Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición XIX Curso de Postgrado, 28-30 Marzo de 2014 Diagnóstico diferencial de la talla baja José I. Labarta Jefe de Servicio de Pediatría Unidad de Endocrinología Hospital Infantil Universitario Miguel Servet [email protected]
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TALLA BAJA NO PATOLÓGICA“variantes” TALLA BAJA FAMILIAR
talla baja con antecedentes familiares de BTF (padres sin patología)
velocidad de crecimiento normal
ritmo de maduración normal
pubertad normal
talla final baja
RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO Y DESARROLLO
talla baja y antecedentes familiares de retraso puberal y talla normal
velocidad de crecimento normal-lenta
ritmo de maduración retrasado
pubertad de inicio retrasada
talla final normal igual que sus familiares
TBF + RCCD
Puede ser un diagnóstico difícil de realizar Rudman D. JCEM 1979
TALLA BAJA IDIOPATICA
Talla inferior a - 2 SDS Longitud y Peso normales al nacimiento (AEG) Proporciones corporales normales sin alteraciones esqueléticas Ausencia de enfermedad crónica sistémica de trastorno psicoafectivo de enfermedad endocrina (DGH descartado) de rasgos dismórficos y anomalías fenotípicas Tempo de maduración: normal o lento Expectativas de talla adulta inferior a – 2 SDS (excluir los RCCD)
Diagnóstico de exclusión y arbitrario
0 100
100
Sensibilidad a la GH
Se
cre
ció
n d
e G
H
Déficit
de GH
normal
TBI
Resistencia parcial
DGH parcial
Resistencia
a la GH
secreción de GH = continuum
sensibilidad a la GH = continuum
DIAGNOSTICO
Anamnesis familiar
Anamnesis personal
Exploración física y auxológica
Exploración complementaria
básica
específica
Estudios bioquímicos-hormonales
Estudios de imagen
Estudios genético - moleculares
¿ Como crece el niño ?
en relación a su genética
en relación a la normalidad poblacional
¿ Cómo madura el niño ?
conocer su genética
conocer la normalidad poblacional
1. ANAMNESIS FAMILIAR
• Talla de los padres y de familiares
cálculo de la talla genética
Talla padre + Talla madre +/- 13 si V o M
2
admite una DE de +/- 5 cms
• Historia madurativa de los padres y familiares
edad menarquia / edad afeitado / estirón
• Antecedentes de consanguinidad
• Conocer el fenotipo de los padres
• Origen racial (asiático, andino, caucásico, afroamericano)
• Ambiente psicosocial y nutricional de la familia !!!!
SITUAR EL CRECIMIENTO DEL NIÑO EN RELACION A SU PATRÓN FAMILIAR Y GENETICO
EC: 8 años.
T: 120 cms > percentil 3
TH: 165 cms percentil 75
TALLA BAJA PARA LA FAMILIA
EC: 8 años.
T: 119 cms percentil 3
TH: 154 cms percentil 3
TALLA ACORDE A LA FAMILIA
2. ANAMNESIS PERSONAL
Datos del embarazo, parto, edad gestacional: Longitud, Peso, P. Cefálico
historia del embarazo: situar el origen del retraso de crecimiento (pre o postnatal): RCIU ?. PESO Y LONGITUD DEL RN (AEG vs PEG)
“calidad” del embarazo: tóxicos, tabaco, alcohol,…
historia perinatal: anoxia, ictericia, hipoglucemias, parto distócico
Historia personal
enfermedades previas, tratamientos crónicos, ambiente afectivo y nutricional
3. EXPLORACION FISICA
Exploración general pensar primero en patología sistémica
Antropometría, exploración puberal, edad ósea, pronóstico de crecimiento
Buscar signos de TB disarmónica o TB sindrómica
Exploración de la Pubertad
Valorar
Inicio de la pubertad
Progresión secuencial
Estirón puberal
MUY IMPORTANTE: CONSTRUIR LA GRAFICA DE CRECIMIENTO
- EDAD OSEA (ritmo madurativo) - PRONOSTICO DE CRECIMIENTO (Tablas de Bailey Pinneau)
-COMPARACION CON LA TALLA GENETICA - VELOCIDAD DE CRECIMIENTO EN RELACION A SU PUBERTAD
- CURVA DE PESO, PLIEGUES GRASOS, IMC
- SEGMENTOS CORPORALES: segmento superior / segmento inferior, braza
DGH idiopático DGH combinado DGH genetico
Sd. de Russell
Silver
Sd. de Noonan
FENOTIPO Talla baja + cardiopatía + fenotipo
Los rasgos más característicos: hipertelorismo, incliación hacia debajo de hendiduras palpebrales, ptosis, epicantus, orejas bajas y rotadas con hélix grueso. Filtrum nasal alargado con base ancha. Cuello corto y ancho con implantación baja del cabello.
Los rasgos se van suavizando con la edad
Sd. de Turner
4. EXPLORACION COMPLEMENTARIA: orientada en función de la sospecha clínica
Hemograma y VSG
Bioquímica general con iones y gasometría
Análisis de orina
Hierro, ferritina, estudio nutricional
Marcadores de enfermedad celiaca
Estudio de heces: grasas, sangre, parásitos
Cortisoluria (si obesidad y sospecha de Sd. Cushing)
Función tiroidea
Niveles de IGF-I e IGFBP-3 (patrones de referencia)
Cariotipo (mujer con TB muy severa o sospecha)
Estudio de la secreción de GH
Estudios genéticos
Estudios de imagen RMN HH
Estudio retrospectivo de 1373 derivaciones por TB 235 pacientes tenían TB asintomática Talla < p3 con V de C > 5 cm/año Ausencia de antecedentes patológicos y Exploración física normal Hgr, VSG, Bioquímica (Ca, P, iones, urea, creat, bicarbonato, FA) TSH, T4L, IGF-I, IGFBP-3, IgA, Ac ATG, cariotipo) 1.3 % = 3 casos de TB PATOLOGICA ( 2 E Celiaca, 1 IGF-1R) 98.7% no tenían alteraciones analíticas ni radiológicas
23% de TBF + 41% de RCCD + 36% de TBI
Coste total: 315.321 dólares y cada diagnóstico 105.107 dólares
Un niño/a SANO con talla baja ASINTOMATICA debe seguir un estudio ORIENTADO por la exploración y evolución clínica: importancia de la V de C
Sisley S. J Pediatrics 2013
Mayor incidencia de TB patológica cuanto menor SDS de talla Prevalencia de TB patológica en los centros varía (7.3% - 25% - 40%): depende de los criterios de inclusión y los diagnósticos contemplados
Edad escolar: TB y V de C inferior a 5 cm/año = 14% tienen TB “patológica”
Edad < 3 años
• SDS de talla inferior a - 3 SDS
• 2 determinaciones con SDS de talla inferior a -2.5 SDS Edad 3 – 10 años
• SDS de talla 2 SDS por debajo de su talla familiar en combinación con SDS de talla inferior a -2 SDS
• SDS de talla inferior a -2.5 SDS
• Pérdida de SDS de talla: IMPORTANCIA DE LA V DE C
Casi el 30% de las TB patológicas pueden ser detectadas en base a la auxología
Grote FK. Arch Dis Child 2008
¿ cuando derivar una talla baja ?
Necesidad de niveles de referencia para IGF-I
Savage MO et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;72:721–8;
Juul A et al. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:744–52
Factores IGF-I
Sexo
Edad
Pubertad
Eje hormonal: GH, PRL, I, T4,GC, T, E
Nutrición
Enfermedad crónica
Metodología
Niveles de IGF-I en niñas sanas Niveles de IGF-I en niños sanos
600
IGF
-I (
μg
/L)
Edad (años)
800
400
200
0 0 5 10 15 20 25
600
IGF
-I (
μg
/L)
Edad (años)
800
400
200
0 0 5 10 15 20 25
2 SD
1 SD
–1 SD
–2 SD
2 SD
1 SD
–1 SD –2 SD
NIVELES DE IGF-I e IGFBP-3: IDEAS A RETENER
Niveles de IGF-I / IGFBP-3 no tienen ritmo circandiano y reflejan la secreción integrada de GH (utilidad clínica)
Necesidad de valores de referencia: edad, sexo y estadío puberal. Antes de atribuir un nivel bajo de IGF-I a un posible DGH, ver el estado nutricional del niño.
La especificidad como marcador de DGH aumenta si ambos parámetros están disminuidos. Una disminución de IGF-I e IGFBP-3 indican un trastorno de la secreción y/o acción de la GH.
Hasta un 30% de los DGH tienen niveles normales, especialmente en edades puberales o si hay maduración adelantada.
En la primera infancia el IGFBP-3 tiene mayor valor discriminativo que el IGF-I. El impacto del estado nutricional es menor que para el IGF-I.
Un nivel disminuido de IGF-I no siempre equivale a DGH
Existen diferencias muy importantes entre los diferentes ensayos: cada laboratorio debe establecer sus valores de normalidad.
Amplio rango de valores de normalidad. Dificultades metodológicas: interferencia con las IGFBPs
CRITERIOS DIAGNOSTICOS DEL DGH: sueño o realidad
Situación clínica compatible talla baja velocidad de crecimiento disminuida edad ósea retrasada pronóstico de talla bajo ausencia de otra patología Valoración hormonal: niveles de GH disminuidos DGH total ( < 3 ng/mL) DGH parcial (3 a 10 ng/mL) Disminución de IGF-I, IGFBP-3
… no hay ninguna prueba patognomónica de DGH … el diagnóstico debe valorar todos los datos
1. Antecedentes personales y familiares: hipoglucemia NN, micropene, ictericia, colostasis, parto traumático, irradiación, TCE, infeccion SNC, defecto línea media, consanguinidad, AF +
2. Auxología: ¿ cuando hacer un estudio de la GH ?
3. Estudio de la secreción de GH
• Test de estimulación de la GH
• Secreción espontánea de GH
4. Niveles de IGF-I e IGFBP-3
5. Estudios de imagen (edad ósea y RMN)
6. Estudios genético-moleculares
ESTUDIO DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO
¿ CUANDO SOSPECHAR QUE UN NIÑO PUEDE TENER UN TRASTORNO DE LA GH ?
En ausencia de otras causas de baja talla (1º descartar) Talla baja severa: < 3 SDS
Talla baja < - 2 SDS y V de C baja (< - 1 SDS)
En ausencia de talla baja, V de C durante un año < a – 2 SDS
Talla corregida para la talla genética < a – 1.5 SDS
Pérdida de talla inexplicada > 0.5 SDS (caída de percentil) a partir 2 años de edad
Ausencia de estirón puberal
Estimación de talla adulta baja
DGH “atípicos” EO retrasada, pero una EO normal no lo excluye !!
El DGH puede estar enmascarado por una baja talla familiar
Un DGH puede tener V de C normal (si maduración / pubertad adelantada) para la EC pero baja para la EO
CONSIDERACIONES ANTES DE INICIAR EL ESTUDIO DE LA SECRECIÓN DE GH
Secreción de GH: pulsátil, regulación multifactorial
Una determinación basal no tiene valor: hacer estudios dinámicos
Dificultades metodológicas: necesidad de una estandarización Diferentes isoformas moleculares de GH 50% de la GH circula unida a la GHBP (alta afinidad) Ac policlonal vs Ac monoclonal (heterogeneidad de los ensayos) Diferentes estándares de GH empleados (IS98/574 GH 22kDa)
Nivel de corte arbitrario: 3 – 5 – 7 – 10 ng/mL (falta de consenso)
Mismo nivel de corte para diferentes estímulos
No conocemos los niveles de normalidad
Sólo el 63% de los médicos conocen el tipo de ensayo que usan
TEST DE ESTIMULACION DE LA GH: normal > 10 ng/mL
Ejercicio
Propranolol
Clonidina
Arginina
Ornitina
L-dopa
Glucagón
Sueño
Hipoglucemia insulínica
GHRH
Con primación de esteroides
hasta 34 pruebas distintas
Hasta 189 protocolos distintos
Combinaciones diversas
No son fisiológicos
No se considera la edad, sexo, IMC, pubertad
Muchos tipos de test y todos ellos diferentes
Variabilidad en la respuesta ¿ qué es normal ?
Punto de corte arbitrario
Reserva hipofisaria en un momento dado
Pueden no reflejar la secreción endógena
Diferentes kits comerciales
En ocasiones pueden tener “riesgos”, disconfort
Unidades con experiencia
Especificidad y sensibilidad variables
- mayor especificidad si la respuesta es menor de 3 ng/mL
- necesidad de ser valorados en el contexto clínico
- CADA VEZ SE LES DA MENOS VALOR
¿ Hipocrecimiento + IGFs bajas + GH normal ?
Estudio de la secreción espontánea de GH
DISFUNCION
NEUROSECRETORA
¿ GH INACTIVA?
¿RESISTENCIA A LA GH?
Hipocrecimiento severo
Test de generación de IGF-I / IGFBP-3
baja normal
GH INACTIVA RESISTENCIA A LA GH
positiva negativa
ESTUDIO DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO
La mejor prueba para estudiar la secreción de GH es
Velocidad de Crecimiento RIGUROSAMENTE normal (reconstruir el patrón de crecimiento desde el periodo neonatal, sobre todo a partir de los 2-3 años y de varios años y comprobar que no se cae de percentil)
IGF-I en la normalidad absoluta (media o por encima)
RMN HIPOTALAMO-HIPOFISARIA: INDICACIONES 1. En los casos de DGH selectivos y/o Déficit múltiples: para conocer la morfología HH y la altura hipofisaria.
hipoplasia hipofisaria con o sin interrupción del tallo hipofisario
tallo hipoplásico
neurohipófisis ectópica con ausencia o tallo hipoplásico
silla turca vacía
2. Otras indicaciones
sospecha de tumor IC
defectos de línea media
displasia septo-óptica
anomalías embriológicos asociadas tipo malformativo
“The diagnosis of GHD in childhood is a multifaceted process requiring
comprehensive clinical and auxological assessment, combined with biochemical tests of the GH-
insulin-like growth factos (IGF) axis and radiological evaluation”.
Consensus Guidelines.
Growth Hormone Research Society J Clin Endocrinol Metab 2000
experiencia
valoración de muchos factores
GH rGH
IGF-I - IGFBP-3 - SAL
rIGF
IGF-I IGFBP-3 SAL
IGF-I
JAK
STAT5b
PI3K MEK
DNA
Síndromes de GH resistencia
DEFCIT PRIMARIO DE IGF-I (GHR, GHR postreceptor STAT5b, deleción IGF-I)
retraso de crecimiento postnatal muy severo, progresivo
Woods et al NEJM 1996
Low birth weight:
1.4 kg at 37 weeks
GA (- 3.9 SDS)
GH 122 mU/L (ITT)
IGF-I undetectable
IGFBP- 3 3.3 mg/L normal
ALS 46.3 mg/L elevated
GHBP 18.7 % normal
GH
IGF-I gene deletion patient
STAT 5b mutation
GHR Pseudoexon
mutation
ALS mutation
GHR mutation
(Laron syndrome)
IGF-I gene deletion
Dominant negative
GHR mutation
GH Resistance with unknown defect
phenotypes and biochemical abnormalities of patients
with GH insensitivity range from mild to severe Ht -5.3 SD
Ht -1.8 SD
Ht -5.3 SD
Ht -8.1 SD Ht -4.2 SD Ht -5.6 SD Ht -2.6 SD
Deficit de GH
Síndrome de Turner
Talla baja por PEG / CIR
Síndrome de Prader Willi
Talla baja por deficiencia gen SHOX
Insuficiencia Renal Crónica
eficacia
seguridad
predicción eficiencia
CASOS
CLINICOS
Mujer de 12 años y 8 meses que consulta por talla baja “talla en el precentil 3, edad ósea de 11 años y 6 meses, función tiroidea y
marcadores de celiaquía normales”
Caso 1
AF: Padre 175 cms aproximadamente
Madre 167,2 cms. Menarquia: no recuerda, cree 12 años
Talla Genética 164.6 cms
AP: Embarazo y Parto normales. 39 semanas. 3260 grs. 50 cms.
Estuvo ingresada por neumonía
Chica sana sin nada particular
Preocupada por la talla
Talla de 103 cms a los 4.5 años
EF: Talla 143.6 cms
Peso 40.5 kg
Botón mamario bilateral Axilarquia I. Pubarquia I
No bocio
Edad ósea: 11 años
Pronóstico de crecimiento: 156.1 cms
Bioquímica general: normal
T 4 libre y TSH normales
Marcadores de enfermedad celiaca: negativos
IGF-I: 159 ng/mL
IGFBP-3: 3.8 mcg/mL
Test de ejercicio + propranolol: GH máxima 1.9 ng/mL
Control clínico
13 años: 144.7 cms
V de C: en 4 meses ha crecido 1 cms = 3 cm/año
Test clonidina: GH máxima 0.31 ng/mL
Test de ITT: GH máxima 1.6 ng/mL JC: Déficit de GH. Se pide el protocolo al Comité
Control. 13 años y 5 meses. Talla 147.6 cms
Mamas II avanzado. Pubarquia II inicial Velocidad de Crecimiento: 6.6 cms/año
Edad ósea: 11 años y 6 meses
Pronóstico de crecimiento: 159.3 cms
Pronóstico de crecimiento ha mejorado Pubertad ha progresado
Comité: pide nuevos datos evolutivos
Control. 13 años y 10 meses. Talla 151.2 cms
Mamas III, Pubarquia II, Axilarquia I
Velocidad de crecimiento: + 3.6 cms en 5 meses
Está en pleno brote puberal
JC: Retraso Constitucional del Crecimiento y Desarrollo
Chica tranquila y madre también
ALTA
Es díficil el D/D entre DGH y RCCD
Los test de estimulación no son dogma de fe y nos pueden confundir
Es muy importante el seguimiento clínico: nunca falla
El patrón de crecimiento era más propio de un RCCD que de un DGH.
• El DGH tipicamente se presenta entre 3 – 10 años
• Existía un retraso puberal claro ya al inicio (12a8m B2)
• Un RCCD puede cursar con un Pr de Crecimiento inferior a la talla genética. El Pr de Cr orienta y puede cambiar
¿ Qué nos enseña este caso ?
Caso 2. Niño con talla alta y parón fuerte de su crecimiento
Varón de 8 años 9 meses remitido a la consulta de endocrino para estudio por tener hermano con Klineffelter y tener talla alta con micropene.
Antecedentes personales y familiares
PRN:3,9Kg (P97); Talla 54 (>P97) PC 36 (P<97) • 2 años 2 meses. Peso y talla >P97. PC (P50) Neumonía LII • 2 años 4 meses adenoidectomizado • 3 años 1 mes. Peso y talla >P97. PC P75-90. Anorexia +.
Estudiado en Gastroenterología (normalidad) • 4 años 4 meses Quemadura muslo derecho. Cicatriz queloide. T.Padre: 178cm T.Madre: 173,2cm TH: 182,1cm Hermano controlado en nuestra consulta por Síndrome de
Mutación c.A1549T, en heterocigosis, en el exón 7. Cambio de aminoácido en el codón 487: Y487F.
Para descartar que no fuera un SNP, se analizaron 126 controles y no se halló la mutación en ninguno de los
controles
Estudio funcional (Dra L. Audí): patogénica
Paciente C.T.G.
Talla Vertical (2 años a talla adulta). Mujeres Estudio Longitudinal del Crecimiento y Desarrollo. Centro “Andrea Prader”
GH
rhGH: 0.035 mg/kg/d
EC: 3.365 a
VdeC pretto: 6.3 cm/año
Talla: -3.19 SDS
Peso: -3.0 SDS
Pliegue Tr: -2.12 SDS
Pliegue SE: -1.72 SDS
P. Cefálico: - 4.07 SDS
IGF-I: 39 ng/mL
IGFBP-3: 1,78 mcg/mL
EC: 5.06 años
VdeC: 7.2 cm/año
Talla: -2.56 SDS
Peso: -2.67SDS
Pliegue Tr: -1.94 SDS
Pliegue SE: -1.99 SDS
P. Cefálico: - 3.91 SDS
+ 0.66 SDS de ganancia T
IGF-I: 79, 171, 193 ng/mL
IGFBP-3:1,89,2,85, 2.1 mcg/mL
• La “tríada” CIR + Microcefalia y Baja Talla Familiar (sobre todo si hay antecedentes de CIR en la familia y daño placentario) debería de pensar en la posibilidad de un alteración en el gen IGF-IR. • Los niveles de IGF-I no siempre están elevados. • El tratamiento con rhGH hace mejorar la talla moderadamente y dicha respuesta indicaría que el defecto funcional de la proteína no es total por lo que hay “margen” para el tratamiento con rhGH (J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2421-25).