Aus der Neurologischen Klinik und Poliklinik der Universität Würzburg Direktor: Professor Dr. med. K.V. Toyka Die Wirkung des Phosphodiesterase-IV-Inhibitors Mesopram auf Faktoren der Blut-Hirn-Schranke Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät Würzburg der Julius-Maximilians-Universität Würzburg vorgelegt von Harriet Schmid aus Worms Würzburg, August 2007
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Die Wirkung des Phosphodiesterase-IV-Inhibitors Mesopram ...Die Multiple Sklerose (MS), auch unter dem Namen Encephalomyelitis disseminata, Polysklerose oder Sklerosis multiplex bekannt,
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Die Multiple Sklerose (MS), auch unter dem Namen Encephalomyelitis disseminata,
Polysklerose oder Sklerosis multiplex bekannt, ist eine chronisch entzündlich,
demyelinisierende Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS).
Erste Krankheitsaufzeichnungen, die den Symptomen der MS ähneln, findet man bereits
im 14. Jahrhundert aus Mitteilungen des Holländers Jan von Beieren (41). Ebenso
beschreiben die Tagebücher des Briten August d’Este (1774-1848) ein Krankheitsbild,
welches heute der MS zugeordnet wird. Der französische Mediziner Jean Cruveilhier
(1791-1873) dokumentierte den ersten Fall eines an MS erkrankten Mannes,
wohingegen die ersten systematischen Aufzeichnungen der Krankheitssymptome von
dem französischen Arzt Jean Martin Charcot (1825-1893) stammen. Heute nimmt man
an, dass die häufigste neurologische Erkrankung im jüngeren Erkrankungsalter– MS –
eine Immunzell-vermittelte Autoimmunerkrankung des ZNS ist, bei der sowohl
genetische als auch Umweltfaktoren (15) eine wichtige Rolle spielen.
1.1.2 Epidemiologie und Genetik
MS befällt weltweit ca. 1,2 Millionen Menschen. In Deutschland leben über 122000
Erkrankte, die Prävalenz liegt bei 149,1 pro 100000 Einwohnern (37), wird aber auch in
einigen Studien mit 80-100 pro 100000 angegeben (55). Das Auftreten von MS scheint
auch an Umweltfaktoren gekoppelt zu sein, weil starke geographische Unterschiede
aufgezeigt werden konnten. Die Prävalenz in südlichen Breitengraden ist wesentlich
niedriger als in den gemäßigten Klimazonen, so dass von einem Nord-Süd-Gefälle
gesprochen wird. Am häufigsten tritt MS zwischen dem 40. und dem 60. Breitengrad
auf. Die schwarze Bevölkerung der USA und Afrika, sowie Japaner, Inder, Indianer und
Eskimos sind auffallend selten von MS betroffen (Abbildung 1-1).
Einleitung
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Abbildung 1-1: Globale Verteilung von MS, schwarz: 80-140 Erkrankte pro 100000 Einwohner, grau: 4-50 Erkrankte pro 100000 Einwohner (40, modifiziert nach MSlife)
In Migrationsstudien werden genetische und Umwelteinflüsse analysiert. Für
Menschen, die aus Hochrisikoregionen für MS in Äquatornähe umsiedeln, sinkt die
Erkrankungs-wahrscheinlichkeit und umgekehrt steigt sie, wenn aus Regionen mit
niedrigem Risiko in Hochrisikoregionen umgezogen wird. Eine entscheidende Grenze
scheint das 15. Lebensjahr zu sein. Bei einer Umsiedelung vor dem 15. Lebensjahr passt
sich das Risiko an MS zu erkranken dem neuen Heimatland an, danach wird die
Wahrscheinlichkeit des Geburtslandes beibehalten.
Als genetischer Faktor scheint das HLA-DR2 Allel eine Rolle zu spielen, denn HLA-
DR2 positive Personen haben ein vierfach erhöhtes Risiko an MS zu erkranken
gegenüber HLA-DR2 negativen Individuen. Auch Verwandte von an MS-Erkrankten
zeigen ein 20-40-fach erhöhtes Risiko (77). Ist ein Zwilling von einem eineiigen
Zwillingspaar erkrankt, liegt die Wahrscheinlichkeit für den zweiten Zwilling ebenfalls
zu erkranken bei 21-40 %, während sie bei einem zweieiigen Zwillingspaar nur bei 0-
4,7 % liegt (45).
Einleitung
- 3 -
1.1.3 Klinik
Erste Symptome der Krankheit MS können in jedem Alter von 15-60 Jahren auftreten,
wobei ein Erkrankungsmaximum zwischen 20-40 Jahren vorliegt. Eventuell aufgrund
der hormonellen Konstellation tritt die Erkrankung häufiger bei Frauen als bei Männern
auf (Geschlechtsverteilung: Frau/Mann = 1,9-3,1/1).
Wegen der unterschiedlichen Lokalisationen der Entmarkungsherde sind auch die
symptomatischen Erscheinungen vielfältig. Häufige Erst-Manifestationen sind
Optikusneuritis, Paresen und Sensibilitätsstörungen (71). Im Verlauf leiden die
Patienten unter psychischen Symptomen (z.B.: depressive Verstimmung, 78) Miktions-,
Defäkations- und Sexualfunktionsstörungen (48), Augenmotilitätsstörungen,
Schmerzen, Artikulations- und Koordinationsstörungen sowie dem Fatigue-Syndrom
(ein Symptomenkomplex bestehend aus dauerhafter Müdigkeit, Erschöpfung,
Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Muskelschmerzen und Konzentrationsstörungen).
1.1.4 Verlaufsformen der MS
Bei der Einteilung der verschiedenen MS-Verlaufsformen muss auf die genaue
Definition des Schubes geachtet werden. Als Schub werden akut auftretende
neurologische Ausfälle bzw. Verschlechterungen vorbestehender Symptome bezeichnet,
die länger als 24 h andauern und mehr als 30 Tage von Beginn eines vorherigen
Schubes entfernt sind. Die Symptome dürfen nicht durch Infekt oder Fieber ausgelöst
sein. Eine anerkannte Einteilung der Krankheitsverläufe ist die nach Lublin (59,
Abbildung 1-2).
Einleitung
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Tabelle 1-1: klinische Verlaufsformen der Multiplen Sklerose (modifiziert nach Lublin, 1996)
Schubförmig-remittierende MS
(Relapsing Remitting, RR)
Sekundär chronisch-progredienter Verlauf
(Sekondary Progressive, SP)
Primär chronisch-progredienter Verlauf
(Primary Progressive, PP)
Schubförmig-progredienter Verlauf
Relapsing Progressive RP)
Zeitlich abgrenzbarer Krankheitsschub mit
kompletter oder inkompletter Remission;
keine Krankheitsprogression im
Schubintervall
Initial schubförmiger Verlauf mit Übergang in
einen chronisch progredienten Verlauf; superponierte Schübe
oder temporäre Verbesserungen können
auftreten, aber kein progressionsfreies
Intervall
Von Krankheitsbeginn an chronisch
progredienter Verlauf ohne Auftreten von
Schüben; gelegentlich temporäre Plateaus bzw.
Verbesserungen
Primär progrediente Verlaufsform
kombiniert mit eindeutig abgrenzbaren
Schüben
Zusätzlich kennt man die Einteilung in eine benigne, bei der 15 Jahre nach
Diagnosestellung noch keine wesentliche Beeinträchtigung in der Bewältigung des
Alltags auftritt, sowie eine maligne MS-Verlaufsform, die einen rasch progredienten
Verlauf zeigt. Von der Marburger MS Variante wird gesprochen, wenn es sich um eine
Ungefähr 80 % der Patienten leiden an einem primär schubförmigen remittierenden
Verlauf, davon gehen 40 - 60 % innerhalb von 10 Jahren in eine sekundär chronisch-
progrediente Form über (85). Lediglich 5-10 % der Patienten zeigen einen primär
chronisch-progredienten Verlauf. Dieser Verlauf wird gehäuft bei Patienten mit
höherem Erkrankungsalter beobachtet.
Einleitung
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Abbildung 1-2: Verlaufsformen der MS. Eine akute Verschlechterung mit Rückbildung (A) oder ohne vollständige Rückbildung (B) kennzeichnet einen schubförmigen Verlauf der MS. Dagegen findet sich bei der primär chronisch-progredienten Form eine Zunahme des neurologischen Defizits ohne (C) oder mit gelegentlichen Plateaus und Remissionen (D). Initialen Schüben folgt bei der sekundär chronisch-progredienten MS eine kontinuierliche Verschlechterung (E), wobei gelegentliche Schübe und geringgradige Remissionen möglich sind (F). (modifiziert nach Lublin, 1996)
1.1.5 Prognose
Bei Diagnosestellung eine Aussage über die Prognose zu machen, ist schwierig, da
keine Prognose-spezifischen Marker bekannt sind. In Tabelle 1-2 sind einige
prognostische Faktoren aufgeführt, die helfen, den Verlauf von MS zu beurteilen.
Tabelle 1-2: Prognostische Faktoren für den Verlauf der MS-Erkrankung (modifiziert nach Weinshenker, 1991, 92, und Kesselring, 1997, 48)
Zerebelläre, psychiatrische od motorische Symptome zu Beginn
Initial multiple NMR-Läsionen
Nur selten führt die Multiple Sklerose selbst unmittelbar zum Tode, etwa als Folge
eines akuten Schubes. In ungefähr der Hälfte der Fälle ist die Todesursache indirekt auf
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die Krankheit zurückzuführen; sekundäre Komplikationen von MS sind
Bronchiopneumonien, Pyelonephritiden mit Urämie oder Sepsis (2) sowie
Lungenembolien. Bei MS-Patienten ist die Suizidalität im Vergleich zur
Allgemeinbevölkerung um das 7fache erhöht (76).
1.1.6 Diagnostik
Die Diagnose Multiple Sklerose wird zunächst klinisch gestellt. Einer ausführlichen
Anamnese folgt eine klinisch-neurologische Untersuchung. Zur weiteren
Diagnosesicherung schließen sich Kernspintomographie (kraniales und spinales MRT
mit dem Kontrastmittel Gadolinium), Liquoruntersuchung mit Zytologie (spezifische
oligoklonale Banden, eventueller Nachweis von intrathekaler Synthese von Antikörpern
gegen neurotrope Viren wie Masern, Röteln, Herpes Zoster) sowie
elektrophysiologische Untersuchungen (VEP, SSEP, MEP, AEP) an (65).
Besonders die Kernspintomographie gewinnt an Bedeutung in der Diagnostik. Mc
Donald et al (85) stellten 2001 neue Diagnosekriterien auf, die Klinik sowie im cMRT
feststellbare Läsionen berücksichtigen. Filippi konnte bei 95 % aller Patienten mit
klinisch sicherer MS Entmarkungsherde im MRT feststellen (26). Bei über 50 % findet
man beim ersten Schub bereits eine subklinische Dissemination.
Um das neurologische Defizit eines MS-Patienten zu standardisieren, stellte Kurtzke
(54) die Expanded Disability Status Scale (EDSS) zusammen. Die EDSS gibt Auskunft
über den Grad der Behinderung eines MS-Patienten. Sie reicht von 0,0 (keine
neurologischen Defizite) bis 10 (Tod infolge MS). Die Angaben der Grade (von 0-10)
in der EDSS beziehen sich auf die Untersuchung der Funktionellen Systeme (FS) durch
den behandelnden Arzt.
1.1.7 Pathologie der Multiplen Sklerose
Im Einzelnen sind die Pathomechanismen der MS noch nicht vollständig geklärt. MS ist
eine systemische Autoimmunerkrankung, bei der die inflammatorische Immun-Antwort
im ZNS zu Demyelinisierung, dem Tod von Oligodendrozyten, Axon-Schädigung,
Gliose und Neurodegeneration führt (49).
Makroskopisch findet man neben periventrikulären Entmarkungsherden radial
angeordnete Läsionen, die dem Verlauf der Blutgefäße folgen, sowie kleinere kortikale
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Läsionen. In diesen befinden sich neben T-Lymphozyten auch Makrophagen, Mikroglia
und B-Lymphozyten. Zusätzlich lassen sich in aktiven Plaques proinflammatorische
Zytokine (z.B. TNFα, Il-1, Il-6) nachweisen (13).
Molekulares Mimikry scheint ein relevanter Auslöser der Autoimmunreaktion zu sein.
Hierbei handelt es sich um eine Kreuzreaktion zwischen viralen oder bakteriellen
Antigenen und Autoantigenen (72). Verschiedene virale Proteine, wie Masern-, Herpes-
Hepatitis B-, Influenza- und Adenoviren, haben ähnliche Aminosäuresequenzen wie
einige Komponenten der Myelinscheide. Die wichtigsten Vertreter sind das basische
Myelinprotein (MBP), das Proteolipidprotein (PLP), das myelinassoziierte Glykoprotein
(MAG) sowie das Myelin-Oligodendroglia-Glykoprotein (MOG). Die Kreuzreaktivität
kann so eine unspezifische Aktivierung der T-Zellen gegen Komponenten des Myelins
erzeugen.
Die aktivierten T-Zellen sowie Makrophagen infiltrieren das ZNS und sezernieren dort
proinflammatorische Zytokine (19). Um dorthin zu gelangen, muss die Blut-Hirn-
Schranke (BHS, siehe 1.2) überwunden werden. Die wichtigsten Schritte dabei sind
erstens ein selektinabhängiger Prozess, wodurch die Leukozyten an dem Gefäßendothel
entlang „rollen“, zweitens eine durch Zytokine heraufregulierte Expression von
Integrinen und Adhäsionsmolekülen (Adhäsion von Leukozyten), drittens ein durch
chemotaktische Faktoren und Matrix-Metallo-Proteinasen (MMP) ermöglichtes
Durchdringen der Gefäßwand. Die BHS bzw. ihre Störung scheint daher eine ganz
entscheidende Rolle bei der Pathogenese der MS zu spielen und wird daher im
folgenden Abschnitt genauer dargestellt.
Haben die aktivierten T-Zellen die Blut-Hirn-Schranke überwunden und ein passendes
Antigen gefunden, kann es zu einer weiteren lokalen Schrankenstörung mit
perivaskulärem Ödem und entzündlicher Infiltration kommen. Das Antigen kann nur
gefunden werden, wenn gleichzeitig Histokompatibilitätsantigene (HLA) exprimiert
werden. HLA-Klasse-II-Moleküle sind auf Gliazellen, Monozyten und Astrozyten
lokalisiert (90), dadurch gehören diese Zellen zu Antigenpräsentierenden Zellen (APC).
Durch unspezifische Gewebeschädigung werden die HLA-Moleküle hochreguliert und
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durch neurotrophe Faktoren wie BDNF (brain derived neurotrophic factor) und NGF
(nerve growth factor) supprimiert. Bei der Schädigung des Myelin können also sowohl
das Überwiegen proinflammatorischer Faktoren als auch das Fehlen von
modulatorischen Faktoren mitwirken (32).
Abbildung 1-3: Transendotheliale Migration von T-Zellen über die Blut-Hirn-Schranke. Durch Interaktionen zwischen Selektinen und deren Liganden beginnen T-Zellen auf der Oberfläche von Endothelzellen entlang zu rollen (1). Die Adhäsion (2) wird durch Adhäsionsmoleküle (ICAM-1 – LFA-1, VCAM-1 –VLA-4) gefestigt, gefolgt durch Transmigration der T-Zellen über die BHS (3). Innerhalb des ZNS Parenchyms läuft ein komplexer Vorgang zwischen Immunzellen und Zellen des ZNS ab (4), der zur Schädigung des Myelins führt (5). Ast: Astrozyt, BHS: Blut-Hirn-Schranke, Mi: Mikroglia, T: T-Zelle, TcR: T-Zell-Rezeptor (modifiziert nach Lee, 1999, 56).
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Von den aktivierten T-Zellen gibt es zwei Typen, den TH1- und TH2-Typ, die sich in
der Sekretion von Zytokinen unterscheiden. TH1-Zellen sezernieren
proinflammatorische Zytokine wie Il-2, IFN-γ, TNFα und TNFβ, die direkt an der
demyelinisierenden Entzündungsreaktion mitwirken und Makrophagen und Mikroglia
aktivieren.
TH2-Zellen produzieren unter anderem Il-4, Il-5 und Il-10, diese aktivieren B-Zellen zur
Antikörperproduktion, die das Komplementsystem aktivieren und so die
Myelinscheiden schädigen können.
1.2 BLUT-HIRN-SCHRANKE UND IHRE REGULATION
Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist eine komplexe Organisation aus zerebralen
Endothelzellen (CEC), Perizyten und Basallamina, die von Astrozyten und
perivaskulären Makrophagen umgeben werden (66). Die Endothelzellen regulieren die
endotheliale Barrierefunktion; sie verhindern durch bessere Vernetzung die Passage von
Plasmaproteinen und zirkulierenden Zellen (28). Durch aktive Kontrollfunktion und
Energie-abhängige Transportsysteme wird entschieden, welche Faktoren ins ZNS
gelangen und welche nicht. Dadurch wird die für die neuronale Leistung notwendige
Homöostase des Gehirns aufrechterhalten.
In unserer AG konnte Kallmann nachweisen, dass humane CEC eine deutlich erhöhte
Expression von Genen mit immunmodulatorischen Funktionen, angiogenetischem und
neurologischem Potenzial besitzen als andere EC (44).
Humane CEC verfügen im Vergleich zu anderen EC über verschiedene Besonderheiten.
Dazu gehören eine erhöhte Anzahl von Tight junctions (TJ, z. B.: ZO-1, Claudin-3,
Occludin), die Abwesenheit von Fenestrationen und ein spärlicher pinocytischer
vesikulärer Transport (4). Auch bei der Differenzierung und dem Wachstum neuronaler
Zellen (58) wirken sie unter anderem durch Produktion von neurotrophen Faktoren (z.
B.: BDNF) mit. Als HLA-II exprimierende Zellen scheint ihnen eine Bedeutung in der
Antigenpräsentation bei MS zuzukommen (66).
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Abbildung 1-4: Schemazeichnung Blut-Hirn Schranke: Die BHS beinhaltet Interaktionen von 4 Zellentypen, jedoch nur die cerebralen Endothelzellen haben direkten Kontakt zum Blutkreislauf und somit „Schrankenfunktion“.
Abbildung 1-5: Schematische Repräsentation der Blut-Hirn-Schranke. Interaktion von Proteinen, die mit tight junction Molekülen assoziiert sind. Claudin, Occludin und junction adhesion molecule sind transmembranäre Proteine, ZO-1, ZO-2, ZO-3 und Cingulin und andere sind cytoplasmatische Proteine. Claudine sind durch intermediäre cytoplasmatische Proteine mit Actin verbunden (modifiziert nach Ballabh, 2003, 4).
Traumata oder Infektionen können, wie es zum Beispiel auch bei MS der Fall ist, zu
einem Zusammenbruch der BHS führen (95). Die Migration von Leukozyten ins ZNS
triggert eine Signaltransduktionskaskade, die zu einer Verminderung der tight junctions
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(ZO, Occludin) führt (4). Dadurch erhöht sich die vaskuläre Permeabilität, wodurch
Ödeme, entzündliche oder metastatische Zellinfiltrationen hervorgerufen werden (28).
Eine Erhöhung der Permeabilität der BHS, an der die in dieser Arbeit untersuchten
Faktoren maßgeblich beteiligt sind, hat prognostisch ungünstige Auswirkungen auf die
Progression der MS. Durch den Einfluß des PDE-IV-Inhibitors Mesopram soll diese
Signalkaskade mit Permeabilitätserhöhung möglicherweise beeinflusst werden.
Die in dieser Arbeit untersuchten Faktoren der BHS werden in den folgenden
und Chemokine (AR, Il-6, MCP-1, Il-8) und MMP-2 nachgewiesen werden. Diese
Faktoren sind bei der Zerstörung der BHS in der Pathologie der MS beteiligt. Die Idee
dieser Arbeit war es, durch die spezifische PDE-IV-Inhibition mit Mesopram die
untersuchten Faktoren der BHS so zu beeinflussen, dass eine weitere
Permeabilitätserhöhung verhindert werden könnte.
Da es sich bei MS um eine inflammatorische Erkrankung handelt und TNFα in MS-
Läsionen gefunden wird, wurde in dieser Arbeit TNFα als inflammatorischer Stimulus
verwendet. Unter TNFα-Stimulation wurden die meisten der genannten Faktoren
vermehrt exprimiert. Keine Veränderung unter TNFα zeigten Occludin, ZO-1, VCAM
und MMP-2.
Die HBMEC’s wurden über 24 und 48 h mit TNFα und Mesopram stimuliert. Es konnte
in den unterschiedlichen Auswertungen (ELISA, FACS, Western Blot, Zymographie)
keine regulatorische Modulation der verschiedenen Faktoren unter Mesopram-
induzierter cAMP-Erhöhung nachgewiesen werden.
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Danksagung
DANKSAGUNG
Herrn Prof. Dr. med. P. Rieckmann danke ich für die Überlassung des Themas und die
fachkundige Beratung.
Herrn Prof. Dr. G. Stoll danke ich für die Übernahme des Koreferats.
Mein besonderer Dank gilt Dr. B. Kallmann und Dr.V. Hummel, die mich während aller
Phasen dieser Arbeit hervorragend betreuten.
Nicht unerwähnt bleiben dürfen meine Eltern, Prof. Dr. med. H. Bindewald und Dr.
med. V. Bindewald, die mich während meines gesamten Studiums liebevoll und
fachkundig unterstützt haben, sowie mein Ehemann, Dr. FG Schmid, der mir besonders
in der Endphase dieser Arbeit beratend zur Seite stand.
Lebenslauf
LEBENSLAUF
Persönliche Daten
Name Harriet Schmid, geb. Bindewald
Geburtsdatum 13.11.1980
Geburtsort Hannover
Schul- und Hochschulbildung
05/2007 Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
12/2006 – 04/2007 Drittes Tertial des Praktischen Jahres
Universität Würzburg, Innere Medizin
08/2006 – 12/2006 Zweites Tertial des Praktischen Jahres
Universität Würzburg, Gynäkologie
04/2006 – 08/2006 Erstes Tertial des Praktischen Jahres