DEPISTAGE DU CANCER DU COL DE L’UTERUS A L’ERE VACCINALE J.MONSONEGO
Apr 03, 2015
DEPISTAGE DU CANCER DU COL DE L’UTERUS A L’ERE
VACCINALE
J.MONSONEGO
incidence par âge – France – 2000Standardisation population mondiale
Source Francim - InVS
Médiane d’âge de survenue : 51 ans
0
5
10
15
20
25
0-14
17 23 27 33 37 43 47 53 57 63 67 73 77 83 87+
Age
Po
ur
1000
00
Incidence Mortalité
Figure 2a
FROTTIS ANORMALFROTTIS ANORMAL CONDUITE A TENIR CONDUITE A TENIR
ASC-H
HSIL COLPOSCOPIE IMMEDIATE
AGC
LSIL COLPOSCOPIE IMMEDIATE
OU FROTTIS DIFFERE A 6 MOIS
ASC-US COLPOSCOPIE IMMEDIATE
OU FROTTIS DIFFERE A 6 MOIS
OU TYPAGE VIRAL
Histoire des frottis chez les femmes Histoire des frottis chez les femmes ayant un cancer du colayant un cancer du col
• 55 à 65 % 55 à 65 % : N’ont jamais eu de dépistage ou des frottis
(compliance) trop espacés.
• 30 à 40 %30 à 40 % : Frottis à un rythme régulier de 1 à 3 ans.
(sensibilité du test)
• < 5 %< 5 % : Prise en charge inadéquate après frottis (management) anormal.
1. Enquête Nationale Eurogin 1995, échantillon de 1 200 gynécologues
2. Sunghy et al. Cancer, 2000, 88-9
3. Shy K et al. Obstet. Gynecol. 1989 ; 74 (6)
4. Kinney W. et al. Obstet. Gynecol. 2001, 97 (4)
Sensibilité du frottis conventionnelSensibilité du frottis conventionnel
0 100
AHCPR / Pop. Dép.
Fahey / Pop. Dép.6758 %49
Fahey / Pop. à forte prévalence 7366 %58
1 – AHCPR 19992 – Fahey MT. Am. J. Epidemiol. 1995 : 141
37 6651 %
Echelle d’évaluation, sensibilité F.C (%. IC : 95 %)
Simple, Changement importantSimple, Changement important
Les cellules sont prélevées dans le liquide
Totalement automatisé
Minimise la présence de sang, mucus et débris
Dispersion CollectionCell.
TransfertCell.
Le système ThinPrep 2000Le système ThinPrep 2000
Le procédé Thin PrepLe procédé Thin Prep®
Sensibilité du frottis liquide Sensibilité du frottis liquide dans le dépistage du cancer du dans le dépistage du cancer du
colcolEtude multicentrique nationale comparative
F. Thin Prep vs. F. Conventionnel
Sensibilité : F. conventionnel : 66 %F. Thin Prep : 83 %
J. Monsonego et al. British Journal of Cancer 2001, 84 (3), 350-66
Etudes Européennes (10 essais poolés)
Sensibilité Spécificité
HPV 96 % 92 %
Frottis 53 % 96 %
Tous les cancers du col sont associés aux HPV
Le dépistage basé sur le frottis a des limites ,il est peu performant en particulier dans les pays pauvres
Le dépistage HPV a été validé dans le triage des ASC-US. Dépistage basée sur le
risque(Frottis+test HPV) -l’absence d’HPV rassure durablement ce
que le seul test HPV ne peut affirmer -la présence d’HPV invite à la vigilance
RATIONELRATIONEL
Rationnel pour le test HPV en Rationnel pour le test HPV en pratiquepratique
• Principe : . V.P.N [CIN.HG] 99 %
. Sens. [CIN.HG] 95 %
HPV - HPV +
Rassure Vigilance
durablement Sensibilité ++
ASC-H ASC-US
Recherche HPV (HR)
Colposcopie +Biopsie
Cytologie à 6 mois
Cytologie à 1 an
Cytologie de routine
-
-
-
1 2 3
+
+
+
EPIDEMIOLOGIE
• 1.Fréquence et pathologies à HPV
• 2.Distribution des HPV
• 3.Risque attribué aux HPV
• 4.L’infection à HPV dans la population générale
• 5.Temporalité de l’infection à HPV
Fonction des protéines virales
• E1 : Réplication
• E2 : Réplication et régulation de la transcription
• E4 : Maturation des virions
• E5 : Prolifération cellulaire Recyclage de R-EGF, R-PDGF
• E6 : Dégradation de p53
• E7 : Dégradation de pRb
• L1 : Protéine majeure de capside :auto-assemblage
• L2 : Protéine mineure de capside
E6
HPV16
E7
E1
E2
E4
E5
L2
L17904/1
LCR
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
SUBCLINIQUESUBCLINIQUE (DNA/PCR) (DNA/PCR)
Koutsky. Koutsky. Am J Med.Am J Med. 1997;102(5A):3-8. 1997;102(5A):3-8.
EPIDEMIOLOGIE DE L’HPVPoids de l’infection aux USA
25%
60%
10%4%
1%0
10
20
30
40
50
60
70
PAS EVIDENCEPAS EVIDENCE ANTICORPSANTICORPS COLPOSCOPIE/COLPOSCOPIE/CYTOLOGIECYTOLOGIE
CONDYLOMESCONDYLOMESACUMINESACUMINES
Pre
vale
nce (
%)
Pre
vale
nce (
%)
Cancers attribuables aux HPV
.
COL: 100%
ANUS: 90%
VULVE,VAGIN: 40%
ORO-PHARYNX:12%
M.Parkin,2006 Vaccine 2006, J Ferlay,2004 ,IARC
Les verrues génitales Les verrues génitales Une affection difficile à traiterUne affection difficile à traiter
1. Maw et al. Int J STD AIDS 1998;9:571-8. 2. Stanley. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:117-8.
Source d’anxiété,1 une grande partie des patients souffrent de problèmes émotionnels/sexuels1
Traitement difficile et douloureux1
Échec fréquent du traitement de première intention2
Taux de récidive élevé même après un traitement initial efficace1,2
Le pouvoir infectant peut persister après traitement2
06 H
PV
121
08
/06
Femmes > 15:Femmes > 15:2,013,133,0002,013,133,000
Nombre CAS > 15:Nombre CAS > 15:469,723469,723
00 2020 4040 6060 8080 100100
1616 53.553.5
1818 17.217.2
4545 6.76.7
3131 2.92.9
3333 2.62.6
5252 2.32.3
5858 2.22.2
3535 1.41.4
5959 1.31.3
5656 1.21.2
5151 1.01.0
3939 0.70.7
6868 0.60.6
7373 0.50.5
8282 0.30.3
OtherOther 1.21.2
XX 4.44.4
251,199251,199
80,85980,859
31,54931,549
13,67813,678
12,13412,134
10,92910,929
10,24210,242
6,5706,570
20,76920,769
5,6325,632
1,3501,350
6,1376,137
5,7695,769
4,6414,641
3,2113,211
2,7142,714
2,3392,339
53.5% 53.5% 70.7%70.7% 77.4% 77.4%
80.3% 80.3%
82.9% 82.9% 85.2% 85.2% 87.4% 87.4%
88.8% 88.8%
Distribution des HPV dans les cancers du col à travers le monde
Figure 12
Adaptée deMunoz N,Ref 8
HP
V P
reva
len
ce
Age
24,9
17,716,3
13,211,7
10,28,9 8,8 8,8
7,5
10,2
0
5
10
15
20
25
30
<20 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65+
PREVALENCE DE L’INFECTION HPV DANS LE MONDEPREVALENCE DE L’INFECTION HPV DANS LE MONDE Femmes dans la population généraleFemmes dans la population générale
(DE
SA
NJ
OS
E E
T A
L
LA PERSISTENCE HPV EST REQUISE AU LA PERSISTENCE HPV EST REQUISE AU DEVELOPPEMENT DES LESIONSDEVELOPPEMENT DES LESIONS
OR -RR SIL /CIN• V.Dalstein (2003)/JL Bory (2002) 237 / CIN2-3• C. Meijer/M. Nobbenhuis (1999) 327 / CIN3• G. HO (1998) 37.2 / SIL • E. Franco (1998) 20.6 / SIL• L. Koutsky (1992) 11 / CIN2-3
OR Cx invasif
• K.L Wallin/J. Dillner(1999) 16.4
VACCINATION ANTI-HPVDES ESSAIS CLINIQUES A LA PRATIQUE
Vaccins prophylactiques HPV
Développements les plus avancés
Génotypes Société/partenariat Avancement
VLP L1 quadrivalent 6, 11,16, 18 Sanofi Pasteur MSD(Merck & Co.)
Disponible remboursé
VLP L1 bivalent 16, 18 GSK/MedImmune Agréé EMEA
.
GARDASILGARDASIL®®: efficacité sur base de critères d’évaluation robustes : efficacité sur base de critères d’évaluation robustes dans de larges études cliniques incluant >25.000 femmes dans de larges études cliniques incluant >25.000 femmes
Maladies Efficacité per protocol*
Cancer du col de l’utérus (CIN**2 ou 3 ou AIS**, analyses comb., n = 8579/8550)
99% IC 95% [93,100]1
99% IC 95% [92,100]1
100% IC 95% [78,100]1
Lésions cervivales (CIN**1,+, analyses comb., n = 7863/7863)
96% IC 95% [89,99]2
Lésions vulvaires pré-cancéreuses (VIN**2 ou 3, analyses comb., n = 7811/7785)
100% IC 95% [42,100]3
Lésions vaginales pré-cancéreuses (VaIN**2 ou 3, analyses comb., n = 7811/7785) 100% IC 95% [31,100]3
Verrues génitales (Analyses comb., n = 7899/7900)
99% IC 95% [95,100]2
* 3 injections du vaccin au jour 1, 2ème mois, 6ème mois. Evaluation après vaccination complète. 3 ans de suivi. ** CIN = Néoplasie Cervicale Intraépithéliale; AIS = Adénocarcinome in situ
VIN = Néoplasie Vulvaire Intraépitheliale; VaIN = Néoplasie Vaginale Intraépitheliale*** Pas encore déterminée.
16 ou 18
16
18
Types d’HPV
6,11,16 ou 18
6***,11***,16 ou 18
6***,11***,16 ou 18
6 ou 11
[1] The FUTURE II study group. Lancet 2007 Vol 369 June 2[2] Barr E et al. Clin Infect Dis 2007[3] Joura EA et al. Lancet 2007;369;1693-1703[4] Ferris, D. Abstract, EUROGIN meeting, Paris, France, 26 April 2006
Chez les femmes déjà exposées à un ou plusieurs types de HPV ciblés par le vaccin, GARDASIL® est efficace à 100 % (IC 95% [55,100]) contre les types auxquels les femmes n’avaient pas encore été exposées4
Composition de Composition de Cervarix®Cervarix® HPV virus-like particles (VLPs) + Adjuvant AS04
• 20 µg proteines recombinantes L1HPV-16 & HPV-18
• Assemblées en pseudoparticules virales
• Ressemblent au virus
• Sans être infectieuses
• 500 µg Al(OH)3 +
• 50 µg MPL Immunostimulant
Augmentation de la réponse immunitaire en terme
Harper DM et al. Lancet 2006;367:1247–55Harper DM et al. Lancet 2004; 364:1757–65
Données de protection maintenue sur le long terme (4.5 ans)
0
20
40
60
80
100
PPPP PP ITT ITT
96%95% 100%96%100%
Infections persistantes 6 mois
Infections persistantes 12 mois (analyse post-hoc HPV 001)
Cytologie CINInfections incidentes
HPV 16/18 associés
Etude d’efficacité initiale (HPV 001) HPV 001 / 007 analyses combinées
92%100% 93%
0/6
100%
PP PP ITT ITTPP
Etudes 001 & 007
Eff
icac
ité
vacc
inal
e (%
)
100%
0/13
Conclusions Conclusions (1)(1)
• Les vaccins HPV prophylactiques sont bien tolérés, immunogènes et efficaces sur les infections à HPV les plus courantes et leurs conséquences .
• L’immunisation est robuste mais la durée de la protection n’est connue que pour 5 années et le taux minimum d’anticorps anti-HPV protecteurs n’est pas encore connu.
INFECTION A HPV ,POIDS DE LA MALADIE ET
CONSEQUENCES PRATIQUES
Impact des vaccins de HPVsur les frottis
Cytologie de dépistage
Prévalence
moyenne (%)
HPVHR
HPV16-18
(Europe)
HPV6-11
Impact vaccin
bivalent
16-18
Impact vaccin
quadrivalent 16-18-6-
11
Normal 95 10 2.5 0.2 + +
ASC-US 3 50 20 2 ++(38,2%) ++(31%)
L.SIL 1.5 83 30 10 ++(41,8%) ++(43%)
H.SIL 1 98 52 1 +++ +++(52%)
TOUT FROTTIS CONFONDUS DIMINUTION DE 50% DES FROTTIS ANORMAUX
VACCINER AVANT L’EXPOSITION AUX VIRUS
1- Hypothetical distribution of HPV prevalence in EU modeled after data available in the US and Canada
35
30
25
20
15
10
5
Age (years)
%Start sexual life
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
70 75
Pre-ado/ado1 year age group
All pre-ado/ado
All pre-ado/ado + young females
Frequency
Papillomavirus
Infection (all types)
EUROGIN 2007 Conclusions ROADMAP ON CERVICAL CANCER PREVENTION
1. Age of HPV vaccination – 9 to 14 YES – collectively– Up to 18 YES - if resources allow collectively– 15 to 26 POSSIBLE on an individual basis – > 26 No current support
• Sexual activity is NOT a criterion that is easy to use in setting public health policies
2. Is viral status needed before vaccination ?– NO - Not under any circumstance with any currently
available method3. Screening following HPV vaccination
– Continue now and PROBABLY WILL BE MODIFIED4. Monitoring HPV vaccines
– Not on an individual basis but collectively by public health authorities
– Different in developed (record linkage) and developing countries (sentinel surveys)
– Monitoring is necessary but should not prevent vaccine introduction