Curs 3: •GLUCONEOGENEZA •CALEA ACIDULUI GLUCURONIC (GLUCURONICĂ) •CALEA PENTOZO-FOSFAT
GLUCONEOGENEZA
1. Definiţie, localizare, generalităţi
2. Precursori (substraturi) ai gluconeogenezei
3. Etape şi reacţii
4. Bilanţ energetic
5. Reglarea gluconeogenezei
6. Aplicaţii medicale
1. Gluconeogeneza (GNG) – definiţie,
localizare
• Definiţie: sinteza Glu din compuşi non-glucidici
(ac. piruvic, ac. lactic, glicerol, aminoacizi glucogeni)
• Localizare:
– Citosol şi mitocondrie (faţă de glicoliză localizată doar în citosol)
– Ficatul şi rinichii sunt singurele organe capabile de a
sintetiza Glu din compuşi non-glucidici
• Importantă pentru ţesuturile glucodependente
• Ţesuturile glucodedependente: creier, hematii,
medulara renală, cristalin, cornee, testicule, fibre
musculare netede, leucocite
1. Gluconeogeneza – generalităţi
• 120 g Glu este folosită zilnic de creier în scopul de a satisface nevoia de ATP, dar necesarul total al organismului = 160 g
• Rezerva de Glu a organismului = 210 g:
– 20 g în fluidele corpului
– 190 g stocate în glicogen
• postprandial (10-18 ore absenţă de aport de glucide), glicogenoliza hepatică acoperă necesarul de Glu
Gluconeogeneza – generalităţi
• Noaptea (aport alimentar întrerupt)
– ~ 90% din GNG = în ficat
– ~ 10% din GNG = în rinichi
• Glu generată de celule renale tinde să-şi acopere doar
necesarul local de energie
• Totuşi, are importanţa în menţinerea glicemiei în
perioadele de post prelungit (~ 40% din Glu sanguină
produsă prin GNG)
• Aceste fapte explică necesitatea GNG care
asigură supravieţuirea în aport insuficient de
glucide / post prelungit
2. Precursori (substraturi) ai gluconeogenezei
– Lactat • = 40-50% din substraturile GNG;
• rezultă în anaerobioză din piruvat (Py)
– Aminoacizi glucogeni (AA → Glu). Ex:
• alanină (ALA) rezultată din degradarea proteinelor musculare, este → în Py prin transaminare (ALAT -alanin aminotransferaza)
• = 30-40% din toate substraturile pentru GNG
– Glicerol
• rezultă prin degradarea trigliceridelor din ţes. adipos (lipoliză), fiind transportat în ficat
• este fosforilat la glicerol-fosfat de glicerol-kinaza hepatică (care lipseşte în adipocite)
• înainte de intrarea în glicoliză, glicerol-fosfatul este → în DHAP de glicerol-fosfat-dehidrogenaza.
• Precursorii rezultaţi din catabolismul celular sunt eliberaţi în sânge și preluaţi de către ficat.
3. GNG din piruvat
– etape şi reacţii
• Are loc prin inversarea reacţiilor
glicolizei, excepţie fac reacţiile
catalizate de HK (hexokinaza), PFK-1
(posfofructokinaza), PK (piruvatkinaza)
care trebuie ocolite.
• Enzime implicate în ocolire (reacţii
specifice GNC = bariere energetice ale
GNG):
– PC (piruvat-carboxilaza)
– PEPCK (fosfoenolpiruvat carboxi-
kinaza)
– Fr-1,6-BP-aza (fructozo-1,6-
bifosfataza)
– G-6-P-aza (glucozo-6-fosfataza)
GNG din piruvat – etape şi reacţii
ETAPELE GNG :
A. Mitocondrială: conversia
Py → PEP
B. Citoplasmatică:
conversia PEP → G-6-P
C. Reticul endoplasmatic:
conversia G-6-P → Glu.
A. Etapa mitocondrială: Py → PEP
OAA
• nu poate traversa membrana mitocondriilor
• va fi eliberat în citoplasmă prin transport de către un sistem de tip navetă (suveică) malat-aspartat
• Enzima implicată este MDH (malat-dehidrogenaza)
• În citoplasmă, OAA → PEP prin decarboxilare sub acţiunea PEPCK (PEP carboxikinaza)
C O
C
O
OH
CH3
Piruvat
C O
C
O
OH
CH3
Piruvat
CITOSOL
PC
(biotinã)
C O P
C
O
OH
CH2
PEP
O C COOH
H2C COOH
MITOCONDRIE
OAA
HO CH COOH
CH2 COOH
Acid malic
NADH,H+
NAD+
HO CH COOH
CH2 COOH
Acid malic
O C COOH
H2C COOH
OAA
NAD+
NADH,H+MDH
MDH
PEPCK
GTP GDP
+ CO2
• Py = transportat în mitocondrii și → OAA (oxaloacetat) prin
carboxilare cu consum de ATP, sub acţiunea PC (piruvat carboxilazei):
– prezentă doar în mitocondriile din ficat şi rinichi (nu şi în muşchi)
– se leagă covalent de biotină
Etapa mitocondrială: Py → PEP
• Importanţa:
– Prima barieră energetică
– Asigură un substrat important pentru GNG
(OAA)
– Constituie o sursă de OAA pentru ciclul
Krebs
B. Etapa citoplasmatică: PEP → G-6-P
• Transformarea PEP → Fr-1,6-BP
urmează aceleaşi reacții ca în
glicoliză, dar în sens invers.
• Defosforilarea Fr-1,6-BP → Fr-6-P,
sub acţiunea fructozo-1,6
bifosfatazei (reacţie specifică
GNC, a doua barieră energetică)
• Izomerizarea Fr-6-P → G-6-P, sub
acţiunea glucozo-6-fosfat-
izomerazei.
C. Etapa din reticulul endoplasmatic:
G-6-P → Glu
• A treia barieră energetică
• Enzima implicată în defosforilare este G-6-fosfataza
• Prezentă doar în ficat şi medulara renală
G
G-6-P-azã
GK,HK
ATP ADP
Pa H2O
GLICOLIZÃ
GLUCONEOGENEZÃ
Mg2+
G 6 P
4. Bilanţ energetic
• Pentru sinteza unei
molecule Glu din 2 de
Py se consumă în total:
– 6 ATP
– 2 NADH + H+
5. Reglarea gluconeogenezei
• GNC este:
– dependentă de raportului insulină / glucagon
– în strânsă legătură cu glicoliza
– activată de foame
– produşii intermediari pot servi atât pentru GNG
cât și pentru glicoliză:
• atunci când o cale este activată, cealaltă este blocată,
prevenind un ciclu inutil
Reglarea gluconeogenezei
Alegerea uneia sau a celeilalte căi (GNC/glicoliză)
depinde de:
1. Disponibilitatea substraturilor
2. Inducerea / reprimarea enzimelor specifice sub
control hormonal a uneia din căi
3. Statusul energetic al celulei:
– GNC necesită energie (ATP accelerează GNG)
– glicoliza este generatoare de energie (ATP inhibă glicoliza)
Nivele de reglare ale GNG
• La nivelul celor 4 enzime specifice GNG:
– PC (Piruvat carboxilaza) = stimulată de
acetilCoA rezultat din beta-oxidarea
acizilor grași (lipoliza à jeun)
– PEPCK (Fosfo-enolpiruvat carboxikinaza) =
indusă de glucagon, adrenalina,
glucocorticosteroizi şi inhibată de
insulină
– F-1,6-BP-aza (Fructozo-1,6-bifosfataza) =
indusă între mese, fiind activată de citrat
şi inactivată de F-2,6-BP și AMPc
– G-6-P-aza (Glucozo- 6-fosfataza) =
sintetizată în principal între mese pentru
a elibera Glu din ficat către ţesuturile
glucodependente.
Reglarea hormonală a GNG
• Glucagonul stimulează GNG prin 3 mecanisme:
1. ↓ nivelul F-2,6-BP, ceea ce conduce la:
– activarea F-2,6-BP-azei
– inhibarea PFK-1
2. Inhibă activitatea piruvat-kinazei prin stimularea
conversiei în forma fosforilată (inactivă)
3. Stimulează transcripţia genei pentru PEPCK
(fosfoenolpiruvat carboxikinază)
Reglarea glicolizei şi GNG
• Glicoliza şi GNG = două căi antagoniste, funcţionând
alternativ, în funcţie de cerinţele nutriţionale:
– Imediat după ingestia alimentară:
• glicoliza = activată și GNC = blocată
– Între mese:
• GNG = activată și glicoliza = blocată
• 7 enzime reglează acest echilibru, fiind influenţate de
factori hormonali (în special de raportul insulină /
glucagon) şi statusul nutriţional al organismului:
Reglarea glicolizei şi GNG
Enzimele alosterice ale glicolizei, stimulate de insulina eliberată imediat postprandial:
1.Hexokinaza (HK) / Glucokinaza
2.Fosfofructokinaza-1 (PFK-1)
3.Piruvat kinaza (PK)
Enzime implicate în reacţiile specifice GNC, stimulate de glucagon între mese:
1.PC (piruvat-carboxilaza)
2.PEPCK (fosfoenolpiruvat carboxi-kinaza)
3.Fr-1,6-BP-aza (fructozo-1,6-bifosfataza)
4.G-6-P-aza (glucozo-6-fosfataza)
GNG din lactat – etape şi reacţii
• Transformarea lactatului în
Py este o reacţie reversibilă
catalizată de LDH (lactat
dehidrogenază).
• ! A se vedea ciclul Cori din
cursul 2 (glicoliza)
C O
C
O
OH
CH3
Acid piruvic
NAD+NADH,H+
LDH
H C OH
C
O
OH
CH3
Acid lactic
GNG din glicerol – etape şi reacţii
• Glicerol kinaza este absentă în adipocite,
deci glicerolul eliberat din hidroliza
trigliceridelor nu poate fi utilizat pentru
reesterificare, fiind un ”deşeu” eliberat în
circulaţia sanguină
• Glicerolul este preluat de ficat şi utilizat
după nevoi pentru GNC sau glicoliză
• Din acizii graşi liberi se vor sintetiza corpii cetonici la
nivel hepatic
GNG din aminoacizi – etape şi reacţii
• à jeun, AA eliberaţi din hidroliza proteinelor tisulare =
principala sursă de Glu
• α-cetoacizii (ex. OAA, α-cetoglutarat) sunt derivaţi din
metabolizarea AA glucogeni (formatori de Glu)
– AA glucogeni pătrund în ciclul Krebs → OAA (precursor direct al
PEP → Glu prin GNG)
• Există AA cetogeni (lizina şi leucina)
– formează acetil-CoA si nu participă direct la sinteza Glu (reacţia
Py→acetil-CoA este ireversibilă)
Aminoacizi gluco şi cetogeni A. AA glucoformatori (glucogeni):
1. Alanina
2. Glicina
3. Serina
4. Aspartat
5. Asparagina
6. Arginina
7. Cisteina
8. Prolina
9. Glutamat
10. Glutamina
11. Metionina
12. Histidina
13. Valina
14. Treonina
B. AA cetoformatori (cetogeni):
1.Leucina
2.Lizina
C. AA glucogeni şi cetogeni:
1. Izoleucina
2.Fenilalanina
3.Tirozina
4.Triptofan
GNG din alanină
• Alanina (Ala) = cel mai important AA glucoformator.
• În muşchi Ala este obţinută din Py prin transaminare, eliberată apoi în sânge şi transportată la ficat, unde este convertită la Py
• În ficat, Py → Glu prin GNG şi eliminata în sânge
• Glu este preluată de către muşchi şi → Py (prin glicoliză), care din nou poate fi transaminat la Ala.
Gluconeogeneza – de reţinut:
• Suplineşte aportul exogen de Glu în post prelungit
• Utilizează produşii de deşeu ai altor căi:
– Lactatul din muşchi şi eritrocite → ficat
– Glicerolul din ţesutul adipos → ficat şi rinichi
• Interferează cu ciclul Krebs la nivelul OAA
• Se formează şi pe seama a numeroşi AA glucogeni
6. Aplicaţii medicale • ↓ GNC este caracterizată prin hipoglicemie şi acidoză lactică.
– GNC este mult amplificată în diabetul zaharat, contribuind
la întreţinerea hiperglicemiei.
– GNC este o țintă de terapie în diabetul zaharat tip II
• metformin inhibă formarea Glu și stimulează absorbția Glu în
celulele
– Hipoxia prelungită duce la ↑ [acidului lactic]
– GNC este insuficientă în citopatiile mitocondriale (anomalie
a lanțului respirator mitocondrial), conducând la acidoza lactică
(asociată cu semne clinice neurologice, digestive și musculare).
Aplicaţii medicale
• GNG este adesea asociată cu cetoacidoza (sinteza
corpilor cetonici porneşte de la acetil-CoA)
• Consumul de alcool duce la oxidarea etanolului la
acetaldehidă sub acţiunea alcol dehidrogenazei. In
acest caz piruvatul se transformă în lactat → GNG.
• Deficitul de glucozo-6-fosfatază (enzimă specifică
GNG) conduce la boala von Gierke:
– glicogen se acumulează în ficat şi rinichi
– calea pentozo-fosfat şi metabolismul purinelor sunt
accelerate → hiperuricemie
• Calea acidului glucuronic (glucuronică)
– Definiţie, rol
– Reacţiile căii glucuronice
– Importanţa medicală
Calea acidului glucuronic (calea glucuronică)
• Definiţie: = cale metabolică importantă deoarece furnizează organismului acidul UDP-glucuronic.
• Rol: Acidul UDP-glucuronic = forma activă a acidului glucuronic şi poate fi folosit pentru:
1. Sinteza glicozaminoglicanilor
2. Conjugarea:
• bilirubinei
• unor steroizi
• unor medicamente
• unor toxine
3. Sinteza vitaminei C (în plante şi unele animale, dar nu şi în organismul uman)
4. Producerea xilulozo-5-fosfatului (produsul final al căii acidului glucuronic la om), care poate pătrunde apoi în calea pentozo-fosfat
Reacţiile căii
acidului
glucuronic
Xiluloza (generată din
acidul gulonic) este
produsă iniţial sub formă
de L-xiluloză, care, sub
acţiunea xilitol
dehidrogenazei, este
transformată în xilitol.
Xilitolul, sub acţiunea unei
reductaze, este convertită
la D-xiluloză, care ulterior
este → xilulozo-5-fosfat.
Importanţa medicală a căii acidului
glucuronic
• Deficienţa de xilitol dehidrogenază
generează o boală numită pentozuria
esenţială.
– Maladia este ereditară şi se caracterizează prin
apariţia în urină a L-xilulozei, datorită
imposibilităţii transformării L-xilulozei în xilitol
Aplicaţie medicală
• UDP glucuronil transferaza = enzima implicată în conjugarea bilirubinei
• Deficienţa enzimei determină cresterea nivelului de bilirubina neconjugată
• Sindromul Criegler-Najjar (deficienţă de UDP glucuronil transferază)
– Afecţiune rară a metabolismului bilirubinei
– Determină icterul non-hemolitic cauzat de nivelul ↑ de bilirubina neconjugată
– Tipul I de deficienţă este incompatibil cu viaţa
– Tipul II poate fi tratat cu barbiturice (stimulează sinteza UDP glucuronil transferazei)
CALEA PENTOZO-FOSFAT
1. Definiţie, localizare, generalităţi
2. Etape şi reacţii
3. Importanţa produşilor căii pentozo-fosfat
4. Reglarea căii pentozo-fosfat
5. Aplicaţii medicale
1. Calea pentozo-fosfat – definiţie,
localizare
• Definiţie (şuntul hexozo-fosfaţilor sau calea 6-fosfogluconatului):
cale biochimică complementară de metabolizare a
Glu, care generează:
– echivalenţi reducători:NADPH (nicotinamid-adenin-dinucleotid fosfatul redus)
– ribozo-5-fosfat
– intermediari ai glicolizei
• Localizare:
– citoplasma (procesele la care participă NADPH,H+)
– numeroase ţesuturi: ficat, glanda mamară, ţesut adipos,
corticosuprarenală, tiroidă, leucocite, testicule, eritrocite.
Calea pentozo-fosfat – generalităţi
• Fără rol energetic, dar cu importanţă funcţională deosebită (în ficat, 30% din Glu este catabolizată astfel)
• Importanţa căii pentozo-fosfat:
– Generează NADPH citoplasmatic = agent reducător necesar
pentru biosinteze reductive de acizi graşi şi colesterol
– Sursa de ribozo-5-fosfat necesară pentru sinteza ARN,
ribonucleotidelor sau coenzimelor nucleotidice
– Permite interconversiunea ozelor (prin conversia pentozelor,
tetrozelor şi triozelor → hexoze şi devine posibilă degradarea
ulterioară a acestora pe calea glicolizei în scop energetic)
• Cuprinde două faze importante:
- faza oxidativă
- faza neoxidativă
Căi de metabolizare ale glucocozei
prin intermediul G-6-P
G 6 P
Glucozã
Aport alimentar
ATP
ADP
Mg2+
HK, GKG 6 P -azã (ficat, rinichi)
Glicolizã
Acid lactic
anaerobã
aerobã
Acid piruvic
G 1 P Glicogen
Glicogenolizã
Glicogenogenezã
F "a"
GS
Decarboxilare
oxidativã
PDH
CH3 CO~SCoA
Ciclul
citric
3 NADH,H+
1 FADH2
Lant respirator
Fosforilare oxidativã
ATP
NADPH,H+ RIBOZA
Calea
pentozo-
fosforicã
Diverse
biosinteze
(colesterol,
acizi grasi)
Acizi nucleici,
coenzime,
ribonucleotide
Calea
uronicã
Acid
glucuronic
Detoxifiere
Vitamina C
Conjugarea
bilirubinei
MPZ
Conjugarea
unor hormoni
PGM
,
,
2. Calea pentozo-fosfat - etape şi reacţii
• Etapa oxidativă:
– reacţiile sunt ireversibile
– conduc la formarea de
NADPH şi ribulozo-5-fosfat
• Etapa non-oxidativă:
– reacţiile sunt reversibile
– ribulozo-5-fosfatul obţinut
este transformat în:
• ribozo-5-fosfat
• intermediari ai glicolizei
(Fr-6-P, gliceraldehid-3-P)
Calea pentozo-fosfat – etapa oxidativă
• 1. Formarea glucozo-6-fosfatului
– Enzima implicată: HK, GK
OH
CH2 OH
OHOH H
HHO
H
H
OH
Glucozo-6-fosfat
(G 6 P )
OH
CH2 O P
OHOH H
HHO
H
H
OH
ATP ADP
Mg2+
HK, GK
Glucozã
(G)
Calea pentozo-fosfat – etapa oxidativă
• 2. Formarea acidului-6-fosfogluconic
– Enzima implicată: G-6-PDH
– Se formează NADPH
– Reacţia este inhibată de sulfamide si antimalarice
Glucozo-6-fosfat
OH
CH2 O P
OHOH H
HHO
H
H
OH
Mg2+
G-6-PDH
NADP+ NADPH,H+
OH
CH2 O P
OH H
HHO
H OH
O
6-fosfo-gluconolactonã
H2O
Mg2+
(Ca2+, Mn2+)
6-fosfoglucono-
lactonaza
HO C H
H C OH
H C OH
CH2 O P
Acid 6-fosfo-gluconic
COOH
H C OH
Calea pentozo-fosfat – etapa oxidativă
• 3. Formarea ribulozo-5-fosfatului
– Enzima implicată: 6-fosfo-gluconat dehidrogenază
– Se formează NADPH
HO C H
H C OH
H C OH
CH2 O P
Acidul 6-fosfo-
gluconic
COOH
H C OH
C O
H C OH
H C OH
CH2 O P
Acidul 3-ceto-6-
fosfo-gluconic
COOH
H C OH
H C OH
H C OH
CH2 O P
Ribulozo-5-fosfat
CH2 OH
Mg2+
6-fosfo-gluconat-
dehidrogenaza
NADP+ NADPH,H+
C O
CO2
Calea pentozo-fosfat – etapa non-oxidativă
• Reactiile non-oxidative sunt:
– reversibile
– asigură interconversia glucidelor tri, tetra, penta,
hexa si hepta-carbonice
– Se obţine ribozo-5-fosfat şi intermediari ai
glicolizei (Fr-6-P şi GA-3-P)
Calea pentozo-fosfat – etapa non-oxidativă
4-5. Formarea pentozo-fosfaţilor
– Enzima: izomerază şi epimerază
– Permit conversia ribulozo-5-P în ribozo-5-P şi xilulozo-5-P
H C OH
H C OH
CH2 O P
Ribulozo-5-fosfat
CH2 OH
C OEpimerazeIzomeraze
H C OH
CH2 O P
CH2 OH
C O
HO C H
H C OH
H C OH
CH2 O P
O
H C OH
CH
Ribozo-5-fosfat Xilulozo-5-fosfat
Calea pentozo-fosfat – etapa non-oxidativă
• 6-7. Conversia pentozelor la hexoze include reacţii de
izomerizare, transcetolizare, transaldolizare
Calea pentozo-fosfat – etapa non-oxidativă – transcetolaza (transferă 2 C, dependentă de tiamin-pirofosfat),
– transaldolaza (transferă 3C)
Ele permit conversia ribozo-5-P în GAP şi Fr-6-P (intermediari glicolitici)
3. Importanţa produşilor căii pentozo-fosfat
• Evoluţia ulterioară a produşilor căii pentozo-
fosfat este influenţată de necesităţile celulei:
– când nevoia de NADPH > ribozo-5-fosfat,
transcetolaza şi transaldolaza vor converti ribozo-
5-fosfat → Fr-6-P şi GA-3-P (intermediari ai
glicolizei)
– când nevoile celulei de ribozo-5-fosfat > NADPH,
reacţiile din etapa non-oxidativă pot furniza ribozo-
5-fosfat din Fr-6-P şi GA-3-P în absenţa reacţiilor
din etapa oxidativă.
Importanţa produşilor căii pentozo-fosfat
A. NADPH (nicotinamid adenin dinucleotid fosfatul redus)
B. Ribozo-5-P
A. NADPH este folosit :
1. în diferite procese de sinteză:
– acizi graşi
– colesterolului
– hormoni steroizi
– aminoacizi (prin reacţia catalizată de glutamat dehidrogenază)
2. de către eritrocite pentru a menţine glutationul în formă redusă
– Glutationul redus = important în menţinerea integrităţii membranei
eritocitare, întrucât reacţionează cu peroxizi (ex. H2O2) şi radicali
liberi formaţi în celulă, care pot distruge membrana eritrocitară.
Importanţa produşilor căii pentozo-fosfat
– Glutationul redus (G-SH) este un tripeptid compus
din: glicină, cisteină şi acid glutamic.
Importanţa produşilor căii pentozo-fosfat
3. NADPH = folosit pentru meţinerea ionului de fier hemoglobinic
în forma redusă (Fe2+), prevenind acumularea de
methemoglobină
4. NADPH = utilizat în sinteza oxidului nitric (NO), compus care
îndeplineşte câteva roluri importante:
• vasodilatator prin relaxarea musculaturii netede a vaselor de sange
• previne agregarea plachetară
• acţionează ca neurotransmiţător
• mediază acţiunile tumoricidă şi bactericidă a macrofagelor
Importanţa produşilor căii pentozo-fosfat
B. Ribozo-5-fosfatul este folosit pentru:
– sinteza acizilor nucleici (ADN, ARN) şi ATP
– sinteza anumitor vitamine (B2, B12)
– intră în componenţa unor coenzime (de tipul NAD+,
FAD, HS-CoA)
– poate fi convertit în alte monozaharide cu 3, 4, 5, 6
sau 7 atomi de carbon.
4. Reglarea căii pentozo-fosfat
• Cel mai important element în reglare
= nivelul de NADP+
• Reacţia catalizată de G-6-PDH
(glucozo-6-fosfat dehidrogenază):
– etapa limitantă de viteză
– enzima este inhibată de NADPH
– stimulată de insulină (induce sinteza de
G-6-PDH)
• Etapa oxidativă este controlată de
nivelul de NADP+
• Etapa non-oxidativă este controlată
de necesităţile de pentoze
5. Calea pentozo-fosfat - aplicaţii medicale
Deficienţa de G-6-PDH
• este o boală ereditară frecventă (X-linkat
recesiv)
• cauzată de deficienţa G-6-PDH
(transformă G-6-P → 6-fosfo-glucono-lactonă)
• caracterizată prin apariţia anemie
hemolitice.
Deficienţa de G-6-PDH
Mecanismul apariţiei anemiei hemolitice:
• Deşi deficienţa G-6-PDH este omnicelulară, ea este mai severă
la nivelul eritrocitelor, unde calea pentozo-fosfat reprezintă
unica sursă de NADPH
– alte celule au căi alternative de producere a NADPH care să menţină
glutationul în formă redusă
• ↓ activitatea G-6-PDH → ↓ producţia NADPH → ↓ glutation redus
→ acumularea intraeritrocitară de peroxizi şi radicali liberi →
alterarea membranei eritrocitare → anemie hemolitică
Deficienţa de G-6-PDH
• Unele studii epidemiologice
şi in vitro în sugerează că
hemoliza din deficienţa de
G-6-PDH acţionează ca
protecţie împotriva malariei,
deoarece anumite specii de
protozoare ale malarie
(Plasmodium falciparum)
sunt foarte sensibile la
leziunile oxidative cauzate
de deficienţa de G-6-PDH.
Prevalenţa deficitului de G-6-PDH este ridicată în Orientul mijlociu, Africa tropicală şi Asia
Deficienţa de G-6-PDH • Cauze şi factori declanşatori: • Cauza bolii = numeroase mutaţii la nivelul genei ce codifică G-6-PDH.
• Doar unele din aceste mutaţii se manifestă clinic; majoritatea pacienţilor
cu deficienţă de G-6-PDH nu prezintă manifestări clinice.
• Unii dintre aceşti pacienţi pot dezvolta anemie hemolitică în prezenţa
unor factori declanşatori (precipitanţi):
1. tratament cu medicamente oxidante (mnemotehnică AAA):
• primaquina (antimalaric)
• sulfametoxazolul (antibiotic)
• acetanilida (antipiretic)
2. o infecţie severă (inflamaţia→eliberare radicali liberi din macrofage care
difuzează în eritrocite→leziuni oxidative)
3. Icterul neonatal – apare ca urmare a ↑sintezei de bilirubină
4. consum de boabe de fasole fava – aliment de bază în regiunea
mediteraneană
Favism
• Favismul reprezintă efectul hemolitic al ingestiei de boabe de
fasole fava.
• Nu este întâlnit la toţi indivizii cu deficit de G-6-PDH, însă toţi
pacienţii cu favism prezintă deficit de G-6-PDH
• Hematiile sunt fragile și la consumul de fasole fava pentru
prima dată în timpul copilăriei va avea loc o hemoliză severă.
• Atunci când se produce hemoliza, transfuzia rapidă de sânge
este esențială pentru a salva viaţa copilului.
Deficienţa de G-6-PDH
Clinic Laborator
Anemie acută/progresivă - oboseală ↓ [Hb] (grade diferite de anemie)
Icter Anizocitoză; corpi Heinz
Hapato / splenomegalie Reticulocitoză
Dureri abdominale ↑ [Fe seric]
Urini închise la culoare ↑ [Bil totală] pe seama ↑ [Bil indirecte]
Insuficienţă renală în hemoliza
masivă
Hb-urie (urini închise la culoare)
Diagnostic
Deficienţa de G-6-PDH
• Aspecte diagnostice la examinarea frotiului sanguin:
• 50% din eritrocite au centrul clar
• Anizocitoză - Bite cells (celule muşcate=
degmacite)
• Hematii total decolorate (ghost cells –
celule fantomă) sau jumătate decolorate
• Corpi Heinz
Deficienţa de G-6-PDH
• După criza hemolitică sau în absenţa factorilor
declanşatori: – Pacienţii nu prezintă semne
clinice
– Activitatea G-6-PDH este↓
• În criza hemolitică: – Anemie
– Reticulocitoză
– Corpi Heinz
– activitatea G-6-PDH este
frecvent N (enzima persistă în
reticulocite şi hematii tinere).
De asemenea activitatea
enzimei e cvasi-normală după
transfuzii
Diagnostic
Deficienţa de G-6-PDH
• Evoluţia după transfuzie
• Urina îşi revine la culoare
• Hb, bilirubina şi
reticulocitele îşi
reduc nivelele
Deficienţa de G-6-PDH
Concluzii
• Este mai frecventă la sexul masculin
• Clinic: anemie, icter, urină închisă la culoare
• Diagnostic diferenţial: paludism, leptospiroză, hepatită, sepsis, angiocolită
• Formă de icter neonatal marcat şi prelungit
• Nu se determină activitatea G-6-PDH în criza hemolitică şi după transfuzii
• Medicamente interzise: aspirină, vitamina C, sulfamide, acetanilidă, acid nalidixic, furantoină, primaquină