Diagnóstico Del Sindrome de Cushing Por El Laboratorio

D ia g n ó s t ic o d i f e r e n c ia l d e l s í n d r o m e d e C u s h in g

Esther Fernández GrandeR1 Análisis Clínicos

E je h ip o tá la m o -h ip ó f is is - g lá n d u la s s u p r a r r e n a le s

Hipotálamo

hipófisis

Glándula suprarrenal

CRH

ACTH

Reproducción, lactancia y crtoEquilibrio hidroeléctrico y tªRegulación de glándulas

Somatotropas: GHCorticotropas: ACTHTirotropas: TSHGonadotropas: FSH y LHLactotropas: PRL

Adeno

ACTH o corticotropina

S e c r e c ió n : r i tm o circadiano, p ic o m á x im o 4 -8 h o r a s .

E s t im u la c ió n : C R H : p o te n c ia la s í n t e s is V a s o p r e s in a : p o t e n c ia la l ib e r a c ió n O t r o s : a l im e n ta c ió n , e s t r é s , e je r c ic io , s u e ñ o -v ig i l ia …

I n h ib ic ió n : cortisol.

F u n c ió n : r e g u la la fu n c ió n y e l m e ta b o l is m o d e la c o r t e z a a d r e n a l

E fe c t o s :

P r in c ip a l : c o r t e z a s u p r a r r e n a l a c t iv a n d o la s í n te s is y l ib e r a c ió n d e l c o r t is o l

S e c u n d a r io s : m e la n o c i t o s , a d ip o c i t o s , S N C …

Cortisol S íntes is : a p a r t i r d e l c o le s te r o l e n la c o r t e z a s u p r a r r e n a l, c a p a fa s c ic u la r . S ec rec ión : r i tm o c i r c a d ia n o . Trans porte: 8 0% C B G , a lb ú m in a y 1 0% l ib r e V ida media : 7 0 - 1 2 0 m in u to s , a c c ió n e n lo s te j id o s : 8 -1 2 h o r a s . E s timulac ión : A C T H Inhibic ión: C o r t is o l Func ión: h ip e r g lu c e m ia n t e

M . g lúc idos : s u p r im e d is m in u y e e l t r a n s p o r t e d e la g lu c o s a a l in t e r io r c e lu la r , s u p r im e la p r o d u c c ió n p a n c r e á t ic a d e in s u l in a , e s t im u la la s í n t e s is d e g lu c a g ó n .

M . lípidos : a c t iv a la l ip o l is is .

M . proteínas : a u m e n t a e l c a ta b o l is m o y f a v o r e c e e l t r a n s p o r t e d e lo s a a a l h í g a d o fa v o r e c ie n d o la g lu c o n e o g é n e s is .

Antiinfla torios : d is m m in u y e la p r o l i f e r a c ió n le u c o c i t a r ia y la m ig r a c ió n d e e s t o s a la z o n a in f la m a d a . P r o d u c e l in f o p e n ia , b a s o p e n ia y p o l ig lo b u l ia

P o t e n c ia e l e f e c t o d e lo s m in e r a lo c o r t ic o id e s .

Efecto de los corticoides- Ó s e o s : o s t e o p o r o s is , r e d u c e la t a s a d e fo rm a c ió n ó s e a ,

a l a u m e n ta r e l n ú m e r o d e c ic lo s d e r e m o d e la c ió n ó s e a y d is m in u ir la m a t r iz ó s e a . E s te p r o c e s o s e v e f a v o r e c id o p o r s u e f e c t o e s t im u la n t e d e la l ib e r a c ió n d e la P T H .

- C a r d io v a s c u la r : a u m e n ta la p r e s ió n a r t e r ia l.

- P ie l y te j id o s b la n d o s : a t r o f ia d é rm ic a , e s t r í a s , a c n é , h e m a to m a s …

- M ú s c u lo : a t r o f ia y d e b i l id a d y a q u e fa v o r e c e la d e g r a d a c ió n d e p r o t e í n a s a a a l ib r e s

Características de eje hipotálamo- hipófisis- gl. suprarrenal T a s a n o rm a l d e s e c r e c ió n d e c o r t is o l d ia r ia (8 -1 5

m g /d í a ).

R itm o c ir c a d ia n o c o n r e s p u e s t a a l e s t r é s

M e c a n is m o s d e r e t r o a l im e n ta c ió n n e g a t iv a

Alteración en algún nivel S . Cushing

Síndrome de Cushing

Es la situación que se produce como consecuencia de una aumento mantenido de la producción del cortisol por las glándulas suprarrenales o por la toma excesiva de derivados de la cortisona.

Causas: aumento exagerado de la producción de cortisol por:

* Tumor suprarrenal: con niveles de ACTH normal.

* Adenoma hipofisario: tumor benigno que produce excesiva secreción de ACTH (Enfermedad de Cushing:85-90%).

* Otros tumores: secreción ectópica de ACTH.

* Ingesta de fármacos con corticoides: tratamiento de asma, artritis reumatoide, inflamaciones crónicas… Cushing iatrogénico.

Síntomas o signos O b e s id a d : la g r a s a s e d e p o s i t a e n la c a r a , c u e l lo y a b d o m e n .

H e m a to m a s , a t r o f ia d e la p ie l y e s t r í a s m o r a d a s o v in o s a s .

D is m in u c ió n d e l v o lu m e n y la fu e r z a m u s c u la r .

C a n s a n c io g e n e r a l iz a d o y d e p r e s ió n .

Síntomas o signos A u m e n t a la s u s c e p t ib i l id a d a in f e c c io n e s .

D e c a lc i f ic a c ió n d e h u e s o s , D M I I y a u m e n to d e la te n s ió n a r t e r ia l.

E n m u je r e s , t r a s t o r n o s e n la m e n s t r u a c ió n y d is m in u c ió n d e la f e r t i l id a d .

E n fe rm e d a d d e C u s h in g : e l a d e n o m a p u e d e c o m p r im ir e s t r u c t u r a s p r ó x im a s c a u s a n d o c e fa le a o d is m in u c ió n d e la v is ió n .

Detección y diagnóstico E n p a c ie n te c o n s í n to m a s d e h ip e r c o r t is o l is m o .

D e s c a r t a r : A d m in is t r a c ió n e x ó g e n a d e g lu c o c o r t ic o id e s . P s e u d o -C u s h in g : a c t iv a c ió n d e l e je h ip o t á la m o h ip o f is a r io e n s i t u a c io n e s d e

e s t r é s , a l t e r a c io n e s d e l s u e ñ o , h ip e r t i r o id is m o , e t i l is m o … c u a n d o d e s a p a r e c e la c a u s a s u b y a c e n te s e s o lv e n ta .

I n ic ia r e s tu d io d e l S í n d r o m e d e C u s h in g

P a c ie n t e s c o n s í n t o m a s e s p e c í f ic o s : a t r o f ia d é rm ic a , e s t r í a s v in o s a s , m io p a t í a , h e m a to m a s …

P a c ie n t e s c o n s . in e s p e c í f ic o s : o b e s id a d , h ip e r t e n s ió n , d ia b e te s , p a c ie n te s c o n m a s a a d r e n a l…

P a c ie n t e s c o n s í n t o m a s p e r o s in h ip e r c o r t is o l is m o d e t e c t a d o .

Niños: obesidad y retraso en el crecimiento

Las pruebas diagnósticas tratan de dar respuestas a.... ¿ E x is t e h ip e r c o r t is o l is m o ?

¿ L a c a u s a e s u n S C ?

¿ E s A C T H d e p e n d ie n te ?

¿ O r ig e n h ip o f is a r io ó e c tó p ic o ?

Fases del diagnóstico del S. de Cushing 1 . C r ib a d o .

2 . C o n f i rm a c ió n .

3 . E v a lu a c ió n d e la d e p e n d e n c ia d e A C T H .

4 . D ia g n ó s t ic o d i f e r e n c ia l d e l S . d e C u s h in g .

5 .E s tu d io m o r f o ló g ic o m e d ia n t e té c n ic a s d e im a g e n .

Pruebas de cribado C LU en orina de 24h : e x p lo r a la tas a d e s e c r e c ió n d e l

c o r t is o l. U n v a lo r 4 v e c e s s u p e r io r a l n o rm a l (1 7 6 µ g /2 4 h ) s o n d ia g n ó s t ic o . E s p e c i f ic id a d y s e n s ib i l id a d 9 7 % a p r o x im a d a m e n te .

Ventajas Inconvenientes

- V a lorac ión integ rada de la c onc entrac ión plas mátic a que no s e ve a fec tada por

variac iones en la C B G

-N o s e ve a lterado por la edad

-15% de fa ls os neg ativos .

-Aumenta en embarazo por C R H plac entario.

-Aumenta s i hay ing es ta de 5.000ml/día un 64%

-Dis minuye s i el ac laramiento de c reatinina es menos de 30

ml/min

P. de cribado C ortis ol s a liva l noc turno 00,00 h e x p lo r a e l r i tm o

c ir c a d ia n o y r e p r e s e n ta e l 7 0% d e l c o r t is o l l ib r e e n p la s m a . E s p e c i f ic id a d 1 0 0% y s e n s ib i l id a d d e l 9 8 % .

P a c ie n te s ano : m a n t ie n e e l r i tm o c i r c a d ia n o . V a lo r n o rm a l= 0 .1 3 -0 .4 1 µ g /d L .

P a c ie n te C us hing : p é r d id a d e l r i tm o . C o r t is o l > 6 µ g /d lS C

V enta jas

- S e r e a l iz a e n d o m ic i l io

- N o s e v e a l t e r a d a p o r e l f lu jo s a l iv a l

Inc onvenientes

- D is p e r s ió n d e lo s r e s u l t a d o s e n in d iv id u o s n o rm a le s

- P s e u d o c u s h in g v a lo r e s n o rm a le s .

Pruebas de cribado Prueba de N ug ent ó s upres ión noc turna c on

1mg de dexametaxona a las 23.00 h : e x p lo r a e l s is t e m a d e fe e d -b a c k n e g a t iv o .

P a c ie n te s ano: c o r t is o l p la s m á t ic o 8 ,0 0 h : <1,8 µg /dl e x c lu y e c o m p le t a m e n te e l S C < 5 µg /dl í n d ic a s u p r e s ió n n o rm a l (E = 7 5% y S = 9 8% )

P a c ie n te S . c us hing : h a n p e r d id o la c a p a c id a d d e f r e n a r la s í n t e s is d e c o r t is o l y p r e s e n ta n v a lo r e s s u p e r io r e s a lo s n o rm a le s (>7 .5 µ g /d l S C )

P a c ie n te P s e u d o c u s h in g : in ta c to e l fe e d -b a c k n e g a t iv o .

Pruebas de confirmación R e p e t i r C LU .

E m b a r a z a d a s E p i lé p t ic o s

R e p e t i r m e d id a d e c ortis ol noc turno s a liva l y/o plas mátic o (s e n s ib i l id a d 1 0 0% y e s p e c i f ic id a d 7 7 % ). IR A : C L U a l t e r a d o s I n c id e n ta lo m a a d r e n a l: C L U n o rm a l p e r o p u e d e e x is t i r o t r a

a l t e r a c ió n fu n c io n a l

S u p r e s ió n t r a s 2 m g /d í a d e Dx d u r a n t e 2 d í a s (0 .5 m g /6 h ) y m e d ir c o r t is o l p la s m á t ic o a la s 8 ,0 0 h :

>1 ,4 µ g /d l ( E 9 6 % y S 9 8 % ) S C

P. Confirmación (diferencian entre S. Cushin y S. Pseudocushing)

P . Dexametas ona- C R H . S e in y e c ta a la s 8 .0 0 h C R H (1 0 0μg i.v .)(s e n . y e s p e c 1 0 0% )

P . C u s h in g : c o r t is o l> 1 ,4 µ g /d l a lo s 1 5 m in . P . p s e u d o c u s h in g c i f r a s in fe r io r e s d e c o r t is o l .

P . d e des mopres ina : lo s p a c ie n t e s c o n S . c u s h in g h ip o f is a r io r e s p o n d e n c o n a u m e n to d e A C T H r e s p e c to a l v a lo r b a s a l >6 p m o l/l.

I n c o n v e n ie n te s : fa ls o s p o s i t iv o s (3 6 % d e p r e s ió n y 1 0% n o rm a le s )

L o p e r a m id a (F o r t a s e c ) 1 6 m g 8 .0 0 : e s u n a g o n is t a q u e d is m in u y e la s e c r e c ió n d e C R H y p o r t a n to d e A C T H y c o r t is o l e n s u je t o s n o rm a le s p e r o n o e s p a c ie n t e s c o n S C . S e m id e e l c o r t is o l p la s m á t ic o t r a s 3 .5 h m á s ta r d e (S 1 0 0% y E 9 3% ):

S C : C o r t is o l >5 µ g /d lS N : C o r t is o l <5 µ g /d l

Fases del diagnóstico del S. de Cushing 1. Cribado.

2. Confirmación.

3. Evaluación de la dependencia de ACTH.

4. Diagnóstico diferencial del S. de Cushing

5.Estudio morfológico mediante técnicas de imagen

Evaluación de la ACTH dependencia ACTH en plasma:

ACTH> 20 pg/ml ACTH< 10 pg/ml ACTH entre 5-15 pg/ml

ACTH- dependencia

ACTH-independiente

Estimulación con CRH Aumento ACTHACTH dependienteNo adrenal

ACTH normal Origen adrenal

4. D iag nós tic o diferenc ia lS. Cushing

ACTH independiente

Masa unilateral: adenoma cortical suprarrenal

TC o RM

ACTH dependiente

Hipofisario Ectópico

No Supresión Dx No estimulación CRH

Supresión DX Estimulación CRH

masa>6mmE. De Cushing

RMN Pruebas de imagen

-No hay imagen o es menor de 6mm con bq que indica tumor hipofisario-Hay imagen y la bq indica ectópico Cateterismo de senos petrosos inferiores

Se realiza cuando... Hipercortisolimo con pérdida del ritmo circadiano

confirmado mediante las pruebas convencionales.

ACTH dependiente (niveles de ACTH detectable a pesar del hipercortisolismo).

No existe inhibición con dexametasona nocturna.

TC y RM de silla turca, y TC de tórax y abdomen con contraste sin presencia de masa tumoral.

Senos petrosos Los senos durales cerebrales son aberturas que se ubican

en la duramadre y sirven como canales de baja presión para el retorno del flujo sanguíneo venoso hacia la circulación sistémica. Están revestidos por endotelio y carecen de válvulas.

PROCEDIMIENTO H e p a r in iz a c ió n p r e v e n t iv a a n te s d e in ic ia r e l p r o c e d im ie n to , d a d o

q u e e l h ip e r c o r t is o l is m o c o n d ic io n a u n e s ta d o p r o t r o m b ó t ic o .

C a n u la r u n a v e n a p e r i f é r ic a .

C a te t e r iz a r a m b o s s e n o s p e t r o s o s in f e r io r e s c o n f i rm a n d o la c o r r e c t a lo c a l iz a c ió n d e lo s c a t é t e r e s m e d ia n t e r a d io s c o p ia c o n c o n t r a s t e in t r a v e n o s o .

T o m a r m u e s t r a s b a s a le s s im u l t á n e a s d e la v e n a p e r i f é r ic a y a m b o s s e n o s p e t r o s o s in f e r io r e s p a r a d e te rm in a r A C T H c o m o m í n im o 5 m in u t o s d e s p u é s d e h a b e r c o n f i rm a d o la c o r r e c t a c a t e t e r iz a c ió n .

I n y e c t a r p o r la v e n a p e r i f é r ic a 1 0 0 μg d e C R H e n b o lo in t r a v e n o s o .

O b te n e r m u e s t r a s a lo s 3 , 5 y 1 0 m in u t o s d e la v e n a p e r i f é r ic a y a m b o s s e n o s p e t r o s o s in f e r io r e s p a r a d e te rm in a c ió n d e A C T H (1 2 m u e s t r a s ).

Cateterismo de los senos petrosos inferiores L a to m a d e m u e s t r a s d e lo s s e n o s p e t r o s o s in f e r io r e s p e rm it e , m e d ia n te e l

c á lc u lo d e g r a d ie n t e s , c o n f i rm a r e l o r ig e n h ip o f is a r io d e la h ip e r s e c r e c c ió n d e A C T H y a y u d a a d e t e rm in a r e n c u á l d e la s d o s h e m ih ip ó f is is s e e n c u e n t r a la fu e n te p r o d u c to r a d e A C T H n o v is ib le m e d ia n te té c n ic a s d e im a g e n c o n v e n c io n a le s .

P r o v e e r c o n in f o rm a c ió n a l n e u r o c ir u ja n o a c e r c a d e la lo c a l iz a c ió n d e l p o s ib le m ic r o a d e n o m a p r o d u c t o r d e A C T H .

Muestras C ortis ol en orina de 24 horas

R e q u ie r e u n a e x t r a c c ió n p r e v ia r e a l iz a d a e l d í a a n te r io r a la d e d e t e rm in a c ió n : 5 0 0μl d e o r in a + D ic lo r o m e ta n o S e d e ja e v a p o r a r 2 4 h o r a s S e r e h id r a ta c o n d i lu y e n te d e c o r t is o l (M D 2 ) D e te rm in a c ió n e n e l I n m u l i t e

C ortis ol en s uero

M u e s t r a : S e r e q u ie r e n 1 0 µ l d e s u e r o .

P r in c ip io d e a n á l is is : inmunoens ayo enzimátic o quimioluminis cente c ompetitivo en fa s e s ólida en el Inmulite 2000.

C a l ib r a c ió n m u l t ip u n to : c u a n d o lo s o l ic i t a (1 m e s ) o lo s c o n t r o le s n o e n t r a n .

C o n t r o l: d ia r io c o n 3 n iv e le s .

Muestras AC TH en s uero

M u e s t r a : E D T A c o n h ie lo y c e n t r i f u g a c ió n e n c e n t r í f u g a r e f r ig e r a d a p a r a e v i t a r la d e g r a d a c ió n p o r p a r t e d e la s e n d o p e p t id a s a s .*

C a l ib r a c ió n m u l t ip u n t o : c u a n d o lo s o l ic i t a (1 m e s ) o lo s c o n t r o le s n o e n t r a n .

C o n t r o l: d ia r io c o n 2 n iv e le s .

Resultados L a d e m o s t r a c ió n d e u n g r a d ie n t e p e t r o s o -p e r i f é r ic o d e

A C T H p e rm it e lo c a l iz a r e l lu g a r d e h ip e r s e c r e c ió n d e A C T H :

S i e x is t e m a y o r n iv e l d e A C T H e n e l s e n o p e t r o s o q u e e n la v e n a p e r i f é r ic a o r ig e n hipofis ario (S 96% y E 100% ).

G radiente c entra l/periféric o>2 bas a l G radiente c entra l/periféric o>3 tra s C R H G radiente inters enos de 1,4 o más s u g ie r e u n a

la t e r a l iz a c ió n d e l m ic r o a d e n o m a h a c ia e l la d o d e l s e n o d o m in a n te (e f ic a c ia d ia g n ó s t ic a d e l 7 8 % )

S i no e x is t e g r a d ie n te s e n o -p e r f i f e r ia o r ig e n ec tópic o

Tratamiento del S. de Cushing A d e n o m a h ip o f is a r io

C ir u g í a : c o r t is o l b a jo d u r a n t e u n a ñ o t r a t a m ie n t o c o n c o r t ic o id e s (h id r o c o r t is o n a o p r e d n is o n a ).

R e a p a r ic ió n d e l tu m o r : r a d io te r a p ia c o n e fe c t o s e n 1 -2 a ñ o s p o r lo q u e m ie n t r a s s e r e a l iz a u n t r a ta m ie n to fa rm a c o ló g ic o (k e to c o n a z o l) p a r a m a n te n e r lo s n iv e le s n o rm a le s d e c o r t is o l . L a r a d io te r a p ia a la r g o p la z o o c a s io n a : h ip o t i r o id is m o , h ip o g o n a d is m o y d e f ic ie n c ia e n la h o rm o n a d e l c r e c im ie n to .

C ir u g í a s u p r a r r e n a l: s i t r a s u n t ie m p o e l s í n d r o m e p e r s is t e . S e r e a l iz a s u p r a r r e n a le c t o m í a b i la t e r a l c o n s u p le m e n ta c ió n c o n h o rm o n a s s u p r a r r e n a le s p a r a e v i t a r la in s u f ic ie n c ia r e n a l.

Tratamiento Tumor suprarrenal

Cirugía suprarrenal: se extirpa la glándula afectada. A veces requieren radioterapia postoperatoria para destruir el tejido que no ha podido ser extirpado o el correspondiente a una posible diseminación metastásica.

Suprarrenalectomía bilateral: si es una hiperplasia autónoma suprarrenal bilateral.

Tratamiento Tumores ectópicos

Cirugía del tumor responsable.

Si no se ha podido localizar por las técnicas anteriores, se sigue tratamiento farmacológico encaminado a normalizar el nivel de cortisol (ketoconazol). En caso de que no se consiga, se considera la suprarrenalectomía bilateral.

Caso clínico V a r ó n d e 3 2 a ñ o s s in a n te c e d e n t e s p e r s o n a le s n i

t r a t a m ie n t o h a b i t u a l.

H is t o r ia C l í n ic a : u n a ñ o d e e v o lu c ió n c o n : P o l id ip s ia y p o l iu r ia . A u m e n to d e p e s o y e s t r í a s r o jo v in o s a s . H T A y d e b i l id a d m u s c u la r e n m m ii. 2 m e s e s c o n h ip e r a c t iv id a d e in s o n m io .

B q : c o r t is o l y A C T H s é r ic o s e le v a d o s

Se inicia estudio etiopatogénico de S.C.

T.A.: 150/90; F.C.: 90l.p.m. Peso: 86kg: talla: 165cm; IMC: 31,6. Obesidad centrípeta. Hiperpigmentación difusa.

Cara de luna llena y depósito graso en zona dorsocervical.

Abdomen blando y depresible, con estrías rojas.

Estremidades inferiores delgadas en relación con el tronco, sin edemas ni signos de TVP.

Examen neurológico: debilidad muscular proximal en ambos MMII.

Bq: K: 2,2 mmol/L, ACTH 268pg/ml (N:15-52), cortisol 42μg/ml (N: 5-25); CLU: 6246 μg/24h.

T e s t d e s u p r e s ió n c o n D x : c o r t is o l >5 0 μg /d l (<5 ) T e s t d e s u p r e s ió n fu e r t e :

A C T H b a s a l: 3 0 5 p g /m l (1 5 -5 2 ) C o r t is o l b a s a l: 6 6 ,1 μg /d l (5 -2 5 ) T r a s s u p r e s ió n : A C T H 1 9 4 p g /m l y c o r t is o l 5 5 .1 μg /m l

g /d l

P r u e b a s d e im a g e n : R x d e tó r a x : s in a lt e r a c io n e s R M N h ip o f is a r ia : n o s e a p r e c ia a d e n o m a h ip o f is a r io

P E T to r a c o a b d o m in a l: n o rm a l T A C to r a c o a b d o m in a l: n ó d u lo d e 8 m m e n e l ló b u lo

in f e r io r d e r e c h o p u lm o n a r in e s p e c í f ic o

Cateterismo de los senos petrosos inferiores (con estimulación CRH)Pg/ml Basal 30 minutos

ACTH periférica 391 313

ACTH s. petroso derecho

385 434

ACTH s. petroso izquierdo

399 445

Gradiente ACTH central/periférico

1:1 1,4:1

Diagnóstico S í n d r o m e d e C u s h in g p r o b a b le m e n te s e c u n d a r io a u n

tu m o r p u lm o n a r s e c r e t o r d e A C T H .

T r a t a m ie n t o : E n a la p r i l p a r a H T A .

I n s u l in o te r a p ia .

K e ta c o n a z o l p a r a n o rm a l iz a r lo s n iv e le s d e c o r t is o l.

E s t i r p a c ió n q u i r ú r g ic a d e l tu m o r : tu m o r c a r c in o id e t í p ic o .

S e d e te rm in a la A C T H in t r a o p e r a t o r ia m e n te d e la v e n a p u lm o n a r in fe r io r :

A n te s d e la r e s e c c ió n : 7 7 9 p g /m l

T r a s r e s e c c ió n y l ig a d u r a d e la v e n a : 2 4 6 p g /m l

Evolución T r e s d í a s d e s p u é s d e la c i r u g í a : A C T H 1 5 p g /m l

y c o r t is o l d e 2 0μg /m l, m a n te n ie n d o n iv e le s n o rm a le s .

S u p r e s ió n d e l t r a t a m ie n t o in s u l í n ic o , h ip o t e n s o r y d e p o ta s io .

E l p a c ie n t e p e rm a n e c e a s in to m á t ic o y c o n B E G

M u c h a s G r a c ia s