Dr. José Ignacio Lao Villadóniga Email1: Email2: [email protected]Curso de Postgrado de Medicina del Envejecimiento Fisiológico Genética y envejecimiento 1. Introducción a la Genética y a la Genética Médica. 2. De mutaciones a polimorfismos genéticos: La Genética en la evaluación de riesgos. El modelo multifactorial. 3. Análisis genético en enfermedades cardiovasculares. 4. Genética y cáncer: Síndromes de Cáncer hereditario vs. Cáncer Multifactorial. 5. Farmacogenética y Farmacogenomia. 6. Genética en el deterioro cognitivo: Enfermedad de Alzheimer. Dr. José Ignacio Lao Villadóniga Médico, especialista en genética clínica, COMB 41722 Email2: S XIX S XX Dr. José Ignacio Lao Villadóniga Email1: Email2:
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(Esta imagen se ha tomado de Tokyo Medical College)
Recombinación y Meiosis: Garantías para conservar la transmisión del patrimonio genético
Meiosis: Es el proceso de división celular en el que se forman los gametos haploides a partir de células germinales diploides. Este tipo de división resuelve el problema de evitar que el tamaño del genoma se duplique en cada generación de un organismo sexual. Los errores en la meiosis son responsables de las principales anomalías cromosómicas.
Meiosis I o "división reductora"46 cromosomas → 23 cromosomas
contenido 2n de DNA → contenido n de DNA
diploide → haploide
Meiosis II Es funcionalmente idéntica a la mitosis de las células somáticas, excepto que sólo hay presentes 23 cromosomas.
EL Ácido desoxirribonucleico o ADN es una doble cadena compuesta de:
un azúcar pentosa, la desoxirribosa;
-una base nitrogenada (adenina unida con timina, o citosina unida con guanina)
- grupo fosfato que une los azúcares con las bases nitrogenadas conformando nucleótidos.
Tres nucleótidos conforman un codón. Se requiere un promedio de mil codones para conformar un gen o sea la unidad responsable por la herencia de una determinada característica del organismo.
El genotipo es la combinación total de todos los genes de un individuo (el conjunto de genes). Representa el potencial genético particular.
El fenotipo representa la expresión del genotipo determinando las características anatómicas, bioquímicas, fisiológicas y de comportamiento que observamos en cada individuo (el conjunto de rasgos).
Una mutación es cualquier alteración en la estructura de esta secuencia que puede tener una traducción en la función o no.
Un gen representa la secuencia del ADN conteniendo la información
que de lugar a una proteína estructural o funcional específica.
Cuando la mutación de forma aislada NO es suficiente para que se manifieste todo un fenotipo clínico estamos en presencia de un polimorfismo genético.
Los polimorfismos genéticos aparecen con relativa frecuencia (siempre mucho más del 1%) en la población general siendo identificables en una determinada proporción tanto en población control como en individuos que presenten un rasgo concreto.
Cuando un polimorfismo genético aparece más representado en una proporción estadísticamente significativa asociado a determinado rasgo fenotípico, puede ser considerado como marcador para el mismo.
Por su naturaleza, jamás esta asociación será del 100%, por lo que siempre encontraremos individuos que lo presenten sin que manifiesten el fenotipo.
Para un trastorno dominante ligado al cromosoma X: si el padre porta el gen anormal X, todas sus hijas heredarán la enfermedad y ninguno de sus hijos varones la padecerá.
Si la madre porta el gen anormal X, la mitad de sus hijos (hijase hijos) heredarán la tendencia a la enfermedad.
Ejemplos:Raquitismo hipofosfatémicoIncontinencia Pigmenti tipo ISíndrome de Rett
Frecuencia <1%, son responsables de unsíndrome hereditario:
-Se debe a mutaciones en un gen.
-Acumula significativamente en familias pudiendo trazarse un patrón de transmisión.
-El curso clínico suele ser similar entre los miembros afectados en la familia (se puede trazar una historia natural de la enfermedad).
-El debut de la enfermedad entre los casos afectados es casi siempre precoz(en edades tempranas, como media siempre antes de los 60 años).
-Puede anticiparse el debut de los síntomas con el paso de las generaciones.
Polimorfismo
Frecuencia >1%
-Se debe a variaciones en múltiples genes ninguna de ellas suficientes para originar un cambio patogénico sin la suma del efecto de varios de dichos polimorfismos y del efecto de factores no genéticos.
-Puede no resultar tan evidente su acumulación familiar.
-El curso clínico variable (depende de los hábitos y estilo de vida particulares).
-El debut de los síntomas (la enfermedad) es casi siempre tardío (más de los 60-65 años como media).
. Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario por mutaciones en los genes BRCA1/BRCA2.
Guías de consenso de los criterios clínicos de cáncer de mama familiar/hereditario.
Criterios de alto riesgo:� Un caso de cáncer ≤ 40 años.� Diagnóstico de cáncer de mama y ovario en el mismo individuo.� Dos o más casos de cáncer de mama en la familia, uno de los cuales es menor de
50 años o bilateral.� Un caso de cáncer de mama ≤ 50 años o bilateral y un caso de cáncer de ovario en
familiar 1º ó 2º grado.� Tres casos de cáncer de mama y ovario (al menos un caso de ovario) en familiares
de 1º ó 2º grado.� Dos casos de cáncer da ovario en familiares de 1º ó 2º grado.� Un caso de cáncer de mama en varón y familiar de 1º ó 2º grado con cáncer de
. Síndrome de Cáncer de Colon Hereditario NO Polipósico (HNPCC) por mutaciones en los genes MLH1, MSH2, MSH6. Predispone a cáncer de colon y endometrio.
Criterios Ámsterdam I
Al menos tres parientes afectados de cáncer de colon y que además cumplan:
� uno en primer grado de los otros dos
� en dos generaciones sucesivas
� al menos un tumor diagnosticado antes de los 50 años.
Criterios Ámsterdam II, Son iguales a los Ámsterdam, con una diferencia:
� no hace falta que sean los tres miembros afectados de cáncer de colon, sino que pueden estar afectados con otro de los tumores asociados a síndrome HNPCC, como por ejemplo endometrio, intestino delgado, uréter, pelvis renal, estómago, ovario, vías biliares.
Criterios de Bethesda
� Individuos con cáncer en familias que cumplen criterios de Ámsterdam.
� Individuos con dos tumores relacionados con HNPCC, incluyendo tumores colorrectales sincrónicos o metacrónicos o asociado a tumores extracolónicos.
� Individuos con cáncer colorectal y un pariente en primer grado con cáncer colorectal y/o tumor relacionado con HNPCC diagnosticado antes de los 45 años y/o adenoma colorectal antes de los 40 años.
� Individuos con cáncer colorectal o de endometrio antes de los 45 años.
� Individuos con cáncer colorectal derecho con patrón histológico indiferenciado diagnosticado antes de los 45 años.
� Individuos con cáncer colorectal de células en anillo de sello diagnosticados antes de los 45 años
� Individuos con adenomas diagnosticados antes de los 40 años
Un polimorfismo es una variación en la secuencia de un lugar determinado del ADN entre los individuos de una población, siempre con una frecuencia superior al 1%.
NO SINDRÓMICO
POLIGÉNICO
MULTIFACTORIAL
MODIFICABLE
- Se debe a variaciones en múltiples genes ninguna de ellas suficientes para originar un cambio patogénico sin la suma del efecto de varios de dichos polimorfismos y del efecto de factores no genéticos.
-El curso clínico variable (depende de los hábitos y estilo de vida particulares).
-El debut de los síntomas (la enfermedad) es casi siempre tardío (más de los 60-65 años como media).
-Puede no resultar tan evidente su acumulación familiar.
Los polimorfismos interactúan entre sí (antagonismo-adición) y con los factores no genéticos:
No podemos cambiar los genes pero sí podemos actuarsobre su expresión
Combined carrier status of prothrombin 20210A and factor XIII-A Leu34 alleles as a strong risk factor for myocardial infarction:evidence of a gene−gene interaction.Nature 429, 446-452 (27 May 2004)
Genetic Contribution to Aging: Deleterious and Helpful Genes Define Life Expectancy. (J.I.Lao, et al.)Volume 1057 published December 2005Ann. N.Y. Acad. Sci. 1057: 50–63 (2005). doi: 10.1196/annals.1356.003… “the process of aging can be regarded as a multifactorial trait that results from an interaction between stochastic events and sets of epistatic alleles that have pleiotropic age-dependent effects”…
2. La efectividad de las MEDIDAS PREVENTIVAS (acción sobre factores modificables) depende del momento en que realicemos la valoración de la carga genética (análisis genético) siendo siempre inversamente proporcional a ésta.
1. La variabilidad intra-individual depende del efecto de los factores modificables en función del tiempo.
Dificil prevención, la estrategia pasa por la detección precoz.
Fuera del marco de una consulta (servicio) de “Medicina Antiaging”
Identificación lo más objetiva posible de los factores de riesgo tanto genéticos como no genéticos = Elección del mejor test de análisis
genético disponible
Personalización de estrategias de prevenciónactuando sobre los factores de riesgo no genéticos que inciden negativamente sobre los factores de riesgo genético identificados.
Es la clave de éxito de todo servicio de medicina preventiva, incluyendo la “Medicina Antiaging”.
Hipercolesterolemia Familiar (clásica)- Gen R-LDL (75-85% de los casos)
Hipercolesterolemia Familiar (tipo B)- Gen APOB (1-15% casos)
Hipercolesterolemia A. Dominante - Gen PCSK9 (2003 Abifadel y cols. )
AUTOSÓMICO-RECESIVA
Hipercolesterolemia Familiar- Gen ARH (>1% casos)
Ηιπ. Πορ Δεφιχιενχια δε χολεστερολ−αλφα−ηιδροξιλασα − Γεν ΧΨΠ7Α1 (>1% χασοσ)
Σιτοστερολεμια Γενεσ ΑΒΧΓ 5 ψ ΑΒΧΓ8 (>1% χασοσ.)
Ενφερμεδαδ δε Τανγιερ Γεν ΛΧΑΤ (λεχιτ⎨ν αχιλ χολεστερολ τρανσφερασα): ΗΔΛ−χολεστερολ αν⌠μαλο, χονχεντραχιονεσ βαϕασ δε Απο ΑΙ, Απο ΑΙΙ ψ δε ΛΔΛχ χον ΤΓ ελεϖαδοσ. Χομιενζο αντεσ δε λοσ 20 α⟩οσ δε εδαδ χον ηεπατομεγαλια; εσπλενομεγαλια; δεπ⌠σιτοσ δε χολεστερολ εν χαδα αμ⎨γδαλα (λο θυε λεσ δα υνα απαριενχια αμαριλλο−ναρανϕα); ψ ρετινιτισ πιγμεντοσα.
Homocistinuria – Gen CBS – Aumento homocisteína en plasma, orina y tejidos. Presenta hábito marfanoide pero con articulaciones rígidas. En los homocigóticos se observa una elevada incidencia de trombosis en las arterias coronarias, renales, cerebrales y periféricas, con muerte prematura. Los portadores heterocigóticos pueden ser más susceptibles a la cardiopatía coronaria que la población general.
Las analíticas pueden mostrar:Niveles altos de colesterol total
mayores a 300 mg/dL en adultos
mayores a 250 mg/dL en niños
Niveles altos de LDL
mayores a 220 mg/dL en adultos
mayores a 170-200 mg/dL en niños
Nivel normal de triglicéridos
Hipercolesterolemia FamiliarClínica:1. Depósitos de grasa en la piel llamados xantomas sobre los codos, las rodillas, los glúteos, los tendones y alrededor de la córnea del ojo.
2. Depósitos de colesterol en los párpados (xantelasmas).
3. Signos de arteriopatia coronaria que se pueden presentar a temprana edad.
1. Los fármacos actuales son capaces de reducir el colesterol LDL hasta 50%, logrando reducciones mayores si se asocian varios fármacos.
2. Un plan preventivo puede resultar enormemente eficiente ya que diagnosticar un caso índice permitiría la búsqueda activa de la enfermedad en familiares aún en fases asintomáticas.
3. Con un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado, los pacientes podrían controlar oportunamente los niveles de colesterol LDL incrementando su expectativa de vida 10-30 años
El alelo A se asocia con una disminución en los niveles de HDL y un mayor riesgo de enfermedad coronaria.
Variantes asociadas a una unión defectuosa al receptor de las LDL y por tanto a hipercolesterolemia.
E2/E2 está asociado a hiperlipoproteinemia tipo III (el 94,4% de los pacientes con esta dislipemia son E2/E2).E4 se asocia con aumento de CT y LDL con disminución de HDLc.
B1/B1 y 451Gln asociados con disminución de HDL.Buena respuesta a atorvastatina con B1/B1.
Asociado a las HDL, papel protector frente a la peroxidación lipídica. La variante 192Arg estáasociada a mayor oxidación de las LDL y por ello a riesgo pro-aterogénico.
595Ala relacionada con una disminución en la activación de la transcripción del gen del receptor de LDL =aumento del colesterol plasmático.Marcador precoz de incremento del engrosamiento íntima-media carotídea, cuando se combina con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (tabaquismo, HTA, dislipidemia, s.metabólico).
Además de otras funciones, el NY actúa como lipooestabilizador. El alelo 7Pro se ha asociado con riesgo pro-aterogénico.
4G aumenta la producción del PAI por lo que es pro-trombótico, mientras que el 5G es lo contrario.
Codifica una molécula que participa en la adhesión celular.33Pro está relacionado con la formación de una proteína con mayor incon el fibrinógeno, > agregación plaquetaria y > generación detrombina. Asociada con el síndrome coronario agudo o angina inestab
Además de la EVP, el alelo 20210 A se asocia con un aumento del riesgo de infarto de miocardio.
Sigue un patrón AD siendo el riesgo relativo de trombosis conferido por este factor es de 7 veces para los portadores heterocigotos Arg/Gln y de 80 veces en homocigotos Gln/Gln.
El alelo 34Leu es protector frente a la trombosis venosa profunda.
Los sujetos homocigotos A/A tienen valores de fibrinógenoplasmático mayores que los heterocigotos G/A, especialmente en los fumadores (efecto proinflamatorio que activa IL-6, la que induce la producción de FGB). Se ha demostrado que FGB actúa como factor de riesgo independiente, ya que se observan niveles más altos en pacientes con cardiopatía isquémica.
A la izquierda, la vía de transformación a cistationina y luego cisteína con participación de la enzima cistationa beta sintetasa (CBS) (desmetilación).
A la derecha la vía de la remetilación con participación de la metileno tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y la metionina sintetasa (MS).
Las X en verde indican las mutaciones genéticas que afectan a las respectivas enzimas y conducen a la hiperhomocisteinemia.
IL6: IL6 es una citoquina pro-inflamatoria. La variante alélica 174G está asociada con un aumento de los niveles de expresión de IL6
IL10: citoquina anti-inflamatoria involucrada en la regulación de procesos inflamatorios. El alelo –1082G se asocia con un aumento de la producción de IL10, y se ha relacionado con un efecto pro-longevidad.
PON1 Gly192Arg
NOS3 -786 T>C; NOS3 Glu298Asp
NOS3 cataliza la síntesis de oxido nítrico (NO) que participa en el mantenimiento del tono vascular basal.
GJA4 Pro319Ser: pertenece al grupo de las conexinas, proteínas de unión que se expresan en el endotelio.
MMP3 5A>6A: El alelo 5A se asocia con inducción de la actividad y se le atribuye un mayor riesgo de infarto de miocardio. El alelo 6A se relaciona con disminución de actividad y se considera un marcador de riesgo de aterosclerosis.
Genes codificantes de los componentes del sistema renina-angiotensi
La variante 235T es más prevalente en hipertensos que en normotensos y correlacionando positivamente con los niveles de presión arterial tanto sistólica como diastólica.
Los homocigóticos DD poseen el doble aproximadamente de actividad enzimática que los II mientras que los ID muestran una actividad intermedia. El alelo D confiere riesgo para la insuficiencia coronaria o hipertrofia ventricular izquierda.
La variante alélica 1166C se asocia con hipertensión arterial y aumento de vasoconstricción coronaria arterial
GNAS1 codifica una proteína de membrana relacionada con la transmisión de señales intracelulares. Los sujetos con genotipos TT y TC tienen mayor riesgo de hipertensión arterial, mientras que el genotipo CC parece tener un efecto protector.
GNB3 está involucrado en vías de señalización de varias hormonas (como la insulina) y neurotransmisores.
A nivel cardiovascular, afecta a la reactividad vascular y la proliferación tisular en el miocardio. El alelo 825T se ha asociado con obesidad e hipertensión.
Hace más de 130 años Claude Bernard dijo: “no hay enfermedades sino enfermos”
Claude Bernard (Saint-Julien, 12 de julio de 1813 – París, 10 de febrero de 1878) Biólogo teórico, médico y fisiólogo francés. Fundador de la medicina experimental, entre sus aportaciones a la medicina, destaca su estudio del síndrome de Claude Bernard-Horner. Fue elegido para la Academia Francesa en 1868 y galardonado con la Medalla Copley en 1876.
Patients with ApoE4 allele have an increased risk of hypercholesterolemia and increased production of beta amyloid; in this case statins correct dyslipidemiaand favoring the non-amyloidogenicAPP processing pathway.
Simons M, Keller P, Dichgans J, Schulz J. Cholesterol and Alzheimer's disease: is there a link? Neurology 2001; 57: 1089-93.
G. Li et ál. (et álii). Statin therapy and risk of dementia in the elderly: a community-based prospective cohort study. Neurology 2004;63:1624-1628.
The DECODE study group, on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetic Association diagnostic criteria. Lancet 1999; 354: 617-662
Anti‐inflamatory diet
+ hypoglucemic diet
+ antihyperglycemictreatment:
Orally administeredantihyperglycemic agents:metformin as first electionin overweight patients.
- Síndrome de Li-Fraumeni. El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por la aparición de sarcoma y cáncer de primer grado antes de los 45 años, y se hereda de manera autosómica dominante. Las mutaciones germinales son variadas pero la mayoría se localiza en los exones 4 a 10 del gen p53.
- Enfermedad hematológica. Del 20 al 30% de los casos de CML; en el 5% de los casos MDS y el 15% de ANLL; en el 2% de LLA (leucemia linfática aguda), en el 15% de LLC (leucemia linfática crónica), del 5 al 10% de mielomas múltiples, del 60 al 80% de la enfermedad Hodgkin
- Cáncer de piel. Mutaciones en TP53 se detectan en el 40% de los carcinomas de células basales y escamosas mientras que son infrecuentes en melanoma maligno.
- Cáncer de mama. El 25% de los casos de cáncer de mama presenta mutaciones en TP53.
- Cáncer de cabeza y cáncer de cuello. El 40-60% de los cánceres de cabeza y cuello presentan mutaciones en TP53.
- Cáncer de pulmón. El 40% de los cánceres de pulmón presentan mutaciones G>T en codón 157, 158, 245, 248, 249 y 273 en el gen TP53.
- Cáncer de esófago. El 45% de los cánceres de esófago presentan mutaciones en codón 175, 176, 248, 273, 282 en el gen TP53.
- Cáncer de hígado. En el 20-50% de los casos se da pérdida de 1p, 4q, 5p, 5q, 8q, 13q, 16p, 16q, y 17p. También aparece mutación en el codón 249 relacionado con la aflatoxina B1 en la zona de China y África.
- Cáncer gástrico. El 30% de los cánceres gástricos presentan mutaciones en TP53.
- Cáncer colorrectal. El 45% de los cánceres colorrectales presentan mutaciones C>T en codón en 175, 245, 248, 273 y 282 en el gen TP53.
- Cáncer de vejiga. El 30% de los cánceres de vejiga presentan mutaciones G>A en codón en 280 y 285 en el gen TP53. TP53 está mutado en el 30% de los cánceres de vejiga con una transición predominante G->A en sitios no metilados y 2 puntos calientes en los codones 280 y 285.
- Cáncer cervical. La frecuencia de mutación de TP53 es muy baja en este tipo de cáncer.
- Carcinoma de ovario. La frecuencia de mutación en cáncer de ovario de estadio temprano es del 20% y en los tardíos del 80%.
- Cáncer de próstata. Menos del 20% de los cánceres de vejiga presentan mutación en el codón 273 en el gen TP53.
- Glioblastoma. La frecuencia de mutación en glioblastoma secundario es del 60% y en los primarios inferior al 10% con puntos calientes en las posiciones 175, 248 y 273.
GEN APC: Mutaciones en APC dan lugar a la Poliposis familiar adenomatosa-FAP (1% de todos los cánceres colorrectales).Patrón de herencia autosómica dominante con expresión variable, que afecta a uno de cada 7.000 individuos. AFAP: variedad atenuada de FAP, caracterizada por adenomas en colon de predominio proximal y en menor cantidad que la forma clásica, así como de pólipos en otros lugares del tracto digestivo, cáncer colorrectal y de ampolla de Bater.
Características
1. ALTA PENETRANCIA: El gen APC presenta una penetrancia superior al 90%.La posibilidad de desarrollar cáncer colorrectal en los individuos afectos por este síndrome es del 100% a la edad de 40 años.
1. PLEIOTROPIA: pólipos adenomatosos en todo el tracto gastrointestinal, quistes cutáneos, adenomas suprarrenales, osteomas de mandíbula, tumores desmoides, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina, así como carcinomas de colon como periampulares, papilar de tiroides, sarcomas y tumores en el sistema nervioso central.
2. MUTACIONES DE NOVO: Alrededor de 1/3 de las familias con FAP va a presentar mutaciones de novo, lo que quiere decir que una de cada tres familias con este síndrome no va a presentar una historia familiar típica que nos ayude a diagnosticar esta enfermedad.
Algún familiar de primer grado con cáncer de mama u ovario. Familiares de primer grado son los padres, hermana/os, hijo/as.
•Dos familiares de segundo grado en la misma línea familiar con cáncer de mama u ovario. Familiares de segundo grado son tía/os, sobrinos, abuelos, nietos.
CRITERIOS PARA SOSPECHAR MUTACIONES EN BRCA1-BRCA2
Si no es descendiente de judíos Ashkenazi, es recomendable realizar el test si tiene comoantecedentes:
. Dos familiares de primer grado con cáncer de mama, uno de los cuales diagnosticado antes de los 50 años.
.Tres o más familiares de primer-segundo grado con cáncer de mama, diagnosticado a cualquier edad.
. Dos o más familiares con cáncer de ovario.
. Algún caso en la familia con ambos: cáncer de mama + ovario.
. Familiar de primer grado con cáncer de mama en ambos pechos.
Los genes reparadores de desajustes - estos genes ayudan a reconocer errores cuando se copia el ADN para producir una nueva célula. Si el ADN no se "ajusta" perfectamente, estos genes reparan el desajuste y corrigen el error. Sin embargo, cuando estos genes no cumplen su función en forma apropiada, los errores del ADN se pueden transmitir a las nuevas células, dañándolas de esta manera.
RIESGO CÁNCER MAMA, OVARIO y ENDOMETRIO: ESCENARIO MULTIFACTORIAL
E2: 17 β-estradiol
CYP1A1 CYP1B1
2 alfa hidroxyderivados
4 alfa hidroxyderivados
Inhibidores de la proliferación celular con acción antiestrogénicain vivo. Pacientes con alta tasa de metabolización de sus estrógenos a 2-hydroxyestrona, tienen una disminución de 40% del riesgo de cáncer de mama.
Endocrine Reviews 2000; 21: 40-54
CYP1B1 cataliza la hidroxilación del carbono 4 (C-4) del estradiolformando 4-hidroxi-estradiol, un catecolestrógeno con atividadcarcinogénica demonstrada en modelos animales (Zheng et al., 2000).
Una mutación en el éxon 3 resulta provoca substitución de valina (GTG) para por leucina (CTG) en el codon 432 (Val432Leu) con gran impacto en las propriedades catalíticas de CYP1B1 ya que la atividad 4-hidroxilasa es 3 veces mayor (Tang et al., 1996; Stoilov et al., 1998; Hanna et al., 2000; Zheng et al., 2000).
COMT Val158Met
Metila (inactiva) a 4-OH E2 (METOXIESTRÓGENOS)
2- y 4-hidroxi-estradiol son posteriormente metiladospor el enzima catecol-O-metil-transferase (COMT).Aquí tenemos otro SPN: Val158Met (COMT-L), conatividad de 3 a 4 veces menor que el alelo normal Val(COMT-H) (Mitrunen & Hirvonen, 2003; Miyoshi e Noguchi, 2003).
Según un estudio reciente, en un año, 2 millones de personas fueronhospitalizadas por reacciones adversas a medicamentos recetados en los EstadosUnidos.
Cien mil de estas personas murieron, convirtiéndose en la cuarta causa de muerte en ese país.
EL 65% DE LOS CASOS CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER CONFIRMADOS NEUROPATOLOGICAMENTE PORTAN AL MENOS UN ALELO 4 MIENTRAS QUE EL 12-15% SON HOMOCIGOTICOS PARA DICHO ALELO.
NO OBSTANTE, EL 1-3% DE INDIVIDUOS SANOS DE LA POBLACION GENERAL SON HOMOCIGOTICOSPARA EL ALELO 4.
CT y LDL-colesterol muy altas entre los portadores del alelo E4.
E4 => hiperreactividad a cambios dieta e hiporespuesta a estatinas.
La METILTETRAHIDROFOLATO REDUCTASA es el enzima que cataliza el paso de 5-metiltetrahidrofolato a METIONINA (que es el aminoácido precursor de HOMOCISTEÍNA).
La disminución de actividad de la MTHFR provoca el aumento de la homocisteína
C677T => Alanina (isoforma C) x Valina (isoforma T).