Nhịp cầu Dược lâm sàng Tr. 1/16 1 ĐIỀU TRỊ TĂNG ĐƯỜNG HUYẾT TRONG BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2: TỔNG QUAN VÀ CẬP NHẬT Dịch: SVD4. Đoàn Thu Trang, Đại học Dược HN Hiệu đính: DS. Nguyễn Thị Tuyết Nhung, Trung tâm Y tế quận Liên Chiểu, Đà Nẵng Tổ chức dịch và hiệu đính với Nhóm Nhịp cầu Dược lâm sàng. Link: https://www.facebook.com/nhipcauduoclamsang Nguồn: Mona T. Thompson, R.Ph., PharmD. Treatment of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: Review and Update. Continuing education for pharmacists (2013). http://goo.gl/FhwWOF. Nội dung bài học Mục đích bài học........................................................................................................................................... 2 Mục tiêu bài học............................................................................................................................................ 2 Tổng quan về bệnh đái tháo đường type 2 .................................................................................................... 2 Chẩn đoán đái tháo đường type 2 ................................................................................................................. 3 Hemoglobin A1c và các khuyến cáo về đường huyết ................................................................................... 3 Khái quát về điều trị tăng đường huyết trong đái tháo đường type 2............................................................ 5 Metformin ................................................................................................................................................. 6 Nhóm Sulfonylurea ................................................................................................................................... 7 Nhóm Meglitinide ..................................................................................................................................... 7 Nhóm Thiazolidinedione .......................................................................................................................... 8 Nhóm các chất tương tự GLP-1 ................................................................................................................ 9 Các chất ức chế DPP4 ............................................................................................................................. 10 Canagliflozin ........................................................................................................................................... 12 Kết luận ....................................................................................................................................................... 13 Bài kiểm tra kiến thức ................................................................................................................................. 13
16
Embed
Đào tạo liên tục - Điều trị Đái tháo đường typ 2: Tổng quan và cập nhật 2013
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Nhịp cầu Dược lâm sàng Tr. 1/16
1
ĐIỀU TRỊ TĂNG ĐƯỜNG HUYẾT TRONG BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2:
TỔNG QUAN VÀ CẬP NHẬT
Dịch: SVD4. Đoàn Thu Trang, Đại học Dược HN
Hiệu đính: DS. Nguyễn Thị Tuyết Nhung, Trung tâm Y tế quận Liên Chiểu, Đà Nẵng
Tổ chức dịch và hiệu đính với Nhóm Nhịp cầu Dược lâm sàng. Link:
https://www.facebook.com/nhipcauduoclamsang
Nguồn: Mona T. Thompson, R.Ph., PharmD. Treatment of Hyperglycemia in Type 2
Diabetes: Review and Update. Continuing education for pharmacists (2013).
http://goo.gl/FhwWOF.
Nội dung bài học
Mục đích bài học ........................................................................................................................................... 2
Kết luận ....................................................................................................................................................... 13
Bài kiểm tra kiến thức ................................................................................................................................. 13
Nhịp cầu Dược lâm sàng Tr. 2/16
2
Mục đích bài học
Mục đích của bài viết là cung cấp một cách vắn tắt tổng quan về bệnh đái tháo đường type 2 và
các tác nhân non-insulin trong điều trị tăng đường huyết. Bài viết sẽ tập trung vào mô tả các đặc
điểm và thông tin về tính an toàn của từng nhóm thuốc. Bài viết cũng sẽ xem xét các thông tin
điều trị được nêu trong 2012 Position Statement từ hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) và
Hiệp hội nghiên cứu đái tháo đường Châu Âu (EASD), cũng như hiệp hội bác sĩ nội tiết lâm sàng
Hoa Kì (AACE), và trường cao đẳng nội tiết Hoa Kì năm 2013.
Mục tiêu bài học
Sau khi hoàn thành hoạt động này, người tham gia sẽ có thể:
1. Trình bày được những hiểu biết cơ bản về bệnh đái tháo đường type 2.
2. Nêu được những ưu điểm và nhược điểm của các pháp đồ điều trị đái tháo đường type 2 hiện
nay và trực tiếp đi vào tính an toàn của mỗi loại.
3. Xác định các hướng dẫn và khuyến nghị điều trị mới từ Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kì, Hiệp
hội Bác sĩ nội tiết lâm sàng Hoa Kì và trường cao đẳng nội tiết Hoa Kì.
Tổng quan về bệnh đái tháo đường type 2
Đái tháo đường là một nhóm bệnh đặc trưng bởi mức cao glucose máu do khiếm khuyết
trong sản xuất insulin, hiệu lực của insulin, hoặc cả hai. Theo dữ liệu năm 2010 từ Trung tâm
Kiểm soát và Phòng chống bệnh (CDC),bệnh đái tháo đường ảnh hưởng đến 25,8 triệu người hay
8,3 phần trăm dân số Hoa Kì. Người ta ước tính rằng trong năm 2010, 79 triệu người Hoa Kì
trưởng thành trong độ tuổi từ 20 trở lên đáp ứng đủ tiêu chuẩn tiền đái tháo đường.
Ở Hoa Kì, tiểu đường là nguyên nhân hàng đầu gây suy thận, đoạn chi không do chấn
thương, và các trường hợp mới bị mù ở người trưởng thành. Ngoài ra, nó cũng là nguyên nhân
chính của bệnh tim, đột quỵ và được xếp thứ 7 trong số các nguyên nhân gây tử vong hàng đầu.
Đái tháo đường type 2, trước đây được gọi là đái tháo đường không phụ thuộc insulin
(non-insulin-dependent diabetes mellitus-NIDDM) hoặc bệnh đái tháo đường khởi phát ở tuổi
trưởng thành, chiếm 90-95% của tất cả các trường hợp chẩn đoán ở người lớn. Bệnh thường bắt
đầu với việc đề kháng insulin, là một dạng rối loạn trong đó các tế bào không sử dụng insulin
đúng cách. Rồi theo thời gian nhu cầu insulin tăng lên và tụy dần dần mất khả năng sản xuất ra
nó.
Đái tháo đường type 2 thường liên quan tới tuổi cao, béo phì, tiền sử gia đình, tiền sử đái
tháo đường thai kì, suy giảm chuyển hóa glucose, ít hoạt động thể lực, chủng tộc hoặc yếu tố
Nhịp cầu Dược lâm sàng Tr. 3/16
3
chủng tộc. Quần thể người có nguy cơ cao đối với đái tháo đường type 2 bao gồm người Mỹ gốc
Phi, gốc Latinh, người Ấn gốc Mỹ, một số người Hoa Kì gốc Châu Á và cư dân ở đảo Thái Bình
Dương.
Chẩn đoán đái tháo đường type 2
Theo Tiêu chuẩn chăm sóc y tế trong bệnh đái tháo đường năm 2013 (2013 Standards of
Medical Care in Diabetes) Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kì (ADA) xem xét những tiêu chuẩn
sau cho việc chẩn đoán bệnh đái tháo đường: Hemoglobin A1C ≥ 6.5%; đường huyết lúc đói
(không đưa năng lượng vào ít nhất 8h trước đó) (FPG) ≥ 126mg/dl; hoặc đường huyết 2h sau khi
thực hiện nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống ( OGTT) theo như trong mô tả của Tổ
chức y tế thế giới WHO; hoặc bệnh nhân có các triệu chứng kinh điển của tăng đường huyết
hoặc cơn tăng đường huyết với lượng glucose huyết bất kì tại thời thời điểm nào cũng đều lớn
hơn 200mg/dl. Tiền đái tháo đường là thuật ngữ được dùng để mô tả người có mức đường huyết
cao hoặc suy giảm (suy giảm đường huyết lúc đói được định nghĩa là FPG từ 100-125mg/dl),
chưa có mặt các tiêu chuẩn để chẩn đoán đái tháo đường type 2. Những bệnh nhân này đang ở
nguy cơ đáng lưu ý cho việc phát triển bệnh, và có thể có một số vấn đề, hoặc các biến chứng
liên quan đến đái tháo đường.
Các triệu chứng điển hình của đái tháo đường type 2 gồm: hôn mê, tiểu nhiều, khát nhiều,
thường bị nhiễm trùng và các triệu chứng khác của các biến chứng. Tuy nhiên, do khởi phát của
bệnh rất từ từ nên một số bệnh nhân sẽ không để ý tới những triệu chứng này. Điều này dẫn đến
việc chẩn đoán bị trì hoãn sau các xét nghiệm máu định kì. Các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc
sức khỏe nên xem xét kiểm tra bệnh đái tháo đường hoặc tiền đái tháo đường ở những bệnh nhân
không có triệu chứng khi họ bắt đầu tuổi 45, hoặc sớm hơn ở những người thừa cân hoặc béo phì
và những người có thêm các yếu tố nguy cơ mắc đái tháo đường.
Hemoglobin A1c và các khuyến cáo về đường huyết
Nguy cơ mắc biến chứng mạch máu nhỏ (bệnh lí võng mạc, bệnh lí thần kinh và bệnh
thận), biến chứng mạch máu lớn (ví dụ bệnh tim mạch vành) ở bệnh nhân đái tháo đường type 2
liên quan đến mức đường huyết, điều này được định lượng bởi hemogobin A1c (gọi tắt là HbA1c
hoặc A1C), một chất chỉ điểm của mức glucose trong suốt nhiều tháng. Các thử nghiệm tiến cứu
ngẫu nhiên đã cung cấp tư liệu cho thấy biến chứng mạch máu nhỏ giảm ở những bệnh nhân đái
tháo đường type 2 được điều trị đạt mức glucose thấp hơn. Do đó, việc giảm A1C còn tập trung
vào thay đổi lối sống và điều trị bằng thuốc. Nghiên cứu tiến cứu về đái tháo đường của Anh
(UKPDS) chỉ ra rằng việc kiểm soát nghiêm ngặt bằng thuốc đối đầu với phương pháp điều trị
thông thường có liên hệ với việc giảm biến chứng tim mạch. Tuy nhiên nghiên cứu theo dõi 10
năm của UKPDS đã không cho thấy được sự thống kê về việc giảm đáng kể nguy cơ của nhồi
máu cơ tim.
Nhịp cầu Dược lâm sàng Tr. 4/16
4
Ba nghiên cứu được công bố vào năm 2008 (ACCORD, ADVANCE, và VADT) được
thiết kế để nghiên cứu sự ảnh hưởng của hai mức kiểm soát đường huyết khác nhau với kết quả
đầu ra là bệnh tim mạch ở những người trung niên và cao tuổi bị đái tháo đường có nguy cơ cao
mắc bệnh tim mạch. Các nghiên cứu đã được thiết kế khác nhau nhưng không có nghiên cứu nào
chứng minh được sự giảm đáng kể trong kết quả đầu ra bệnh tim mạch. Ngoài ra, ACCORD
hoàn thành sớm nhất do số người tử vong cao ở nhóm ngưởi có mục tiêu điều trị HbA1c<6%.
Một tổng quan được hệ thống từ những thử nghiệm được công bố vào năm 2009 đã gợi ý
rằng cứ mỗi 1% HbA1c giảm đi sẽ có liên hệ với việc giảm 15% nguy cơ tương đối nhồi máu cơ
tim không tử vong, tuy nhiên không có lợi ích trong đột quỵ hoặc tất cả các nguyên nhân gây tử
vong. Tuy nhiên, liệu pháp tăng liều có liên quan tới nguy cơ hạ đường huyết nghiêm trọng, cho
thấy chế độ giảm mức glucose được cá thể hóa cho từng bệnh nhân. Hiện nay, người ta chấp
nhận rằng nếu kiểm soát đường huyết đạt được sớm sau khi chẩn đoán đái tháo đường, có thể
làm chậm xuất hiện biến chứng mạch máu lớn trong 1 thời gian dài.
ADA khuyến cáo rằng đối với bệnh nhân mới được chẩn đoán, có tuổi thọ dự tính còn
dài, không có các bệnh lý tim mạch nghiêm trọng thì HbA1c từ 6.0% đến 6.5% có thể được xem
xét nếu như không gây hạ đường huyết nghiêm trọng hoặc các tác dụng phụ khác. Trong trường
hợp khác, với những bệnh nhân có tiền sử hạ đường huyết trầm trọng, thời gian sống còn ít, có
mắc các bệnh kèm khác hoặc những người không thể đạt mục tiêu điều trị mặc dù đã nỗ lực và
sử dụng phác đồ phối hợp bao gồm insulin thì đích HbA1c từ 7.5-8.0 là thích hợp
Bảng 1 bao gồm sự tóm tắt các khuyến cáo về đường huyết của ADA ở những bệnh nhân
trưởng thành mắc đái tháo đường và không đang mang thai:
A1c <7% *
Đường huyết mao mạch trước ăn 70-130mg/dl *
Đỉnh đường huyết mao mạch sau ăn ( 1-2h sau khi bắt đầu
bữa ăn) <180mg/dl *
Bảng 1: Tóm tắt các khuyến cáo vè đường huyết của ADA cho những bệnh nhân trưởng
thành mắc đái tháo đường và không đang mang thai
*Các mục tiêu điều trị được cá thể hóa dựa trên :
- Thời gian mắc đái tháo đường
- Triển vọng sống
- Các bệnh kèm theo
-Ccác biến chứng tim mạch hoặc bệnh mạch máu nhỏ đã biết
- Nguy cơ hạ đường huyết
Nhịp cầu Dược lâm sàng Tr. 5/16
5
- Mong muốn cụ thể của từng bệnh nhân
Mức đường huyết được kiểm soát nghiêm ngặt ít hay nhiều tùy thuộc vào tùy bệnh nhân
Đích đường huyết nghiêm ngặt ít hoặc nhiều tùy tuộc vào từng bệnh nhân. Đường huyết sau ăn
có thể lấy làm đích nếu A1C không đạt được mặc dù đường huyết trước ăn đã đạt mục tiêu.
Khái quát về điều trị tăng đường huyết trong đái tháo đường type 2
Với sự lựa chọn ngày càng tăng các tác nhân dược lí trong kiểm soát đường huyết bệnh
đái tháo đường type 2 hiện nay, các nhà lâm sàng đang phải đối mặt với thách thức trong việc
xác định các thuốc phù hợp và mang lại nhiều lợi ích nhất, một khi việc quản lí lối sống đơn độc
thất bại. Có sự tranh cãi về các tác dụng phụ ngắn hạn và dài hạn của các thuốc lựa chọn, cũng
như lợi ích của việc kiểm soát đường huyết tích cực trong biến chứng mạch máu lớn. Do đó,
ADA và EASD ( Hiệp hội châu Âu về nghiên cứu Đái tháo đường) đã thành lập một nhóm có
chung một nhiệm vụ là kiểm tra bằng chứng và phát triển các khuyến cáo cho các phác đồ kháng
đường huyết với các bệnh nhân đái tháo đường type 2 đã trưởng thành và không mang thai.
Trong tháng 6 năm 2012 hai tổ chức này đã đưa ra 1 tuyên bố nhằm kêu gọi cách tiếp cận lấy
bệnh nhân làm trung tâm trong kê đơn các tác nhân kháng đường huyết, cân nhắc hiệu quả, chi
phí, các tác dụng phụ tiềm tàng, các ảnh hưởng trên cân nặng, các bệnh mắc kèm, nguy cơ hạ
đường huyết và sở thích của bệnh nhân.
Các chuyên gia nhất trí rằng cách tiếp cận chăm sóc lấy bệnh nhân làm trung tâm là tôn
trọng và đáp ứng sở thích của từng bệnh nhân, cần thiết, và ý nghĩa của chúng nên được hướng
dẫn trong chăm sóc tất cả các bệnh mạn tính, và đặc biệt trong bệnh đái tháo đường type 2.
Cùng với sự nhấn mạnh việc chăm sóc lấy bệnh nhân làm trung tâm, ADA cũng cung cấp các
khuyến nghị sau trong tuyên bố năm 2012, so với cá tài liệu trước đây thì các khuyến nghị này
đã ít cứng nhắc hơn.
1) Metformin, nếu dung nạp và không chống chỉ định, là tác nhân dược lí ưu tiên ban đầu
cho đái tháo đường type 2.
2) Ở những bệnh nhân mới được chẩn đoán, với triệu chứng rõ ràng và/hoặc mức glucose
máu hoặc A1C cao, phác đồ insulin đơn độc hoặc insulin kết hợp với các tác nhân khác
có thể được xem xét như biện pháp điều trị ban đầu.
3) Nếu phác đồ đơn độc non-insulin đã đạt mức liều dung nạp tối đa mà vẫn không đạt được
đích A1C sau từ 3-6 tháng thì thêm một thuốc đường uống thứ hai, thuốc chủ vận trên
receptor GLP-1 hoặc insulin được khuyến cáo sử dụng. Người ta khuyến nghị rằng, về
tổng thể, mỗi nhóm mới trong các tác nhân noninsulin được thêm vào phác đồ ban đầu sẽ
làm giảm A1C khoảng từ 0.9 đến 1.1%. Phác đồ insulin được chỉ định cuối cùng cho các
bệnh nhân đái tháo đường type 2 do bản chất tiến triển của bệnh. Thêm vào đó ngoài mục
Nhịp cầu Dược lâm sàng Tr. 6/16
6
tiêu điều trị là mức đường huyết thì việc giảm nguy cơ tim mạch toàn diện phải được chú
trọng và là trọng tâm chính của phác đồ.
Một lực lượng làm nhiệm vụ của AACE (Hiệp hội các bác sĩ nội tiết Hoa Kì - American
Association of Clinical Endocrinologists) đã phát triển 2013 AACE Comprehensive Diabetes
Management Algorithm, một chuỗi các chiến lược chi tiết, trình bày tất cả các khía cạnh trong
quản lí các bệnh nhân đái tháo đường và tiền đái tháo đường. Cũng tương tự như quan điểm của
ADA/EASD, metformin được chấp nhận như một khuyến cáo ban đầu thông dụng nhất cho liệu
pháp đơn trị liệu trong đái tháo đường type 2. Tài liệu của AACE cũng khuyến nghị rằng những
bệnh nhân mới được chẩn đoán với A1C ban đầu ≥ 7.5% nên được xem xét điều trị bằng phác đồ
2 thuốc, có thể bao gồm insulin nền. Trong khi những bệnh nhân với A1C >9% mà không có
triệu chứng thì được xem xét với phác đồ phối hợp 2 hoặc 3 thuốc, có thể bao gồm insulin. Bệnh
nhân có triệu chứng và A1C >9 % được chỉ định insulin, kèm theo với các thuốc khác thích hợp.
Các chiến lược cũng phác thảo tiến trình điều trị cho bệnh nhân không đáp ứng được mục tiêu
A1C sau 3 tháng điều trị. Tối thiểu hóa nguy cơ hạ đường huyết và tăng cân là ưu tiên hàng đầu,
và AACE khuyến cáo phác đồ phải được cá thể hóa.
Các thuốc thường được kê đơn để điều trị tăng đường huyết trong đái tháo đường type 2
được thảo luận trong phần còn lại của bài viết này, đáng chú ý nhất là sự ngoại trừ insulin. Mặc
dù một số thuốc điều trị đái tháo đường đường uống dạng kết hợp là có sẵn trên thị trường,
nhưng bài viết sẽ chỉ tổng quan về các tác nhân riêng lẻ. Các thuốc chỉ được tóm tắt, do đó thông
tin kê toa hoàn chỉnh cần được tư vấn. Bảng 2 liệt kê các trích dẫn trực tuyến về vị trí của các tài
liệu được đề cập trong suốt bài học. Các nhà lâm sàng nên xem xét các bản đầy đủ để có thêm
thông tin và các khuyến cáo điều trị tổng thể.
Tài liệu và trích dẫn hướng dẫn điều trị đái tháo đường type 2
Management of Hyperglycemia in Type 2
Diabetes: A Patient-Centered Approach
(Position Statement of the ADA and EASD)
Diabetes Care, Vol 35, June 2012
care.diabetesjournals.org/content/early
/2012/04/19dc12-0413.full.pdf
Standards of Mediacal Care in Diabetes –
2013 (ADA Position Statement)
Diabetes Care, Vol 36, Supplement 1, January
2013
Care.diabetesjournals.org/content/36/Supplement_
1/S11.full.pdf
AACE Comprehensive Diabetes
Management Algorithm – 2013
Endocrine Practice, Vol 19, No 2, March/April
2013
www.aace.com/files/algorithm-05-01-2013.pdf
Metformin
Metformin (biệt dược là Glucophage), một biguanid, là một lựa chọn đầu tay được sử dụng
rộng rãi nhất trong đái tháo đường type 2. Cơ chế tác động chính của nó là giảm sản sinh glucose
Nhịp cầu Dược lâm sàng Tr. 7/16
7
ở gan, metformin có 1 cơ sở bằng chứng vững chắc về sự an toàn và hiệu quả, không tốn kém và
có thể làm giảm biến cố tim mạch. Ngoài ra, nó không làm hạ đường huyết và tăng cân. Thay
vào đó nó khiến cân nặng ổn định hoặc giảm cân. Metformin được ước tính giúp giảm A1C
khoảng 1.5%. Nhược điểm khi dùng metformin bao gồm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa như
tiêu chảy và đau bụng. Nó thường liên hệ với nguy cơ hiếm gặp của nhiễm acid lactic và được
chống chỉ định với các bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính, nhiễm acid, giảm oxy huyết, và mất
nước. Theo nhà sản xuất, chống chỉ định metformin cho các bệnh nhân nữ có creatinin huyết
thanh > 1.4 mg/dL và bệnh nhân nam có creatinin huyết thanh > 1.5 mg/dL.
Liều khởi đầu cho người trưởng thành là 500mg uống 2 lần/ngày, hoặc 850mg uống 1
lần/ngày với viên giải phóng ngay hoặc 500mg mỗi lần/ngày với viên giải phóng kéo dài. Liều
phải được tăng từ từ để tối thiểu hóa các triệu chứng trên đường tiêu hóa. Thời gian giữa các lần
điều chỉnh liều nên cách nhau 1-2 tuần. Liều lên tới 2000mg/ngày có thể được chia thành 2 lần
đưa thuốc. Người ta khuyến cáo rằng với mức liều trên 2000mg/ngày có thể dung nạp tốt hơn
nếu được chia thành 3 lần đưa thuốc. Liều tối đa được khuyến cáo là 2550 mg/ngày cho viên giải
phóng ngay và 2000mg/ngày với viên phóng thích kéo dài.
Đối với người cao tuổi liều ban đầu và duy trì cần dè dặt cho người già do tiềm tàng sự suy
giảm chức năng thận. Phần lớn các bệnh nhân cao tuổi không nên được hiệu chỉnh tới liều tối đa
metformin. Phác đồ ban đầu ở những bệnh nhân trên 80 tuổi là không được khuyến khích, trừ khi
chức năng thận đã được xác định là bình thường.
Nhóm Sulfonylurea
Nhóm sulfonylurea là nhóm lâu đời nhất trong các tác nhân hạ đường huyết đường uống, và
giúp giảm A1C từ 1 đến 2%. Sulfonylurea thế hệ 2 được chỉ định với liều thấp hơn nhiều so với
sulfonylurea thế hệ 1, nhưng hiệu quả lại ngang nhau khi đạt liều thích hợp. Nhóm sulfonylurea
làm hạ đường huyết bằng cách kích thích sự giải phóng insulin từ tế bào beta của đảo tụy. Tuy
nhiên, hiệu quả của chúng lại phụ thuộc vào chức năng tế bào beta. Những thuốc này không tốn
kém, được sử dụng rộng rãi và có liên quan với việc giảm nguy cơ bệnh mạch máu nhỏ. Các
nhược điểm bao gồm hạ đường huyết, tăng cân, giảm hiệu lực theo thời gian, và hiệu quả có thể
kém sau nhồi máu cơ tim. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỉ lệ bị hạ đường huyết là cao nhất với
những tác nhân tác dụng dài (ví dụ chlorpropanide và glyburide). Các sulfonylureas tác dụng
ngắn hơn, như glipizide, dường như ít gây hạ đường huyết và được ưu tiên cho các bệnh nhân
cao tuổi.
ADA/EASD xem xét sulfonylurea là lựa chọn đầu tay cho bệnh nhân không dung nạp với
metformin, hoặc trong việc thêm thuốc kết hợp với metformin trong phác đồ hai thuốc. AACE
liệt kê sulfonylurea như một tác nhân đường uống được khuyến nghị ít nhất.
Nhóm Meglitinide
Repaglinide (biệt dược Prandin) và nateglinide (biệt dược Starlix) là thuốc hạ đường huyết
kích thích tiết insulin từ tế đào beta đảo tụy, tương tự như sulfonylurea, nhưng qua cơ chế tế bào
Nhịp cầu Dược lâm sàng Tr. 8/16
8
khác nhau. Chúng có cấu trúc khác so với sulfonylurea, và có thể được sử dụng cho bệnh nhân dị
ứng với sulfonylurea. Repaglinide và nateglinide được đưa vào trước bữa ăn, tác động tới
glucose sau ăn với thời gian bán thải ngắn từ 1h đến 1.5h và thời gian tác dụng từ 4h đến 6h.
Giống như sulfonylurea, chúng cũng gây tăng cân và hạ đường huyết. Vì chúng có nguy cơ hạ
đường huyết thấp hơn SU, chúng có giá đắt hơn và không thể hiện được lợi thế điều trị.
Repaglinide hiệu quả hơn so với nateglinide trong giảm A1C. Repaglinide có ít hơn 10% sản
phẩm chuyển hóa qua gan được thải trừ qua thận so với nateglinide, trong đó các sản phẩm
chuyển hóa có hoạt tính thải trừ qua thận và có thể tích lũy nếu bệnh nhân mắc bệnh thận, kết
quả là gây hạ đường huyết. Vì những lí do đó, một số chuyên gia khuyên rằng, repaglinide có thể
được xem xét như phác đồ ban đầu ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mạn mà bị chống chỉ định
với metformin và không dung nạp được sulfonylureas. ADA khuyến cáo rằng nhóm meglitinide
có thể thích hợp như 1 tác nhân đường uống ban đầu ở những bệnh nhân không dung nạp với
metformin hoặc có thể kết hợp với metformin trong phác đồ 2 thuốc.
Theo AACE, meglitinide là tác nhân đường uống được khuyến cáo ít nhất, cùng với
sulfonylureas.
Nhóm Thiazolidinedione
Rosiglitazone (biệt dược Avandia) và pioglitazone (biệt dược Actos) là 2 Thiazolidinedione
(TZDs) hiện có sẵn tại Hoa Kì để hạ đường huyết bằng cách tăng tính nhạy cảm của insulin.
Chúng có được điều này bằng cách tác dụng trên mô mỡ, cơ và gan để tăng việc sử dụng glucose
và giảm sản xuất glucose, vì vậy giảm A1C từ 0.5 đến 1.4%. Trong khi ưu điểm của TZDs là
không gây hạ đường huyết, nhưng chúng có thể gây tăng cân, bí tiểu và đắt tiền hơn so với các
thuốc điều trị đường huyết khác.
Bằng chứng mạnh mẽ cho thấy TZDs làm giảm mật độ xương và tăng nguy cơ gãy xương,
đặc biệt ở phụ nữ. Tất cả các thuốc trong nhóm này đều không được khuyến cáo sử dụng cho
bệnh nhân có triệu chứng suy tim, và chống chỉ định với những bệnh nhân suy tim nhóm III và
IV theo phân loại của Hiệp hội tim New York. Thêm vào đó, 1 số phân tích meta đã đặt ra câu
hỏi về tính an toàn của rosiglitazone trong nguy cơ nhồi máu cơ tim. Vào năm 2010, Châu Âu
đình chỉ việc bán rosiglitazone và FDA thu hẹp việc sử dụng thuốc, chỉ dùng cho các bệnh nhân
đái tháo đường type 2 không đạt mức đường huyết thích hợp với các thuốc khác, bao gồm
pioglitazone. Rosiglitazone chỉ có thể dùng được thông qua “chương trình đánh giá nguy cơ và
chiến lược giảm nhẹ” (Risk Evaluation and Mitigation Strategy program (REMS)).
Pioglitazone hiện đang được giám sát cũng bởi vì tiềm tàng sự tăng nguy cơ ung thư bàng
quang và người ta cũng quan tâm tới nguy cơ tổng thể xảy ra không vượt quá lợi ích mang lại.
Nguy cơ xuất hiện tương quan với liều tích lũy cao và khoảng thời gian dài phơi nhiễm (>24
tháng). Năm 2011, các cơ quan ở Đức và Pháp đình chỉ việc sử dụng, trong khi Châu Âu, Nhật
bản và Hoa Kì chưa hành động và đang chờ xem xét liên tục các dữ liệu. Tạm thời, Pioglitazone
không được sử dụng ở những bệnh nhân có ung thư bàng quang tiến triển. Lợi ích so với nguy cơ
Nhịp cầu Dược lâm sàng Tr. 9/16
9
tái phát ung thư ở những bệnh nhân có tiền sử ung thư bàng quang cũng cần được xem xét.Thêm
vào đó, pioglitazone bị chống chỉ định với những bệnh nhân suy gan từ vừa đến nặng.
Nhóm các chất tương tự GLP-1
Glucagon- like peptide 1 (GLP-1) và peptid ức chế dạ dày (GIP) là những hormon tiêu hóa
hay các incretin đóng vai trò duy trì cân bằng glucose nội mô. GLP-1 được sản sinh tại ruột non
và được tiết ra để đáp ứng với các chất dinh dưỡng. Tác dụng chính của nó có được bằng cách
kích thích giải phóng insulin- phụ thuộc glucose từ tế bào đảo tụy. Peptide này cũng được đưa ra
để làm giảm chậm rỗng dạ dày, ức chế sự giải phóng glucagon không thích hợp sau bữa ăn. Một
số nghiên cứu chỉ ra rằng mức GLP1 nội sinh bị giảm những bệnh nhân đái tháo đường type 2.
Sự phát triển chất tương tự GLP1 dựa trên cơ chế hồi phục trong giai đoạn đầu và tăng cường
đáp ứng của insulin với glucose trong giai đoạn 2, là giai đoạn mà đáp ứng này đã bị suy yếu
trong đái tháo đường type 2.
Các chất tương tự GLP-1 hiện có sẵn trên thị trường bao gồm exenatide ( biệt dược Byetta),
exenatide ER( biệt dược Bydureon) và liraglutide ( biệt dược Victoza). Tuy nhiên, các chất
tương tự GLP-1 khác đã đang, được phát triển dưới sự điều tra nghiên cứu. Một phân tích Meta
gồm 17 thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy các chất tương tự GLP-1 có hiệu quả trong việc cải
thiện kiểm soát glucose. Khoảng thời gian của các thử nghiệp là từ 8 tới 30 tuần. Trong so sánh
với giả dược, các chất tương tự GLP-1 giảm A1C khoảng 1%.
Exenatide
Exenatide là exendin-4 tổng hợp, là 1 chất tự nhiên được tìm thấy trong nước bọt 1 loài
thằn lằn Nam Mỹ, có chuỗi cấu trúc giống GLP-1 đến 53% . Nó được phân tán dưới da tại mức
liều 5mcg hoặc 10 mcg hai lần mỗi ngày, ngay trước hoặc trong 1 giờ của bữa sáng hoặc tối.
Ngoài cải thiện kiểm soát đường huyết, sự giảm cân cũng thường xảy ra. Giảm cân xuất
hiện phụ thuộc vào liều, và sẽ tiếp tục mà không sự thay đổi trong 30 tuần ( Chiều dài của thử
nghiệm). Buồn nôn do chậm rỗng dạ dày có thể đóng một vai trò trong giảm cân, nhưng không
phải nguyên nhân duy nhất. Buồn nôn thường nhẹ đến trung bình, cường độ có thể thay đổi trong
quá trình điều trị, và có thể được kiểm soát với việc chuẩn độ liều. Thận trọng khi kê đơn
exenatide ở các bệnh nhân đã được xác định liệt dạ dày ( chậm tháo rỗng dạ dày do bị liệt một
phần của dạ dày). Những người dùng exenatide mà có xuất hiện đau bụng dai dẳng, viêm tụy cần
được xem xét và nên ngưng exenatide. Nếu viêm tụy được ghi nhận thì exenatide không được sử
dụng trở lại. Tần số tổng thể của viêm tụy cùng với việc sử dụng exenatide hiện vẫn chưa rõ.
Hiện có nhiều trường hợp được báo cáo về suy thận cấp hoặc suy thận ở những bệnh
nhân sử dụng. Tuy nhiên không thể xác định được mối quan hệ giữa chúng. Hiện nay các nhãn
thuốc của các nhà sản xuất đưa ra rằng exenatide không được sử dụng ở những bệnh nhân có độ
thanh thải creatinine dưới 30ml/phút.
Liraglutide
Nhịp cầu Dược lâm sàng Tr. 10/16
10
Liraglutide được cấu trúc bởi 1 chuỗi lipid gắn với albumin ở bên, dẫn đến phân hủy
chậm hơn và cho phép dùng thuốc dưới da mỗi ngày 1 lần. Liều ban đầu là 0.6mg 1lần/ngày và
dùng trong 1 tuần, tiếp theo là 1.2mg dùng 1 lần/ngày. Sau 1 tuần, nếu glucose huyết vẫn ở trên
mức mục tiêu thì liều có thể được tăng thêm tới 1.8mg dùng 1 lần/ngày. Liều chuẩn được sử
dụng để giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa. Chất tương tự GLP-1 này còn liên quan đến sự
giảm cân đáng kể. Tác dụng phụ phổ biến nhất bao gồm buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy. Trong
các thử nghiệm lâm sàng, đã có các trường hợp viêm tụy ở bệnh nhân dùng liraglutide. Do đó,
các nhà lâm sàng nên cảnh giác với nguy cơ viêm tụy ở bệnh nhân đau bụng dai dẳng và nếu đã
phát hiện thấy thì ngừng sử dụng chất tương tự GLP-1.
Liraglutide không được khuyến cáo ở những bệnh nhân mắc hoặc tiền sử gia đình mắc
ung thư tuyến giáp thể tủy. Bởi các nghiên cứu trên chuột cho thấy có sự liên hệ với u tế bào C
tuyến giáp lành tính và ác tính, còn nguy cơ trên người thì chưa rõ.
Exenatide ER
Exenatide ER (biệt dược Bydureon) là một dạng bào chế giải phóng kéo dài của
exenatide được đưa vào cơ thể bằng cách tiêm dưới da mỗi tuần 1 lần. Các tác dụng phụ của
công thức dùng mỗi tuần 1 lần tương tự dạng bào chế dùng 2 lần một ngày, tuy nhiên khi sử
dụng Bydureon thì buồn nôn được báo cáo với tần số ít hơn. Có 1 số mối quan tâm đối với sự
tiềm tàng khối u.Thuốc không được khuyến cáo ở những bệnh nhân mắc hoặc tiền sử gia đình
mắc ung thư tuyến giáp thể tủy.
Nhóm thuốc các chất tương tự GLP-1 thiếu nghiên cứu dài hạn để đánh giá sự giảm cân,
các tai biến tim mạch, tính an toàn hoặc tử vong. Vì những lí do này và chi phí cao nên nhóm
này không được xem là phác đồ đầu tay cho phần lớn các bệnh nhân đái tháo đường type 2.
ADA đưa ra gợi ý, trong các trường hợp mà việc giảm cân được xem là 1 phần thiết yếu của quá
trình điều trị thì việc điều trị ban đầu với các chất tương tự GLP-1 có thể hữu ích. Trong chiến
lược của mình, AACE liệt kê các thuốc này là những tác nhân thứ 2 sau metformin.
Các chất ức chế DPP4
Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) là một enzyme trên bề mặt của hầu hết các loại tế bào,
bất hoạt 1 số peptide có hoạt tính sinh học khác, bao gồm GLP-1. Các chất ức chế DPP-4 tăng
GLP-1 nội sinh bằng cách ngăn cản sự phân hủy của chúng. Sitagliptin (biệt dược Januvia),