respuesta inmune.

6.-Tienen una vida media corta (ARN-mensajeros son de

vida media corta):

- Síntesis y liberación de forma breve y limitada

7.- Elevada afinidad citoquina/receptor (ejercen funciones

a concentraciones pico molares).

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NOMENCLATURA

NOMBRE ABREVIATURA EJEMPLOS

Interleuquinas IL IL-1, IL-2, IL-4

Interferones IFNIFN-γ, IFN-α, IFN-β

Factor de Necrosis Tumoral TNFTNF- α, TNF- β

Factor de Crecimiento GFEGF, HGF

Factor Estimulador de

Colonias

CSFM-CSF, G-CSF,

Quimiocinas -------------RANTES, IL-8,

MIP-1

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Acción Básica de las

Citoquinas

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Estímulo inductor

Célula productora de

citoquinas

Célula blanco

Efectos biológicos

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Propiedades de las Citoquinas

Las acciones pueden ser locales o sistémicas:

1.- Acción Autocrina

2.- Acción Paracrina

3.- Acción Endocrina

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Acción Autocrina

Acción Paracrina

Acción Endocrina

Célula cercana

Célula distante

Autocrina:

cuando actúan sobre la misma

célula que las secretó.

Paracrina: La célula diana esta en la

proximidad de la célula

que la secretó, (IL-2).

Endocrina:

Cuando actúan

sobre células a

distancia, (IL-6)

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Efectos de las Citoquinas

1.- Pleiotropismo

2.- Redundancia

3.- Sinérgicas

4.- Antagónicas

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IL-4

PLEOTROPISMO

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REDUNDANCIA

IL-4

IL-2

IL-5

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SINERGIA

ANTAGONISMO

IL-4

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Funciones

Biológicas de

las

Citoquinas

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FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS

CITOQUINAS

1.- Diferenciación, proliferación y maduración de

células del sistema inmunitario y hematopoyético:

Stem Cell Factor (SCF) IL-3

GM-CSF IL-7 IL-9

IL-11 (Trombopoyetina)

IL-13

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FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS CITOQUINAS

2.- Comunicación entre células del sistemainmunitario: Regulan la respuesta inmunitariaespecifica.

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FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS CITOQUINAS

3.- Regulan la secreción de anticuerpos y de otras

citoquinas.

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FUNCIONES BIOLOGICAS DE LAS

CITOQUINAS

• TNF- • IL-6 • IL-8 • IL-12

• IL-1 (IL1, IL-) • IL-17

• MIP-1 (Proteína inflamatoria de los macrófagos)

• Interferón Tipo I ( IFN-, INF-)

• RANTES

4.- Mediadoras y reguladoras de la respuesta

Inflamatoria

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Mediadores de la Inflamación

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Aumenta el flujo sanguíneo local

Fiebre.

aumenta la expresión de moléculas de adhesión.

Síntesis de proteínas de fase aguda por el hígado.

Proliferación de fibroblastos

Inducción de quimiocinas (p.ej., IL-8)

Inducción de IL-6

Activación de T y B

Interleuquina- 1 (IL-1)

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Es secretada por macrófagos,

monocitos y células dendríticas.

Actúa como factor de la activación de los

LT CD4+.

Interleuquina- 1 (IL-1)

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Aumenta la expresión de moléculas de adhesión,

Fiebre,

Alteraciones metabólicas de caquexia.

Shock séptico,

Expresión de quimiocinas,

Síntesis de proteínas de fase aguda,

Aumenta la expresión de IL-1.

Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF- )

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Es producido principalmente por

monocitos y macrófagos.

Tiene efectos citotóxicos e

induce la secreción de otras

citoquinas.

Puede activar células T y B.

Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF- )

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Promueve diferenciación de monocitos.

Aumenta el número de plaquetas circulantes.

Síntesis de proteínas de fase aguda por el hígado.

Pirógeno endógeno

Aumenta la permeabilidad vascular.

Activación de T y B

Interleuquina-6 (IL-6)

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Es secretada por:

Linfocitos Th2, monocitos y

macrófagos, células endoteliales

vasculares, fibroblastos.

Se sintetiza en respuesta a los

PAMP, IL-1 y el TNF.

Interleuquina 6 (IL-6)

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Proteínas de Fase Aguda

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Citoquinas Quimioatractantes

IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18 IL-8 LTB4

• Aumento de expresión de moléculas de adhesión

Extravasación leucocitaria

• Aumento de la permeabilidad vascular

Incrementado ingreso de componentes del

complementos, Igs, proteínas de fase aguda

Drenaje incrementado a los ganglios linfáticos

• Activación de células NK

• Reclutamiento de neutrófilos al foco

inflamatorio

Efectos locales

El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas y

quimioatractantes

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IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18

Activación de células NK

MEDULA OSEA

HIGADO

HIPOTALAMO

Síntesis de Proteínas de Fase Aguda

Movilización de neutrófilos

Aumento de la temperatura corporal

Inducción de la

diferenciación de

células T CD4 al

fenotipo TH1

Respuesta de

fase aguda

El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas

que también ejercen efectos sistémicos

Efectos sistémicos

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Citoquinas

Anti-Inflamatorias

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IL-4

IL-10

IL-3

IL-5

TGF ( Factor de Crecimiento y Transformación )

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CITOQUINAS DE LA

INMUNIDAD INNATA

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Citoquinas Origen celular Efectos biológicos

Factor de necrosis

tumoral (TNF- )

Macrófagos, linfocitos T Inflamación

IL-1 Macrófagos, células

endoteliales

Inflamación, coagulación,

Fiebre, síntesis de proteínas de

fase aguda

IL-12 Macrófagos, células

dendríticasDiferenciación de TH1.Síntesis de IFN-, aumento de

la actividad citotóxica

IFN de tipo 1

(IFN-, IFN-)

IFN- : macrófagos

IFN- : Fibroblastos

Estado antivírico, aumento de

la expresión del MHC I,

activación de NK

IL-6 Macrófagos, linfocitos T,

células endoteliales

Síntesis de proteínas de fase

aguda, proliferación de los

linfocitos B

Quimiocinas Macrófagos, linfocitos T,

plaquetas, células endoteliales

Inflamación: quimiotaxis de

leucocitos hacia los tejidos

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Interferones α/β

Median la respuesta inmunitaria innata a las infecciones

víricas.

Activan a células NK.

Incrementan la expresión de moléculas MHC clase I.

Incrementan la presentación antigénica.

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Interferones α/β

Son sintetizados en respuesta a la infección viral, por

diferentes tipos celulares: Epiteliales, fibroblastos,

células parenquimatosas, leucocitos.

Las acciones biológicas son mediadas a través de un

receptor común para los interferones α y β.

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FIBROBLASTO

LEUCOCITOS

Célula infectada

por virus

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Interleuquina 12 ( IL-12)

Es un heterodímero constituído

por dos subunidades la p35 y p40.

Es producida por células

presentadoras de Ags (CPAs)

Se conoce como factor

estimulador de células T.

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Interleuquina 12 ( IL-12)

Participa en la diferenciación de la

célula Th0 hacia Th1.

Activa a las células NK (actividad

citotóxica)

Induce la producción de otras

citoquinas como: IFN-γ y TNF.

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QUIMIOCINAS

Las Quimiocinas: Familias de citoquinas estructuralmente

homólogas (aprox. 40), quimioatrayentes de leucocitos.

Dos funciones

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QUIMIOCINAS

1.- Actúan sobre el endotelio para promover la

adhesión de leucocitos.

2.- Proporcionar un gradiente de quimiocinas para la

migración leucocitaria al sitio de la infección.

3.- Se unen a receptores que tienen 7 regiones

transmembrana que están acoplados a proteínas G.

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• Existen dos clases de familias de Quimiocinas:

1.- GRUPO I: C-X-C:

Tienen residuos de cisteina separados por un

aminoácido

2.- GRUPO II: C-C:

Quimiocinas que tienen residuos contiguos de

cisteinas cerca del extremo amino Terminal.

QUIMIOCINAS

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1.- Receptores para quimiocinas C-C:

- CCR1 (10)

2.- Receptores para quimiocinas CXC:

- CXCR1 (6)

QUIMIOCINAS

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PREGUNTA DE

EXAMEN…….!!!!!!!

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Papel de las citoquinas en el Trafico Leucocitario

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CITOQUINAS DE LA INMUNIDAD

ADAPTATIVA

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Citoquinas Origen celular Efectos biológicos

IL-2

Linfocitos T Proliferación, diferenciación de

LT, síntesis de anticuerpos.

IL-4

Linfocitos T CD4+ (TH2),

mastocitos

Cambio de isotipo a IgE,

diferenciación de TH2,

inhibición de la activación

mediada por IFN-

IL-5 Linfocitos T CD4+ (TH2) Proliferación de linfocitos B,

síntesis de IgA, activación de

eosinófilos

(IFN- )

Linfocitos T (TH1), linfocitos T

CD8+, NK

Activación de macrófagos,

cambios de isotipos a IgG,

diferenciación a TH1.

Linfotoxina

(LT)

Linfocitos T Activación de neutrófilos

(TGF- ) Linfocitos T, macrófagos Inhibición de la proliferación de

linfocitos T y B, síntesis de IgA,

inhibición de macrófagos

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Interleuquina 2 (IL-2)

Actúa en las células de T (de forma autocrina) y sobre

las células de NK vecinas (paracrina).

Inicialmente fue descrita como

“Factor del crecimiento de la

célula T”.

Es secretada, principalmente

por LT CD4+ .

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Interferón Gamma (IFN-)

Pertenece al interferón Tipo II.

Es producido por: células NK,

células TH1 y LT CD8+.

La sintesis es reforzada por:

IL-12 y IL-2.

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Principales funciones:

1.- Activan macrófagos.

2.- Incrementan la expresión de

moléculas del MHC Clase II.

3.- Inducen la diferenciación de

LT CD4+ al perfil TH1.

Interferón Gamma (IFN-)

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Funciones biológicas de la IL-4

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Producido por:

Plaquetas, Macrófagos, linfocitos T, linfocitos

B, células de la placenta.

Funciones:

1.- Induce proliferación in vitro de

células de tejido conectivo.

2.- Inhibe la proliferación de células T

CD4+ Th1 y Th2

3.- Importante en el mantenimiento

de la tolerancia frente a los

antígenos que llegan al lumen

gastrointestinal.

4.- Inhibe la producción de IL-1, IL-2

y TNF

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DIFERENCIACIÓN DE LOS

LINTOCITOS T CD4+

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El perfil de citoquinas de las células T CD4+

Th0

Th1

Th2

Respuesta predominante

IL-4

IL-5

IL-10

IL-13

- Patógenos Intracelulares

- Virus, Protozoarios

- Bacterias intraceluares

-Patógenos Extracelulares

- Parásitos

- Alergénos

IL-12

IL-4

IL-2

IFN-

TNF-

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RESUMEN….

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INF- IL-4

IL-5

IL-10

Selección del mecanismo efector por subpoblaciones de

linfocitos T CD4+

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Th1

Th2

Trgs

IL-2, IFN-

TNF-

IL-4, IL-5,

IL-6

IL-10, IL-13

TGF-

Inmunidad celular

Inmunidad humoral

Regulación

Perfiles de Citoquinas

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Características Inmunidad Innata Inmunidad

Adaptativa

TNF, IL-1, IL-12 IL-2, IL-4, IL-5, IFN-*

Origen celular macrófagos, NK , células

dendríticas

Linfocitos T

Funciones

fisiológicas

Mediadores de la

inflamación (local y

sistémica)

Regulan el crecimiento

y diferenciación de

linfocitos, activación de

células efectoras

(macrófagos,

mastocitos)

Estímulos LPS (endotoxina), ARN

vírico, citoquinas

derivadas de linfocitos T

(IFN-).

Antígenos proteínicos

Efectos locales

o sistémicos

Ambos Generalmente local

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RECEPTORES

DE

CITOQUINAS

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Receptores de membrana para

Citoquinas

Superfamilia de las inmunoglobulinas

Familia de receptores de hematopoyesis

Familia de receptores de Interferones

Familia de receptores de TNF

Familia de receptores de quimiocinas

I:

II:

III:

IV:

V:

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Hematopoietin

receptor

IFN

receptors

(Trp-Ser-X)

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RECEPTOR DE CITOQUINA IL-2 (IL-2R)

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Usos Terapéuticos de las

Citoquinas

Tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas

(anti-inlamatorias)

Tratamiento contra las alergias (Se trata de

neutralizar citoquinas tipo Th2).

Tratamiento de inmunodeficiencias para aumentar la

activación de los linfocitos T.

Tratamiento de pacientes transplantados.

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HOY DÍA..

Clonadas

Caracterizadas (PM, secuencias ADN y aa)

Genes localizados (en humano y ratón)

Se producen en forma recombinante

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