cours17 Déficits immunitaires primitifs

Cours semaine n°17

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Déficits immunitaires primitifs

Jean SIBILIA

Service de Rhumatologie Hôpital de Hautepierre, Strasbourg

PREAMBULE Pas de panique, ce cours est certainement l’un des plus difficile pour les « non initiés » mais l’objectif pédagogique est simple : vous faire découvrir les rouages du système immunitaire. Ce cours est assez long, mais il faut vous en servir comme un document de référence que vous consulterez selon les besoins. Apprenez le plaisir de la découverte et de la connaissance de cette « machinerie » immunologique à travers ces quelques exemples de maladies rares. Ne vous inquiétez pas; les QCM vous rassureront par leur simplicité…, la note ne sera pas prise en compte dans le contrôle continu et le forum est ouvert à vos questions ! ! !

Une des avancées majeures en médecine a été la découverte d’affections liées à des anomalies génomiques. Ce domaine a été pendant longtemps l’apanage des affections hématologiques (comme l’hémophilie) ou des maladies musculaires (comme les myopathies) mais l’étude des affections immunologiques a permis des découvertes passionnantes :

1. Aujourd’hui les progrès de la biologie ont permis de découvrir l’origine précise de plus de 100 déficits

touchant les lymphocytes T, les lymphocytes B, les granulocytes ou le système du complément. 2. Certaines formes ont des particularités très originales comme les fièvres périodiques héréditaires appelées

aussi maladies auto-inflammatoires (qui sont traitées dans un cours spécifique) et le syndrome auto-immunité-lymphoprolifération (que nous décrirons dans ce cours).

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Déficits immunitaires primitifs (DIP)

Points forts Il existe près de 150 DIP en 2011. ce sont des formes bien identifiées sur le plan moléculaire mais leur expression phénotypique peut être variable selon les individus. • Les DIP sont la conséquence d’anomalies quantitatives et/ou qualitatives du système immunitaire qui

touche : - l’immunité innée qui comprend les cellules phagocytaires, les cellules NK et le complément, - l’immunité adaptative qui comprend les lymphocytes T et B.

• Les DIP sont des affections rares ou exceptionnelles qui sont d’excellents modèles pour comprendre le fonctionnement du système immunitaire humain.

On distingue : 1) Les DIP humoraux qui comprennent différentes formes, en particulier les agammaglobulinémies (dont la

maladie de Bruton) et les hypogammaglobulinémies de type commun variable. Cette dernière forme est probablement la plus fréquente avec les déficits isolés en IgA. Parfois, elles peuvent se révéler à l’âge adulte.

2) Les DIP cellulaires ou combinés comprennent différentes formes, en particulier les déficits immunitaires combinés sévères, les déficits en molécules HLA de classe 1 ou de classe 2 et d’autres formes plus rares .

3) Les DIP complexes sont caractérisés par des manifestations systémiques et/ou des malformations. Il s’agit du syndrome de Di-George, du syndrome de Wiskott-Aldrich, de l’ataxie-télangiectasie et des syndromes hyper IgE.

4) Les DIP caractérisés par une anomalie de la régulation immunitaire, en particulier le syndrome auto-immunité-lymphoprolifération mais aussi d’autres affections rares d’origine génomique (comme le syndrome polyendocrinien auto-immun, l’IPEX syndrome et le syndrome de Purtillo).

5) Les DIP des cellules phagocytaires comprennent des neutropénies congénitales, les anomalies du chimiotactisme des granulocytes (déficit en adhésine leucocytaire), les défauts de phagocytose des germes intracellulaires (défaut d’expression du récepteur de type 1 de l’interféron gamma ou d’autre cytokine (Il-12/IL-23).

6) Les DIP caractérisés par une anomalie génomique de l’immunité innée (notamment de molécules importantes comme MyD88 des récepteurs TLR ou de protéines adaptatrices comme l’IRAK-4) viennent d’être identifiés chez des sujets sensibles à certaines infections.

7) Les DIP en protéines du complément comprennent les déficits en composés de la voie classique (C1, C2, C4), les déficits en C3, les déficits en C5, C6, C7, C8, C9 et les déficits en protéines régulatrices (inhibiteur du C1, DAF, …). Il existe de nombreuses autres formes dans ce groupe.

8) Les maladies auto-inflammatoires appelées aussi fièvres périodiques héréditaires (fièvre méditerranéenne, TRAPS, hyperIgD, CINCA, Muckle Wells, …) sont aussi la conséquence d’anomalies génomiques spécifiques mais elles sont décrites dans un autre cours.

Chaque DIP se caractérise par des complications qui font leur spécificité, mais schématiquement il existe dans la plupart des cas des infections répétées. Ces infections sont liées à des germes particuliers à chaque type de déficit. A titre d’exemple, les déficits en IgG2 (observés dans la plupart des déficits humoraux) se compliquent d’infections à germes encapsulés (pneumocoque, H. influenzae). Selon le type de DIP, d’autres manifestations auto-immunes lymphoprolifératives néoplasiques peuvent s’observer.

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En pratique, le clinicien qui s’intéresse à l’immunopathologie doit se fixer quatre objectifs : • Quand faut-il évoquer un DIP ? • Comment faire le diagnostic, en particulier quel est le bilan de dépistage indispensable ? • Quelles sont les complications à craindre ? • Quelles sont les modalités essentielles dans la prise en charge ? Le bilan initial, en cas de suspicion de DIP, comprend différentes investigations (Tableau 1) : • Interrogatoire et examen du carnet de santé • Enquête familiale (arbre généalogique) avec interrogatoire et bilan immunitaire familial • Examen clinique minutieux :

- signes infectieux (chronicité, récurrence, sévérité) - signes spécifiques, - développement des organes lymphoïdes et autres signes (lymphoproliférations, granulomatoses)

• Bilan radiographique (ou scanner) des sinus et du thorax • Hémogramme

* un bilan immunitaire humoral avec - recherche d’anticorps anti-iso-agglutinines A et B, - recherche d’anticorps vaccinaux (tétanos, polio, pneumocoque et autres) avant et après

revaccination - dosage pondéral des immunoglobulines, - dosage des fractions du complément (CH50, C3, C4)

• Un bilan immunitaire cellulaire avec - intradermo-réaction à la tuberculine et/ou à la candidine - un phénotypage lymphocytaire sanguin - un phénotypage lymphocytaire (T,B, NK)

Des examens orientés peuvent s’envisager après ce premier bilan • sérologies virales (VIH, VHC, HTLV1…) • une étude plus détaillée des sous classes d’IgG • des tests de lymphoprolifération (aux antigènes et mitogènes) et d'autres études in vitro • un phénotypage lymphocytaire (sanguin et ou médullaire) plus précis • une étude des polynucléaires (phagocytose…)

• Les déficits immunitaires primitifs (DIP) sont la conséquence d’anomalies quantitatives et/ou qualitatives du

système immunitaire (Tableau 2). Les principaux DIP décrits touchent : - soit l’immunité innée en particulier les cellules phagocytaires, les cellules NK et le système du

complément - soit l’immunité adaptative en particulier les lymphocytes T et B

Ces DIP qui sont pour la plupart des affections rares ou exceptionnelles sont des modèles extraordinaires qui ont permis de mieux comprendre le développement du système immunitaire et des gènes qui le régulent. La figure 1 résume les principaux mécanismes de ces DIP.

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Il existe actuellement près de 150 DIP bien décrits sur le plan moléculaire. En dehors du déficit sélectif en IgA, tous les autres DIP ont une prévalence ≤ 1/10.000 naissances sauf dans certaines populations génétiquement spécifiques (sujets consanguins, population restreinte).

1. Quelles sont les principaux déficits immunitaires primitifs et comment les classer ?

Le tableau 2 résume les principaux déficits immunitaires primitifs. Quand cela est nécessaire, les mécanismes seront décrits dans chaque paragraphe. Il n’est pas possible de détailler l’ensemble de ces DIP, mais il y a eu de nombreuses avancées récentes. Nous allons simplement reprendre les principaux éléments des formes les plus fréquentes comme cela sera résumé dans les tableaux 3, 4, 5, 6, 7, 8 et 9.

Le tableau 10 résume les différentes formes de déficits immunitaires secondaires. Dans la plupart des cas, il s’agit d’une hypogammaglobulinémie, mais parfois il existe un déficit plus profond. Avant d’évoquer un déficit immunitaire primitif, il faut éliminer toute forme secondaire. 2. Les déficits immunitaires primitifs humoraux (Tableaux 2 et 3) Ces déficits se caractérisent par une baisse globale (complète ou partielle) ou sélective en immunoglobulines. La figure 1 illustre que ces différents déficits peuvent survenir à différentes étapes de la différentiation des précurseurs lymphocytaires B. 2.1. Les agammaglobulinémies Les agammaglobulinémies sont liées à des défauts de différentiation des lymphocytes B se traduisant par une absence complète d’immunoglobulines et de lymphocytes B circulants .

• L’agammaglobulinémie congénitale liée à l’X ou maladie de Bruton Ce déficit est la forme la plus caractéristique des déficits en lymphocytes B. Ce déficit est provoqué par un défaut de maturation au stade pré-B, conséquence de la mutation d’un gène d’une tyrosine kinase appelée btk impliquée dans la signalisation des immunoglobulines de membrane appelées BCR (B Cell Receptor). Ce déficit touche les jeunes garçons dès les premiers mois de vie. Il s’agit d’infections sino-pulmonaires, cutanées, digestives et ostéoarticulaires surtout bactériennes (S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, Giardia lamblia) mais également à Entérovirus. Ces infections virales peuvent se compliquer de méningo-encéphalites Ce déficit se caractérise biologiquement par une hypogammaglobulinémie profonde (inférieure à 1 g) avec un taux de lymphocytes B circulants effondré. Il existe une importante hypoplasie des organes lymphoïdes (amygdales, ganglions). • L’agammaglobulinémie autosomique récessive Cette forme beaucoup plus rare représente 10 % des agammaglobulinémies. Le tableau clinico-biologique est comparable à la maladie de Bruton mais les filles peuvent être touchées. A ce jour, 4 anomalies génétiques ont été identifiées définies par des mutations des gènes de la chaîne µ des immunoglobulines, de la pseudochaîne

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légère (Lambda 5 ou IGLL1), d’une structure du complexe BCR appelée Igα (CD 79 A) ou Igβ ou des gènes BLNK (B-cell linked protein). • L’agammaglobulinémie autosomique dominante Cette forme rare est aussi comparable à la maladie de Bruton avec un déficit complet de LB circulant. Des mutations hétérozygotes du gène LRRC8 (Leucine-rich repeat-containing 8) sont observées, évoquant un mécanisme autosomique dominant. 2.2. Déficit en immunoglobulines (≥ 2 isotypes) avec des LB normaux ou abaissés Ce groupe a longtemps été considéré comme un syndrome appelé l’hypogammaglobulinémie à expression variable ou déficit immunitaire de type commun variable (DICV). Ce groupe est hétérogène mais récemment, différentes avancées ont été faites pour mieux comprendre cette forme . Certains de ces déficits ont des anomalies génomiques de la régulation de l’expression des gènes des immunoglobulines. L’étude des lymphocytes B mémoire (IgD + CD 27+) montre qu’il existe plusieurs formes de DICV, certains avec des LB mémoire normaux et d’autres avec des LB mémoire diminués ou absents. Cette observation est corrélée à certains symptômes cliniques. • Dans certains DIP de type DICV, la différenciation, la maturation et les fonctions des cellules dendritiques

(CD) sont perturbées. Cette anomalie, au carrefour de l’immunité innée et adaptative pourrait permettre de comprendre mieux les DICV. L’étude des voies d’activation des CD via les Toll-like récepteurs a montré des anomalies de TLR9 mais sans mutation ou polymorphisme particulier de ces récepteurs. Récemment, Il a été démontré un défaut de réponse du ligand de TLR9 (CpG-ODN).

• Une autre hypothèse pour expliquer ces formes de DIP est une anomalie de la costimulatoin des LT et/ou

LB. * Déficit en ICOS : l’étude des nouvelles voies de costimulation en particulier de ICOS-ICOS Ligand

(inducible costimulator) a permis d’identifier 4 patients atteints de DICV (parmi 32 étudiés) caractérisés par une délétion homozygote du gène ICOS. Le nombre, la distribution, l’activation et la production de cytokines des lymphocytes T de ces patients sont normaux. En revanche, le nombre de lymphocytes B mémoire est réduit. Le phénotype de ces déficits humains en ICOS diffère de celui de la souris ICOS-/-. Mais le système ICOS semble bien avoir un rôle important dans la différenciation des lymphocytes B, la commutation isotypique et la génération de cellules B mémoires. Le déficit immunogénétique en ICOS est donc l’un des premiers exemples de déficit identifié au cours des DICV qui sont une entité particulièrement polymorphe et pourrait représenter 1% de ces DICV.

* Déficit en BAFF récepteur ou en TACI : très récemment, il a aussi été suggéré que certains DICV pouvaient être liés à des anomalies génomiques d’une cytokine très importante appelée BAFF (ou Blys). Cette cytokine, produite par différentes cellules va induire la prolifération et la survie de LB en activant différents récepteurs (BAFF R, TACI, BCMA). Récemment, il a été décrit des DICV et des déficits en IgA caractérisés par des mutations le plus souvent hétérozygotes du gène de TACI (TNFRSF13B). TACI est un récepteur pour BAFF, mais aussi de APRIL qui est une autre cytokine qui régule l’homéostasie des

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LB. Cette forme autosomale dominante pourrait représenter près de 10 à 20 % des DIC. Il a aussi été décrit récemment un DICV lié à des mutations de BAFF-R.

* Déficit en CD20 : récemment, il a été décrit le premier patient atteint d'un déficit en CD20 lié à une mutation homozygote d'une splice junction du gène CD20 (appelée aussi MS4A1). Les lymphocytes B de ce patient sont en nombre normal mais n'expriment pas de CD20. Il existe une hypogammaglobulinémie portant sur les IgG (sans anomalie des IgA et des IgM), associée à une réduction de la réponse aux antigènes polysaccharidiques. L'analyse détaillée de la réponse immunitaire montre qu'il existe une réduction du nombre de lymphocytes B mémoires circulants et moins de mutations somatiques des gènes des chaînes lourdes des IgG. Cette observation unique et originale suggère donc le rôle du CD20 dans la réponse lymphocytaire B T-indépendante. Ce déficit peut être associé aux DICV.

* Déficit en CD19 : dans 2 familles de DICV, il a été décrit des mutations homozygotes de CD19. CD19 régule la signalisation des LB, modulant ainsi leur développement, leur activation et leur prolifération. L'effet de mutation hétérozygote de CD19 (chez 30 sujets) montre des effets sur le comportement des LB naïfs mais aucun effet sur la maturation des LB donc la production d'Ig est normale. Ces sujets n'ont pas de signe de déficit immunitaire.

* Des anomalies d'autres récepteurs (Ex : CD81) ou de régulateurs des flux calciques (Ex : CD22) sont en cours d'étude.

* Déficit en LCK : récemment une forme de DICV caractérisée par une anomalie (délétion exon 7) du gène LCK dont la protéine est impliquée dans la signalisation du récepteur des lymphocytes T (TCR) a été découverte. Ces patients avec une hypogammaglobulinémie ont des taux faibles d’IL-2 et d’IFNγ.

• Certains DICV pourraient être liés à des anomalies de la régulation, en particulier des LT reg mais peut être

aussi de LB reg. Les DICV sont les DIP les plus fréquents après les déficits sélectifs en IgA. Ces déficits se caractérisent aussi par des infections récidivantes surtout bactériennes, des manifestations auto-immunes (cliniques et biologiques) et par une hyperplasie lymphoïde touchant la rate, les ganglions, le tube digestif et les poumons. Dans 10 à 30% des cas, il existe une granulomatose systémique dont le mécanisme est mal connu (Tableaux 11 et 12). Dans la plupart des cas il s’agit de formes sporadiques mais la transmission peut être autosomique récessive ou dominante. Il existe probablement une parenté avec le déficit sélectif en IgA car ces déficits ont souvent un haplotype HLA particulier caractérisé par de fréquentes délétions des gènes C4 et des allèles rares du C2. Ces déficits semblent s’aggraver avec l’age, ce qui explique qu’ils peuvent être révélés ou découverts à l’âge adulte (même après 50 ans). Au début, l’hypogammaglobulinémie est souvent modérée ne touchant que les IgG (en particulier les sous classes IgG2 et IgG4) puis les déficits touchent l’ensemble des IgG et souvent les IgA.. Contrairement à la maladie de Bruton le taux de lymphocyte B circulant est souvent normal. En revanche, il n’y a pas d’isohémaglutinines et la réponse aux antigènes vaccinaux est souvent inexistante. Ce diagnostic n’est retenu, surtout chez l’adulte, qu’après exclusion de tout autre cause d’hypogammaglobulinémie. L’évolution, en dehors des complications infectieuses et auto-immunes, peut être marquée aussi par des cancers et surtout des syndromes lymphoprolifératifs malins.

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2.3. Le syndrome hyperIgM autosomique récessif

L'hyperIgM autosomique récessive regroupe 3 types de syndromes hyperIgM autosomiques récessifs : • Le déficit en CD40 : des formes sont liées à des mutations du CD40 qui est une molécule constitutivement

exprimée par les lymphocytes B, les monocytes, les celulles dendritiques, les celulles endothéliales et certaines celulles épithéliales (38). Néanmoins, cette forme appartient plus aux déficits combinés cellulaires et humoraux. Cette forme sera décrite dans le paragraphe 3.4 .

• Le déficit en AID (ou AICDA) ou UNG : des formes sont liées à des anomalies génomiques du gène AID (activation-induced cytidine deaminase) ou très rarement du gène UNG (uracil-DNA glycosylase) qui jouent un rôle crucial dans la commutation isotopique et les mutations somatiques des gènes des Ig . Cependant, la moitié des défauts de commutation aux hyperIgM ne sont pas dû à des mutations d'AID ou de UNG. Ainsi, il a été décrit un déficit avec hyperIgM (HIGM4) lié à des anomalies des S junctions (avec microhomologies) associées à une radiosensibilité, ce qui s'explique par un défaut du système de réparation de l'ADN.

• Le déficit en NEMO : la dernière forme autosomique récessive du syndrome hyper-IgM est très particulière associant une dysplasie ectodermique hypohidrotique et une hypogammaglobulinémie. Cette forme est liée à des mutations hypomorphes du gène NEMO (IKKγ) qui régule l’activité des voies de NF-KB. Le déficit hyperIgM se caractérise globalement par des infections bactériennes répétées, de fréquentes manifestations auto-immunes (polyarthrite, néphropathie, thrombopénie) et des complications intestinales et hépatiques. Une des particularités est que dans les mutations en AID et UNG, il n’y a pas d’infection opportuniste et plutôt une hyperplasie des organes lymphoïdes avec des centres germinatifs géants. Les éléments biologiques caractéristiques sont une élévation polyclonale des IgM (10 à 30 g/l) à une baisse des IgG et des IgA. Cependant , la plupart des syndromes d’hyper-IgM restent non définis sur le plan moléculaire.

• Il existe un syndrome hyperIgM lié à l'X décrit dans le paragraphe 3 consacré aux déficits cellulaires. Ce déficit, qui se caractérise globalement par la même expression phénotypique, est lié à des mutations du CD40 L (CD154).

2.4. Les déficits sélectifs en isotype ou en chaînes légères • Le déficit sélectif en IgA

Ce déficit est le plus fréquent (1/300 à 1/700 chez les caucasoïdes et 1/5000 chez les Asiatiques). La (où les) anomalie(s) génomique(s) ne sont pas connues, même si certaines formes pouvaient être liées à des mutations hétérozygotes du gène de TACI. Il existe des formes familiales autosomiques récessives parfois dominantes. Comme nous l’avons vu les particularités de son haplotype HLA le rapproche des déficits de type communs variables vers lesquels ils peuvent parfois évoluer. Il est souvent asymptomatique (dans 75 % des cas) mais peut se compliquer d’infections surtout digestives (à Giardia Lamblia) et parfois de manifestations auto-immunes, allergiques et néoplasiques (Tableaux 11 et 12). L’élément caractéristique est un déficit profond en IgA sérique et sécrétoire parfois associé à une baisse des IgG2. Un déficit de l’immunité cellulaire doit être systématiquement recherché. • Les déficits sélectifs en sous-classes IgG

Ces déficits sont souvent aussi asymptomatiques mais certains déficits en IgG1 se compliquent d’infections bactériennes (et plus rarement virale) et les déficits en IgG2 se manifestant surtout par des infections

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à germes encapsulés (Pneumocoque, Haemophilus ou à Pyocyanique). Il existe parfois des déficits combinés en IgG1-IgG3 ou en IgG2-IgG4 mais la notion de déficit en Ig4 est controversée car près de 25 % des sujets caucasoïdes adultes n’ont pas d’IgG4 sérique détectable. Ces déficits en sous-classes doivent être recherchés car ils ne sont pas détectables (sauf le déficit en IgG1) sur le dosage total des IgG. Leurs mécanismes génomiques précis ne sont pas connus. Ce déficit sélectif peut être observé dans d’autres conditions en particulier dans un DICV débutant ou dans l’ataxie-télangiectasie ou le syndrome de Wiskott-Aldrich.

• Les déficits sélectifs de synthèse d’anticorps anti-polysaccharidique ou anti-polypeptidique sans déficit

quantitatif en immunoglobulines et/ou en LB Dans certains cas il existe des déficits spécifiques de la synthèse d’anticorps dirigés contre les antigènes

polypeptidiques ou polysaccharidiques. Le mécanisme de ce déficit n’est pas connu. Ce déficit peut être asymptomatique ou parfois révélé par des affections en particulier à germes encapsulés (pneumocoque, méningocoque, …) quand le déficit porte sur les anticorps antipolysaccharidiques. • Des mutations de chaînes légères kappa (région constante), transmises de façon autosomique récessive est

exceptionnellement décrite chez des sujets asymptomatiques qui ont des Ig uniquement caractérisées par des chaînes légères lambda.

• Des délétions ou des mutations des chaînes lourdes des Ig, transmises de façon autosomique récessive

sont décrites mais chez des sujets qui peuvent être asymptomatiques même s'il peut exister une baisse de certaines sous-classes d'IgG, des IgA et même des IgM. C'est une forme qui pourrait assez fréquente.

• Une hypogammaglobulinémie (en IgG ou IgA) transitoire (sans déficit en LB) de l’enfant est aussi décrite

mais souvent sans complication clinique. Le mode de transmission est variable. Le mécanisme génétique n'est pas connu.

2.5. Le syndrome de Good associe une hypogammaglobulinémie et un thymome Il s’agit d’un DIP de l’adulte qui se présente le plus souvent comme un DICV. Le déficit génétique et le mode de transmission ne sont pas connus. Toutefois il faut noter la fréquence des infections opportunistes ou associées à un déficit de l’immunité cellulaire. Le pronostic et l’espérance de vie sont moins bons que dans le DICV. Certaines anomalies biologiques peuvent orienter vers ce diagnostic qui sera confirmé par l’imagerie thoracique.

- Alymphocytose B quasi-constante - Déficit fréquent en cellules NK - Hyperlymphocytose CD8+ - Neutropénie

3. Les déficits de l’immunité cellulaire (Tableaux 3 et 4 et figure 1)

3.1. Les déficits immunitaires combinés sévères (DICS) C’est un groupe de déficits rares (1/50000 à 1/500000 naissances) définis par une absence complète de lymphocytes T associée à un déficit humoral d’importance variable et parfois un déficit en cellule NK.

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Ce sont des déficits très sévères qui touchent de très jeunes enfants qui décèdent rapidement, d’infections multiples bactériennes, virales (adénovirus, herpes virus, paramyxovirus), fongiques et parasitaires (Pneumocystis carinii). La bécégite est une complication fréquente. Souvent il n’y a pas de développement des organes lymphoïdes secondaires (amygdales, ganglions). On distingue 4 différentes formes de déficit qui sont liées à 10 anomalies moléculaires connues

• Le DICS lié à un déficit en adénosine deaminase ou ADA (T- B- NK-) Cette forme représente 10 à 20 % des DICS. Elle s’explique par des mutations - délétion du gène de l’ADA qui est une enzyme cellulaire importante de la voie des purines. Ce déficit va provoquer une accumulation des métabolites méthylés particulièrement toxiques dans les précurseurs de lymphocytes T, B et des cellules NK. Les déficits en ADA sont autosomiques récessifs. La lymphopénie est plus profonde que pour les autres DICS, souvent inférieure à 500/mm3 et intéresse à la fois les LT, les LB et les cellules NK. C’est un déficit profond qui se caractérise aussi par des complications squelettiques « pseudorachitiques » des costochondrales, des signes neurologiques (dystonie, cécité corticale, surdité) et des atteintes hépatiques et pulmonaires.

• Le DICS par anomalie de la recombinaison V (D) J ou alymphocytose autosomique récessive (T – B –

NK +) − Cette forme représente près de 20 % des DICS . Il est lié le plus souvent à une mutation des gènes

RAG1 et RAG2 (Recombination Activating Gene) entraînant un déficit en enzymes régulant le réarrangement des gènes des immunoglobulines et des récepteurs à l’antigènes des lymphocytes T (TCR).

− Une forme particulière est représentée par le syndrome d’OMENN qui est lié à des mutations « hypomorphes » des gènes RAG1-2 mais aussi des mutations hypomorphes des gènes Artemis, IL-7R, ADA, RMRP (RNA component activator of transcription), DNA ligase IV et gamma-c (sous-unités des récepteurs des interleukines). Ces mutations ont des conséquences fonctionnelles mais ne sont pas inhibitrices. Ce syndrome a des particularités cliniques (érythrodermie, alopécie précoce, diarrhées sévères, hyperplasie lymphoïde avec une hépatosplénomégalie) et biologiques (hyperlymphocytose et hyperéosinophilie) qui sont mal expliquées. L’hyperlymphocytose est faite de lymphocytes T CD3, CD4 et CD8 surtout oligoclonaux. Souvent le nombre de lymphocytes B est réduit ce qui se traduit par un déficit humoral caractérisé par une absence d’IgG, d’IgM et d’IgA contrastant avec une importante hyper-IgE qui reste inexpliquée.

− Les déficits en Artemis ou en ligase IV, transmis de façon autosomique récessive, peut prendre l'aspect d'un syndrome d'Omenn mais parfois associé à une radiosensibilité car le gène Artemis et la DNA ligase IV interviennent dans la réparation de l'ADN.

− Le déficit en DNA PKCS (protéine de réparation) transmis de façon autosomique récessif donne un phénotype assez proche du syndrome d'Omenn. Ce gène est celui qui est absent chez les souris SCID.

− Le déficit en cernunnos qui est autosomique récessif se caractérise par une baisse des LT et LB (avec une baisse des Ig) associée à un retard de la croissance in utero, une microcéphalie et une radiosensibilité. L'anomalie moléculaire touche une molécule de la réparation de l'ADN appelé cernunnos (provenant du nom d'une divinité "cornue" celtique).

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• Les DICS par défaut de différentiation lymphocytaire T et éventuellement NK (T- B+ NK + ou NK - ) Ce sont les formes les plus fréquentes représentant 50 % de l’ensemble des DICS. On distingue essentiellement 2 formes : - les formes liées à l’X (T- B + NK -) qui représentent la grande majorité des DICS caractérisés par des

mutations du gène codant pour la sous unité yc des récepteurs des interleukines 2, 4, 7, 9, 15 et 21. C’est le défaut de l’interaction entre l’Il-7 et son récepteur qui est responsable de l’absence de lymphocytes T. L’absence de cellules NK est liée au défaut d’interaction entre l’IL-15 et son récepteur.

- les formes autosomiques récessives sont liées à des mutations du gène codant pour JaK 3 (Janus Kinase 3) qui est une tyrosine kinase couplée à la chaîne γ des récepteurs aux interleukines 2, 4, 7, 9 et 15. Dans cette forme, il existe un déficit NK important et le taux d'Ig est abaissé mais sans anomalie quantitative des LB (qui sont même parfois un peu élevés dans le sang).

• Les DICS se traduisant par une anomalie lymphocytaire T isolée sont de 4 types et représentent près

de 10% des DICS : - une forme autosomique récessive est liée à des mutations de la chaîne α du récepteur de l’interleukine

7. Dans cette forme, le taux d'Ig est abaissé mais les cellules NK sont normales; - une forme autosomique récessive plus rare est liée à un déficit en CD45 (glycoprotéine importante

impliquée dans la signalisation des LT). Dans cette forme, on observe une baisse des Ig sans anomalie des LB et un taux de LTγ/δ normal;

- une forme de déficit lymphocytaire T liée à des mutations d'une des sous-unités CD3δ, CD3ε et CD3ζ a été observée. Dans ces formes autosomiques récessives, le taux d'Ig est abaissé sans anomalie des LB et il n'y a pas de LTγ/δ mais le taux de NK est normal;

- récemment, un déficit en coronin-1A caractérisé par des défaut de migration extrathymique des LT a été observé. Ce déficit autosomique récessif s'associe à une baisse des Ig sans anomalie des LB.

• Quelques autres formes exceptionnelles de DICS existent comme la dysgénésie réticulaire caractérisée par

l’absence de précurseurs lymphoïdes, myéloïdes et mégacaryocytaires et la survenue d’une surdité dont le mécanisme n’est pas connu. Ce déficit immunitaire est très rapidement létal. Ce déficit autosomique récessif semble lié à un défaut des cellules souches médullaires avec des formes caractérisées par un déficit en mitochondrial adenylate kinase 2.

3.2. Les déficits cellulaires de type DICS liés à un défaut de présentation de l’antigène. On distingue deux types différents :

• Les déficits en HLA de classe 1 Le défaut d’expression des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I est responsable d’un déficit en LT CD8+ exclusif sans que la lymphopénie T soit profonde. Il n'y a pas de baisse des Ig, ni d'anomalie des LB. Ce déficit autosomique récessif est secondaire à une mutation des gènes codant pour TAP 1 ou 2 (Transporter of Antigenic Peptides) ou de la tapasin (TABPB). Ces molécules TAP sont impliquées dans le transfert des peptides antigéniques du cytoplasme vers le réticulum où se fait l’assemblage des molécules HLA de classe 1 avant leur expression à la membrane. Ce déficit rare se traduit par des infections sino-pulmonaires bactériennes parfois associées à une vascularite et d’autres signes cutanés cliniques.

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• Le déficit en HLA de classe II (BARE lymphocyte Syndrome) C’est un déficit autosomique récessif s’expliquant par des anomalies des gènes de régulation des molécules HLA de classe II : mutations des gènes du CIITA (Class II Transactivator), mutation du gène RFX-5 (promoteur des molécules HLA de classe II), mutation de la protéine p33 (protéine complémentaire de RFX-5) et mutations des gènes RFX-AP ou RFXANK (régulateur des molécules HLA de classe II). Ce déficit qui se caractérise par l’absence de présentation de peptides antigéniques a pour conséquence un déficit de l’immunité cellulaire mais aussi un déficit de l’immunité humorale. On observe donc habituellement une lymphopénie sélectivement T CD4 mais aussi une hypogammaglobulinémie touchant les IgG et les IgA. Le phénotypage confirme l’absence totale d'expression de molécules HLA de classe II à la surface des monocytes et des LB ainsi qu’à la surface des LT activés. Ce déficit se traduit surtout par des diarrhées à Candida, Enterovirus et Cryptosporidies. Cette atteinte digestive peut se compliquer de cholangite sclérosante. Les infections pulmonaires (notamment les pneumocystoses) sont assez fréquentes. Il n’y a pas d’anomalie de réponse au BCG. 3.3. Les déficits cellulaires liés à un défaut d’activation des lymphocytes T L’activation lymphocytaire débute par la reconnaissance de peptides antigéniques par le récepteur à l’antigène appelé TCR (T Cell Receptor). Cette fixation induit une signalisation par l’intermédiaire du complexe CD3 qui va se traduire par une cascade de phosphorylations liées à des tyrosines kinases aboutissant à la transcription de nombreux gènes lymphocytaires. Plusieurs déficits, le plus souvent asymptomatique ou paucisymptomatique, peuvent altérer cette activation : • Le défaut d’expression du CD3 qui est une forme très rare de DIP liée à des mutations des gènes codant

pour une des chaînes du CD3 (CD3 gamma) caractérisé par l'absence d'expression du TCR. • Le déficit en ZAP 70 se caractérise par des mutations du gène d'une tyrosine kinase impliquée dans

l’activation des lymphocytes. Ce déficit rare se traduit par une lymphopénie TCD8 et un déficit fonctionnel des TCD4 qui sont pourtant en nombres normaux. Il n'y a pas de baisse des Ig.

• Le déficit en chaîne alpha de CD8 se traduit par l'absence de LT CD8 sans anomalie des LT CD4, ni des LB. • Le déficit autosomique récessif en IL-2-Rα (ou CD25) ne se traduit par aucune lymphopénie mais un

syndrome lymphoprolifératif (adénopathie, hépatosplénomégalie) et des signes d'auto-immunité ressemblant au syndrome IPEX. L'anomalie moléculaire touche la chaîne IL-2 Rα, ce qui explique le défaut de prolifération lymphocytaire.

• Les déficits en canaux calciques sont liés à des mutations de Drai-1 et STIM-1 qui sont des structures des canaux calciques. Il n'y a pas de lymphopénie TC4 ou TCD8 mais une dysplasie anhydrotique ectodermique, une atteinte musculaire et des signes d'auto-immunité.

3.4. Les déficits cellulaires liés à un défaut de coopération T-B ou syndrome hyper-IgM Ce syndrome, qui se caractérise par une absence d’IgG et d’IgA alors que les IgM sont normales ou augmentées, regroupe plusieurs entités génétiques bien identifiées, touchant des molécules intervenant dans la commutation isotypique (c’est–à-dire le passage d’une IgM vers une autre immunoglobuline) (38, 79). Ainsi, en l’absence d’interaction entre la molécule CD40 exprimée par les lymphocytes B et les monocytes avec le CD40 Ligand exprimé par les lymphocytes T activés, il n’y a pas de commutation isotypique c’est-à-dire que le lymphocyte B ne sera capable que de produire des IgM mais pas d’IgG, d’IgA ou d’IgE. Ces anomalies

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humorales s’associent à un déficit de l’immunité cellulaire sans anomalie quantitative ou fonctionnelle des lymphocytes T. Ce déficit se complique d’infections à germes intracellulaires mais aussi d’affections auto-immunes (neutropénie, thrombopénie, anémie hémolytique) et lymphoprolifératives. Il existe 6 formes de DIP avec hyperIgM bien définies par leurs mécanismes mais seules 2 formes (1ère et 2ème formes) se compliquent véritablement de manifestations systémiques diverses (notamment de neutropénie, thrombopénie et anémie hémolytique, d’atteintes intestinales et hépatiques) et d’infections opportunistes. C'est dans le déficit en CD40 ligand qu'il y a le plus de manifestations hématologiques.

* La 1ère forme, liée à l’X, est caractérisée par des mutations de CD40 Ligand (xq26). * La 2e forme est autosomique récessif caractérisé par des mutations de CD40. * Les 4 autres formes (déficit en UNG, AID, NEMO et défaut de réparation de l'ADN (S junction)),

décrites dans les déficits immunitaires B humoraux (paragraphe 2), ne donnent pas d’infection opportuniste mais se caractérisent par d’importantes adénopathies avec des centres germinatifs.

3.5. Le déficit de type DICS en purine nucléoside phosphorylase (PNP) La purine nucléotide phosphorylase (PNP) intervient, comme l’ADA, dans la voie des purines. Le déficit en PNP se manifeste par une lymphopénie T progressive sans diminution des LB et des cellules NK. Il entraîne une accumulation cellulaire de d-GTP. Contrairement au déficit en ADA, il ne s’accompagne pas d’anomalie squelettique, mais se caractérise par des manifestations neurologiques (dystonie, cécité corticale) et de fréquentes manifestations auto-immunes (syndrome lupique, anémie hémolytique, thrombopénie) liées à l'accumulation de métabolites toxiques (ex : dGTP).

3.6. Les déficits sélectifs en lymphocytes T et NK: les lymphopénies CD4, CD7 et déficit spécifique en cellules NK Des lymphopénies sélectives portant surtout sur les CD4 et plus rarement sur les CD7 ont été observées sans que l’on connaisse les mécanismes exacts de ces anomalies. • La lymphopénie CD4 idiopathique est une entité rare et sporadique. Il est difficile de savoir s’il s’agit d’un

syndrome particulier de l’expression d’un déficit plus complexe. Cette lymphopénie CD4 idiopathique est définie par une baisse persistante des LT CD4+ inférieure à 300/mm3 ou inférieure à 20% du total des lymphocytes en l’absence d’infection VIH-1 ou 2, HTLV-1 ou –2 de déficit immunitaire constitutionnel ou de traitement pouvant être à l’origine d’une baisse des LT CD4+. Le Center for Disease Control (CDC) d’Atlanta a répertorié en 1993 47 patients répondant aux critères de lymphopénie CD4+ idiopathiques. Parmi ces derniers, 40% avaient au moins un facteur de risque d’infection par le VIH (rapports non protégés avec partenaires multiples, transfusion, toxicomanie), 40% présentaient un tableau clinique permettant de définir un SIDA, 53% présentaient d’autres manifestations cliniques et/ou biologiques, tandis que d’autres étaient asymptomatiques. Les conjoints de 23 de ces malades étaient strictement normaux. Ces malades se caractérisent par une lymphopénie T CD4+ et également T CD8+, un nombre de LB et de cellules NK normal ou diminué. Le taux des LT CD4+ est stable dans le temps, contrastant avec la déplétion progressive des LT CD4+ observée au cours de l’infection par le VIH et l’ absence d’hypergammaglobulinémie. Avant de retenir le diagnostic de lymphopénie CD4+ idiopathique, il faut éliminer les causes classiques de lymphopénie CD4+ : un antécédent de traitement immunosuppresseur, de radiothérapie, une sarcoïdose, un

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lymphome, une infection rétrovirale, un déficit immunitaire constitutionnel (comme un déficit en ADA et en récepteurs d’IFN-γ). Il faudra se méfier d’une lymphopénie T CD4+ transitoire qui n’est pas exceptionnelle et répéter à trois mois de distance le phénotypage lymphocytaire de manière à confirmer la persistance de la lymphopénie T CD4+. La pathogénie de la lymphopénie CD4+ idiopathique reste inexpliquée à ce jour. Le terme lymphopénie CD4+ n’est pas exact car certains patients présentant également une lymphopénie T CD8+ et/ou un déficit en cellules NK. On peut mettre en évidence dans le sang périphérique des malades un défaut en LT naïfs, les tests de prolifération des LT sont quasi normaux. L’évolution de la lymphopénie CD4+ idiopathique est variable. Certains patients, rarement, développent des infections opportunistes très sévères et des lymphoproliférations. D’autres développeront une ou plusieurs infections opportunistes et à distance de ces infections seront asymptomatiques sous prophylaxie secondaire. Enfin, certains patients sont très peu symptomatiques. Dans la plupart des cas, le taux des LT CD4+ reste constant, avec un recul de plus de 15 ans chez certains malades. Chez les patients les plus sévèrement atteints, l’IL-2 recombinante pourrait constituer une perspective thérapeutique intéressante.

• Un déficit sélectif en cellules NK a été décrit récemment.

4. Les déficits immunitaires complexes associés à des syndromes mal formatifs et des manifestations systémiques (Tableau 5) 4.1. les formes associées à des défauts thymiques

• Le syndrome de Di-George Ce syndrome se caractérise par une embryopathie des troisième et quatrième arcs branchiaux responsables d’anomalies cliniques parathyroïdiennes et cardio-vasculaires associées à des anomalies de la face (micrognomatisme, hypertélorisme, oreille mal ourlée et d’implantation basse) avec parfois une atrésie œsophagienne. Il existe parfois une hypoplasie thymique. Dans les formes modérées, il existe aussi des manifestations auto-immunes (cytopénies, entéropathies). Ce syndrome se caractérise le plus souvent par des micro-délétions, touchant la région 22q11 ou plus rarement 10p qui se traduit par des anomalies du gène Tbx-1. La plupart des formes avec micro-délétions sont de transmission autosomique dominante Dans ce syndrome, il existe certainement des gènes régulateurs (comme celui de VEGF (facteur d’angiogenèse)) qui peuvent influencer les malformations cardiovasculaires. Au cours de cette affection, on constate une lymphopénie profonde (500 à 1000 lymphocytes/mm3) dans les formes complètes (ne représentant que 1% de ce syndrome) correspondant à une quasi-absence de LT mimant un DICS T-B+ (par hypoplasie thymique) et une augmentation relative des LB à l’origine d’un déficit profond de l’immunité cellulaire. Les formes incomplètes sont plus fréquentes caractérisées par une lymphopénie T qui peut se corriger avec l’âge.

• Le syndrome WHN (Winged-helix nude deficiency) Ce déficit autosomique récessif est caractérisé par une atteinte de l’épithélium thymique (hypoplasie). Le phénotype est caractérisé par une alopécie. Il se présente souvent comme un DICS (cf. paragraphe 3) avec une

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lymphopénie T et une hypogammaglobulinémie sans lymphopénie B. Il est lié à une mutation du gène WHN appelé aussi FOXN1 (Forkhead box N1). Ce déficit est celui de la souris NUDE. 4.2. Le syndrome de Wiskott-Aldrich

Ce syndrome est défini par une triade associant un eczéma, un purpura thrombopénique (avec microplaquettes) et des infections répétées. Cette affection liée à l’X est la conséquence de mutations d’un gène codant pour la protéine WASP (Wiskott-Aldrich Syndrom Protein) qui fait partie des GTPases responsables de polymérisation de l’actine. Ce gène est surtout exprimé dans les lignées lymphocytaires et mégacaryocytaires. L’anomalie de ces gènes se traduit par une désorganisation du cytosquelette avec une anomalie d’expression de certaines sialoglycoprotéines de surface comme la sialoglycophorine ou CD43 ce qui explique que cette anomalie entraîne une recherche de mobilité des lymphocytes qui perdent aussi leur capacité à produire de l’IL-2 et des granules cytotoxiques. Ce déficit surtout cellulaire est marqué par une lymphopénie progressive souvent associée à un déficit en IgM contrastant avec des taux d’IgA et d’IgE sérique augmentés. Ce déficit en WASP réduit l’adhésion, la migration et le homing des LB. Ce syndrome qui est assez hétérogène se complique assez fréquemment (9 à 40% des cas) par des manifestations auto-immunes (cytopénies, vascularites, néphropathies, arthrites, entéropathie, myosite) et parfois par des affections malignes surtout lymphoprolifératives. 4.3. Les déficits immunitaires caractérisés par un défaut de réparation de l’ADN (Tableaux 4 et 5) • L’ataxie-télangiectasie et le syndrome de Nijmegen

* L’ataxie-télangiectasie est définie par une ataxie cérébelleuse progressive observée dès l’âge de la marche puis par l’apparition plus tardive de fines télangiectasies (lobe de l’oreille) et d’une conjonctivite (avec des télangiectasies conjonctivales). Ce syndrome autosomique récessif est lié à une mutation d’un gène ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) qui code pour une protéine PI-3 kinase impliqué dans la transduction du signal cellulaire. L’anomalie de cette protéine confère à la cellule une sensibilité particulière en particulier aux radiations ionisantes ce qui explique probablement la susceptibilité accrue aux cancers chez ces patients. Une nouvelle forme génétique a été décelée liée à des mutations du gène MRE-11. Ce syndrome appelé Ataxie-Like est caractérisé par une ataxie modérée mais une sensibilisation majeure aux radiations ionisantes. L’immunité cellulaire est partiellement altérée avec une lymphopénie T progressive portant surtout sur les lymphocytes T CD4 associée à une baisse des immunoglobulines (IgG, IgA, IgE) mais avec des IgM normales ou augmentées. Sur le plan cytogénétique, le caryotype montre généralement des translocations impliquant généralement les régions 7, p14, 7q35, 14q12 et 14q32.

* Le syndrome de Nijmegen présente les mêmes caractéristiques cytogénétiques que l’ataxie-télangiectasie mais diffère sur le plan clinique puisqu’il n’y a ni ataxie ni télangiectasie mais un retard psychomoteur important associé à une microcéphalie. La lymphopénie et l’hypogammaglobulinémie sont généralement plus sévères. Ce syndrome est lié à des mutations d’un gène appelé NBS1 (Nibrin) impliqué dans la réparation de l’ADN.

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• Les syndromes liés à des anomalies génétiques du système de l'ADN de la voie NHEJ (non homologous end-joining) Les "cassures" de l'ADN double brin sont une menace pour la cellule. Il faut donc des mécanismes de réparation efficaces dont ceux de la voie du non homologous end-joining (NHEJ) qui comprend au moins 7 facteurs importants : KU70, KU80, DNA, PKcs, Artemis, XRCCA, ADN ligase IV et le facteur cernunnos. Les cellules du système immunitaire sont des "cibles" privilégiées de ces "cassures de l'ADN" à la fois lors des processus de recombinaison V(D)J et de commutation isotypique mais aussi, de façon plus aléatoire, lors des processus d'activation cellulaire. Cela explique que des déficits génétiques en facteur de la NHEJ se traduisent par des déficits immunitaires associés à des syndromes malformatifs et une sensibilité aux radiations. * Le syndrome Artemis qui est aussi responsable d’un DICS se caractérise aussi par une sensibilité aux

radiations ionisantes (voir paragraphe 3.1). * Le déficit en DNA Ligase IV est un déficit autosomique récessif avec un DICS proche du syndrome de

Nijmegen caractérisé par une microcéphalie, une dystrophie faciale et une hypersensibilité aux radiations qui s’associe à un DICS. L’anomalie est une mutation de la DNA Ligase IV. Des mutations hypomorphes peuvent résulter en un phénotype moins prononcé.

* Le déficit en DNA PKS est un déficit autosomique récessif s'exprimant souvent par un DICS avec souvent un phénotype de syndrome d'Omenn (voir paragraphe 3.1).

* Le déficit en cernunnos est un déficit autosomique récessif qui se caractérise par une baisse des LT et LB (avec une baisse des Ig) associée à un retard de la croissance in utero, une microcéphalie et une radiosensibilité. L'anomalie moléculaire touche une molécule de la réparation de l'ADN appelé cernunnos (provenant du nom d'une divinité "cornue" celtique).

• Le syndrome ICF (immunodeficiency centromeric instability facial anomaly syndrome) est un déficit autosomique récessif se caractérisant aussi par un DICS avec des anomalies faciales. Il s’agit dans la plupart des cas d’anomalie du gène de la DNA méthyltransférase 3B (DNMT3B).

• Le syndrome de Bloom est aussi autosomique récessif. Le phénotype est aussi caractérisé avec une petite taille, un faciès d’oiseau, une atteinte médullaire et une hypersensibilité aux radiations. Ce syndrome caractérisé par une instabilité chromosomique peut se compliquer de leucémie et de lymphome. L’anomalie génétique est une mutation de l’hélicase.

• Le déficit en PMS2 est un déficit autosomique récessif lié à des mutations de PMS2 qui se traduit par un défaut de réparation des gènes des Ig lors de la CSR (class-switch recombination). Ce déficit se traduit par une baisse des IgG et IgA avec souvent des IgM élevées. Les patients ont des infections répétées, des taches café au lait et font des lymphomes et des tumeurs (côlon, SNC).

• Le déficit autosomique récessif en STAT5b se traduit par un déficit fonctionnel des LTγ/δ, des LT régulateurs et des cellules NK sans lymphopénie ou baisse des Ig. Le tableau clinique associe un dysmorphisme (dwarfism) avec une résistance à l'hormone de croissance, un eczéma, une atteinte pulmonaire interstitielle et des signes d'auto-immunité.

4.4. Les syndromes avec hyper-IgE • Le syndrome de Job-Buckley Ce syndrome se caractérise par des abcès « froids » récurrents, cutanés et pulmonaires à Staphylocoques et à Candida. Ces abcès sont associés à une dermatite folliculaire non atopique, une kératoconjonctivite, une

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dysmorphie faciale (en particulier avec des troubles dentaires) parfois associée à une arriération mentale et des lésions pulmonaires (pneumatocèle). Chez plus de la moitié des patients il existe une ostéopathie fragilisante et un syndrome d’hypermobilité articulaire souvent compliquée de cyphoscoliose. Ce syndrome autosomique dominant est lié à des anomalies génomiques longtemps inconnues mais il a été identifié des mutations dominantes du gène du facteur de transcription STAT3 qui empêchent la différenciation des lymphocytes en lymphocytes Th17 impliqués dans la défense anti-fungique et anti-bactérienne (bactéries extracellulaires). L’événement biologique caractéristique est une hyper-IgE polyclonale (souvent supérieure à 5000 UI/ml) souvent associée à une hyperéosinophilie. Elle se corrige avec l’âge. Il n’y a pas d’autres anomalies des immunoglobulines. • Le déficit en DOCK8 Il existe des syndromes hyperIgE atypiques, caractérisés par des signes proches de la description initiale. Récemment, il a été décrit une nouvelle forme de déficit combiné, caractérisé par une hyperIgE chez 11 patients issus de 8 familles. Ce syndrome associe des infections (otite, sinusite, pneumonie), des infections cutanées parfois staphylococciques et des infections virales (herpès zoster, herpès simplex, human papilloma virus). La plupart des patients ont une atopie sévère et développent des cancers cutanés. Biologiquement, il existe une élévation des IgE, une hyperéosinophilie et une réponse IgM et IgG souvent altérée. L'expansion des LT CD8 in vitro est altérée. Ce syndrome est lié à des mutations hétérozygotes (perte de fonction) du gène DOCK8 (dedicator of cytokinesis 8 protein) qui est exprimé par les lymphocytes. La fonction de ce gène n'est pas connue mais il fait partie d'une famille de "guanine nucleotide exchange factors" qui interagissent avec les Rho GTPases, régulant ainsi les réarrangements du cytosquelette nécessaire pour la migration, l'activation et d'autres fonctions cellulaires. • Le déficit en TYK2 (tyrosine kinase 2) Ce déficit autosomique récessif se caractérise surtout par une susceptibilité à des bactéries intracellulaires (mycobactérie, salmonelle), des champignons et des virus. Il n'y a pas d'anomalie squelettique ou systémique. Les taux d'IgE élevés sont sans anomalie des LT ou LB. • Un syndrome hyperIgE autosomique récessif de mécanisme inconnu existe. Il se traduit par des infections

fungiques et virales et des hémorragies cérébrales. • Le syndrome de Comet-Netherton autosomique récessif est lié à des mutations du gène SPINK5 qui se

traduit par la perte de l'inhibition d'une sérine protéase (LEKT1) exprimée dans les cellules épithéliales. Ce syndrome se traduit donc par une ichtyose congénitale, des cheveux particuliers, une alopécie et des infections bactériennes. Il existe une hyperIgE et des IgA élevées avec parfois un déficit de production d'anticorps spécifiques. Les LT sont normaux mais les LB sont abaissés.

4.5. L’asplénie congénitale ou syndrome d’Ivermark Le syndrome d’Ivermark se caractérise par un asplénisme avec une cardiopathie congénitale, mais il existe aussi des asplénies congénitales isolées qui sont révélées par des infections à germes encapsulés le plus souvent dans l’enfance.

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Cet asplénisme est souvent sporadique, mais il existe des formes autosomiques dominantes. L’anomalie génomique n’est pas connue chez l’homme, mais chez la souris des mutations des gènes HOX11 se traduisent par un asplénisme isolé. 4.6. Les autres déficits immunitaires associés à des anomalies systémiques • Les syndromes avec immuno-dysplasie osseuse

* Le cartilage hair hypoplasia est un déficit autosomique récessif lié à des mutations du gène RMRP (Rnase MRP RNA) impliqué dans les ARN mitochondriaux et le contrôle du cycle cellulaire. Il n'y a pas de lymphopénie mais parfois une réduction de la prolifération lymphocytaire. L'expression peut être celle du DICS avec parfois une présentation phénotypique de type syndrome d'Omenn. Il existe des signes osseux avec une dysplasie métaphysaire associé et différentes manifestations : hypoplasie médullaire, alopécie, auto-immunité, lymphome et cancer.

* Le syndrome de Schimke est un déficit autosomique récessif lié à des mutations du gène SMARCAL1 impliqué dans le remodelage de la chromatine. Il se traduit par une lymphopénie T avec parfois un vrai DICS compliqué d'infections bactériennes, virale et fongiques. Les anomalies associées sont une dysplasie spondyloépyphisaire avec une petite taille associée à une hypoplasie médullaire et une néphropathie.

• La maladie veino-occlusive associée à un déficit immunitaire Ce déficit immunitaire autosomique récessif est lié à des mutations du gène SP110. Il existe une lymphopénie portant sur les LT et LB mémoires avec une baisse des IgG, A et M. L'élément dominant est une maladie veino-occlusive associée à une hépatosplénomégalie, une thrombopénie et des infections (pneumocystose). • Le syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson (ou XL dyskeratosis congenital) Ce déficit, lié à l'X, est lié à des mutations du gène de la dyskerin (DKC1) qui se traduit par un retard de croissance in utero et des troubles des ongles. Il existe une lymphopénie globale progressive avec un déficit en cellules NK qui se traduit par des infections récurrentes, une pancytopénie et une atteinte digestive. 5. Les déficits de la régulation immunitaire (Tableau 6)

5.1. Les déficits immunitaires caractérisés par un déficit des voies cytotoxiques (granules cytotoxiques cellulaires) Ces déficits se caractérisent par des anomalies de la mort cellulaire induite par les granules cytotoxiques produites par les LT et les cellules NK. Ces syndromes ont la particularité de pouvoir se manifester par des syndromes d’hémophagocytose.

5.1.1. Les déficits immunitaires avec albinisme

• La maladie de Chediak-Higashi La maladie de Chediak-Higashi est définie par un albinisme partiel oculo-cutané et une susceptibilité aux infections bactériennes. C’est une infection autosomique récessive liée à des anomalies du gène localisé sur le

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chromosome 1 (1q42-44). Ce gène récemment identifié est LYST-CHS1 qui régule aussi la production et le trafic des granules cytotoxiques lysosomiales.

• Le syndrome de Griscelli Il se caractérise par un albinisme partiel avec un syndrome d’hémophagocytose (fièvre, hépatosplénomégalie, signes neurologiques) avec dans les formes les plus sévères une encéphalopathie. Ce syndrome résulte de mutation du gène RAB27A qui est une « small GTPase ». Cette protéine RAB27A est indispensable à la voie des granules cytotoxiques contenant granzymes et perforine des LT cytotoxiques et des cellules NK. Elle participe aussi au transport des mélanosomes le long du squelette d’actine (ce qui explique l’albinisme). Biologiquement, il n’y a pas d’anomalie quantitative des LB (et Ig) et LT mais un déficit fonctionnel des LT cytotoxiques et des cellules NK. • Le syndrome de Hermansky-Pudlak est aussi responsable d’un déficit immunitaire avec un albinisme

partiel. Il est lié à des mutations du gène de la sous-unité β3A de l’ap63 adaptase qui est une protéine qui contrôle la sécrétion lysosomiale des mélanocytes et des cellules de l’immunité.

• Un syndrome apparenté associant une neutropénie congénitale, un albinisme partiel, une petite taille et un

déficit en LB et LT a été décrit récemment. Ce déficit est lié à des mutations du gène de l’endosomal adaptator protein P14 (MAPBPIP) qui régule la signalisation lysosomale de la voie des MAPK.

5.1.2. Les lymphohistiocytoses hémophagocytiques familiales Ces affections sont caractérisées par un déficit en lymphocytotoxicité (CTL) et en cellules NK. • La forme principale, autosomique récessive, est liée à des mutations de la perforine (PRF1) qui n’est plus

exprimée ce qui explique que l’activité cytotoxique des LT (CTL) et des cellules NK soit altérée. Il n’y a pas d’anomalie quantitative des LT, LB et du taux d’Ig. Cette affection se caractérise dès l’enfance par un syndrome d’hémophagocytose qui peut parfois apparaître plus tard dans la vie. Le tableau biologique est celui d’une expansion polyclonale de LT CD8 cytotoxiques qui vont activer les macrophages qui vont provoquer l’hémophagocytose médullaire. De grandes quantités de TNFα, d’IL-1, d’IL-6 et d’IFNγ sont libérées. Les LB sont aussi activés anormalement.

• Une forme rare, autosomique récessive, a été identifiée. Elle est liée à des mutations du gène UNC 13D qui code pour une protéine nécessaire à la fusion des vésicules primaires.

• Une autre forme autosomique récessive est liée à des mutations de la syntaxin 11 qui régule le trafic et la fusion des vésicules.

5.1.3. Le syndrome de Purtilo ou de Duncan ou syndrome lymphoprolifératif lié à l’X (XLD : X linked lymphoprolifered syndrome) Ce syndrome rare se caractérise par une réaction anormale au virus d’Epstein-Barr. L’infection débute généralement par une mononucléose fatale dans plus de la moitié des cas, caractérisée par une atteinte hépatique et hématologique. Les patients survivants développent un déficit immunitaire global (T, B, NK) compliqué d’un syndrome lymphoprolifératif malin dans 30 % des cas avec souvent un syndrome d’hémophagocytose. • Des mutations du gène SH2D1A sont responsables d'une forme liée à l'X. Ce gène code pour une protéine

adaptatrice de la régulation de la signalisation intracellulaire liée à 6 molécules de la famille SLAM (signaling

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lymphocyte activator molecule) utilisé par les lymphocytes et les cellules NK. Il a été démontré que les NK de ces patients ont un défaut de production et d’excrétion des granules cytotoxiques suggérant le rôle de SAP dans ces mécanismes de cytotoxicité.

• Des mutations du gène XIAP donnent une forme liée à l'X comparable à la précédente. • Des mutations du gène ITK (interleukin 2 inducible T cell kinase) sont responsables d'une forme

autosomique récessive responsable d'un syndrome lymphoprolifératif lié à l'EBV.

5.2. Les syndromes auto-immunité-lymphoprolifération (autoimmune lymphoproliferative syndrome ou APLS) Les défenses cellulaires utilisent différents mécanismes, en particulier l’apoptose. Ce « suicide programmé » cellulaire est un mécanisme de protection contre les phénomènes d’auto-immunisation et de cancérogenèse. La découverte des mécanismes de régulation de l’apoptose a permis d’identifier différentes affections immunogénétiques originales. • Le syndrome de Canale-Smith ou syndrome auto-immunité et lymphoprolifération (APLS) est l’affection la

plus connue. Il s’agit d’un déficit génétique très rare caractérisé par des mutations des protéines Fas ou Fas-ligand (aussi appelé CD95 ou Apo-1). Le système Fas-Fas ligand, au même titre que la voie TNF-TNF récepteur, est impliqué dans l’induction de l’apoptose. Ce syndrome se traduit souvent chez le jeune enfant par des cytopénies, des adénopathies et des auto-anticorps dirigés contre les globules rouges et les plaquettes associé à une hypergammaglobulinémie (IgG-IgA). Il se complique aussi par l’apparition d’un syndrome lymphoprolifératif T double négatif (CD3+, α/β +, CD4-, CD8-) fait de lymphocytes polyclonaux qui répondent mal aux antigènes et mitogènes. Le diagnostic peut se faire par un phénotypage lymphocytaire périphérique et surtout par l’étude fonctionnelle et génomique de la voie d’apoptose de Fas-Fas ligand. L’originalité est que ce syndrome est comparable à des modèles de lupus murin (MRL-lpr et MRL-gld). Ces deux modèles murins sont caractérisés par les mêmes anomalies génomiques des voies de Fas-Fas ligand.

• Récemment, Récemment, 2 frères (âgés de 11 et 12 ans) atteints d'un syndrome caractérisé par un syndrome lymphoprolifératif avec une splénomégalie ont été étudiés. Chez ces 2 garçons, l'apoptose Fas dépendante des lymphocytes sanguins périphériques était défectueuse mais les études génomiques n'ont pas montré de mutation de Fas-Fas ligand ou de la caspase 10. En revanche, il a été identifié une mutation homozygote du gène de la caspase 8 chez les 2 patients. Cette mutation a été retrouvée à l'état hétérozygote chez le père, la mère, la sœur et d'autres membres de la famille qui étaient tous asymptomatiques. L'étude détaillée de ces jumeaux a montré que le déficit en caspase 8 s'est traduit non seulement par des anomalies de la voie d'apoptose mais également par la perturbation de l'activation des lymphocytes T, B et NK. Ce déficit génétique a donc la particularité de se compliquer d'un syndrome lymphoprolifératif mais aussi par un déficit immunitaire qui va se traduire par des infections, en particulier un herpès labial récurrent et des pneumonies. Biologiquement, ce déficit immunitaire se caractérise par une lymphopénie surtout CD4, un défaut des proliférations T à la phytohémaglutinémie et un défaut de réponse au pneumocoque sans déficit quantitatif en IgG, IgA et IgM. Ce travail démontre que la caspase 8 exerce des actions immunomodulatrices indépendamment de son rôle dans l'apoptose.

• Ainsi, chez l’homme, une classification plus précise de ces syndromes a été proposée : - type 0 : mutation homozygote de Fas caractérisée dans des formes très sévères - type 1a : mutation hétérozygote de Fas - type 1b : mutation hétérozygote de Fas-ligand - type 2a : mutation de la caspase 10 sans anomalie de Fas-Fas ligand

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- type 2b : mutation de la caspase 8 sans anomalie de Fas-Fas ligand - type 3 : forme sporadique sans mutation germinale du système Fas mais avec des mutations

somatiques (lymphocytaires) de Fas. • Une forme récente, autosomique dominante, liée à des mutations du gène Nras, a été décrite. Elle se

caractérise aussi par une lymphoprolifération T double négative (CD4- CD8-) mais aussi par une élévation des LB CD5+. Il existe un déficit en GTP binding protein qui intervient dans différents domaines, notamment l'apoptose mitochondriale.

5.3. Les autres syndromes liés à des anomalies génomiques des voies d’apoptose D’autres anomalies génomiques des voies d’apoptose, en particulier des récepteurs du TNF (TNF R1), des gènes pro-apoptotiques (P53, Bax, Bcl-10) ou des gènes inhibiteurs de l’apoptose (Bcl-2) peuvent se traduire par des affections systémiques comme le TRAPS (mutation des récepteurs de type I du TNF) ou des affections malignes (tumeurs solides et lymphomes). L’ensemble de ces affections immunogénétiques est un exemple passionnant montrant l’importance et la complexité des mécanismes de régulation de la survie cellulaire. Une dérégulation de ces mécanismes peut se traduire par des affections inflammatoires, auto-immunes, lymphoprolifératives ou néoplasiques. La connaissance de ces maladies rares ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques. 5.4. Le syndrome polyendocrinien auto-immun avec une candidose cutanéo-muqueuse chronique Ce syndrome est appelé APECED (autoimmune polyendocrinopathy with candidiasis and ectodermal dystrophy) ou autoimmune polyendocrine syndrome de type 1 (APS-1). Il se caractérise par une atteinte polyendocrinienne auto-immune familiale (insuffisance surrénale, ovarienne, parathyroïdienne) et parfois d’autres manifestations (vitiligo, alopécie, diabète, hépatite, anémie de Biermer, hypoplasie de l'émail) et parfois une candidose cutanéo-muqueuse chronique curieusement sans susceptibilité à d'autres germes Récemment, le mécanisme de ce DIP autosomique récessif, qui est lié à des mutations du gène AIRE, a été identifié. AIRE est un facteur de transcription exprimé par les cellules épithéliales médullaires thymiques qui a la capacité de réguler l’expression thymique de multiples antigènes tissulaires ectopiques (insuline, thyroglobuline, antigènes rétiniens, protéine basique de la myéline). Ce facteur régule aussi la tolérance en étant exprimé dans les organes lymphoïdes secondaires. L’étude de souris déficientes en AIRE (AIRE-/-) a montré qu’elles développaient de multiples manifestations auto-immunes caractérisées par un infiltrat lymphoïde d’organes comme la rétine, les follicules ovariens et les glandes salivaires. L’étude de ces souris a montré que la répartition des populations lymphocytaires T et B périphériques ainsi que leurs capacités fonctionnelles n’étaient pas fondamentalement altérées. L'originalité de ce syndrome est d'être caractérisée par des auto-anticorps anti-IFN (α et ω) qui peuvent servir de marqueurs diagnostiques mais qui ne prédispose pas aux infections virales, ni aux infections fongiques. Récemment, il a été démontré que cette prédisposition aux candidoses était liée à des auto-anticorps anti-IL-17A, anti-IL-17F et anti-IL-22, ce qui est un mécanisme particulièrement original chez l'homme.

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5.5. Le syndrome IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy and X linked inheritance) Ce syndrome est un DIP lié à l'X lié à des mutations du gène FOXP3. Ce gène code pour un facteur de transcription qui est particulièrement exprimé dans une sous population de lymphocytes T régulateurs (CD4+, CD 25+). Le tableau clinique associe des signes d’auto-immunité (entéropathie, diabète, thyroïdite et cytopénie) associés à des auto-anticorps et des infections. 5.6 Le déficit en CD25 (IL-2 Ra) Ce déficit autosomique récessif, décrit dans les DICS, est lié à des mutations de la chaîne IL-2 Ra. Il se caractérise aussi par un syndrome lymphoprolifératif auto-immun (voir paragraphe 3.3). 6. Les déficits de l’immunité innée liés à des anomalies des cellules phagocytaires (Tableau 7) Ce paragraphe regroupe les déficits de la phagocytose que l’on peut aussi considérer comme des déficits de l’immunité innée.

6.1. Les neutropénies congénitales Ces neutropénies se caractérisent par des infections bactériennes (ORL, gingivales, pulmonaires et cutanées) répétées. La neutropénie s’associe parfois à une thrombocytose et à une hypergammaglobulinémie polyclonale. On distingue trois formes différentes : • La neutropénie cyclique (cycle de 21 – 28 jours) est caractérisée par une anomalie de la production

médullaire des polynucléaires neutrophiles qui varient de 0 à des valeurs proches de la normale. Cette neutropénie héréditaire semble liée à une anomalie génomique située sur le chromosome 1 (1q) correspondant à des mutations hétérozygotes du gène ELA2 qui code pour une élastase exprimée par les granulocytes des PNN. Des formes autosomiques dominantes, liées à des mutations hétérozygotes du gène GFII dont le produit régule ELA2, ont aussi été décrits.

• La maladie de Kostman, qui se caractérise par une neutropénie congénitale non cyclique, est liée à un défaut de prolifération granulocytaire dont le mécanisme génomique est liée à des anomalies du gène CSF3R c’est-à-dire le récepteur du facteur de croissance G-CSF. Il existe des formes de maladie de KOSTMAN qui pourraient aussi être liées à des mutations hétérozygotes du gène d’ELA2.

• Récemment, une nouvelle forme de neutropénie congénitale sévère autosomique récessive, proche de la maladie de Kostmann, a été décrite. Cette forme est liée à une mutation homozygote du gène HAX1 qui code pour une protéine mitochondriale qui intervient dans la signalisation cellulaire et le contrôle du cytosquelette.

• Le déficit en MAPBPIP (endosomal adaptator protein P14) est responsable d'un déficit immunitaire avec un albinisme qui s'exprime aussi par une neutropénie congénitale et un déficit en LT et LB.

• Le déficit en G6PC3 (glucose 6 phosphatase catalytic subunit 3) s'exprime dans les neutrophiles et les fibroblastes. Ce déficit autosomique récessif se traduit par une neutropénie liée à un déficit de la différenciation. L'atteinte épithéliale se traduit par des malformations cardiaques, urogénitales et des télangiectasies veineuses du tronc et des membres.

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6.2. Les anomalies du chimiotactisme et de l’adhérence des granulocytes • Le défaut en adhésines leucocytaires (Leucocyte Adhesion Defect ou LAD) Ce déficit est caractérisé dès les premiers jours de la vie par un retard de chute du cordon, une encéphalite puis des infections bactériennes sévères « sans pus », un aspect fin et dysplasique des cicatrices cutanées, une périodontite et des lésions périnéales. La seule anomalie biologique est une polynucléose (30 à 100000 PNN/mm3). On distingue 3 formes différentes :

* Le type 1 (LAD1) autosomique récessif lié à des mutations de la chaîne β (CD18) commune à trois intégrines : CD11a ou LFA1 (présent sur les cellules T, B et NK), CD11b ou CR3 (récepteur du fragment C3bi présent sur les neutrophiles, les éosinophiles, les macrophages et les cellules NK) et CD11c ou p150/95 ou CR4 (récepteur du fragment C3bi présent sur les neutrophiles, monocytes, macrophages et plaquettes).

* Le type 2 (LAD2) autosomique récessif plus rare lié à l’absence du Ligand sialyl-Lewis X de la E-sélectine sur les cellules endothéliales. Cette anomalie se caractérise par un défaut de fucosylation des carbohydrates ce qui entraîne un défaut de contact entre les PNN et les monocytes et les P et E sélectines de l’endothélium. L’anomalie génomique précise n’est pas connue.

* Le type 3 (LAD3) autosomique récessif, très rare, pourrait être lié à une mutation du gène RAP1 (activateur des intégrines). cette anomalie se caractérise par des anomalies de l’adhérence des PNN, monocytes, lymphocytes et cellules NK.

• D'autres anomalies du chimiotactisme ont été décrites :

* Le déficit en RAC2 dont le rôle est de permettre à l’actine (cytosquelette des PNN) de migrer en réponse à une infection.

* Un déficit en β-actine lié à des mutations du gène ACTB peut avoir les mêmes conséquences, associées à un retard mental et une petite taille.

* Le syndrome de Schwachmann-Diamond est lié à des mutations du gène SBDS (Schwaman-Bodian-Diamond syndrome) impliqué dans le processing de l’ARN. Ce syndrome autosomique récessif se caractérise par une insuffisance pancréatique exocrine, une neutropénie (parfois une hypoplasie médullaire), des anomalies du squelette et des infections répétées.

* Le syndrome de Papillon-Lefèvre lié à des mutations du gène CTSC (cathepsin C activator of serine protease) est un déficit en granules spécifiques lié à des mutations du gène C/EBPE (facteur de transcription myéloïde). Il se caractérise par une périodontite et une hyperkératose palmo-plantaire. Il existe une forme de périodontite juvénile localisée caractérisée par une anomalie du chimiotactisme lié à des mutations du gène FPR1 (récepteur des chemokines).

* Un déficit du chimiotactisme peut être lié à des mutations de gène CEBPE (myeloid transcription factor) autosomique récessif.

6.3. Les anomalies de la bactéricidie des granulocytes ou granulomatoses septiques chroniques responsables d'un défaut de phagocytose • Les granulomatoses septiques chroniques se définissent par des infections granulomateuses répétées

(peau, poumons, foie, os) à Staphylococcus aureus et epidermidis, à Bacille gram négatif et à Aspergillus. Ces déficits sont liés à des mutations des gênes du système de la NADP oxydase dont il existe quatre formes moléculaires différentes (Tableau 7). La conséquence est un défaut de production de métabolisme

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oxydatif (ion superoxyde) nécessaire à la phagocytose. Ces infections peuvent se compliquer de manifestations systémiques (lupus, arthrites). Dans la forme la plus fréquente liée au chromosome X, les femmes conductrices peuvent être symptomatiques caractérisées par un lupus cutané, plus rarement systémique.

• La glycogénose de type 1b est liée à des mutations de la G6PT1 (glucose 6 phosphate transporteur). Cette affection autosomique récessive peut se traduire par une neutropénie avec des troubles de la phagocytose.

6.4. Le WHIM syndrome (warts, hypogammaglonulinemia, recurrent bacterial infectious and myelokathesis) Récemment, il a été décrit un déficit congénital du trafic leucocytaire qui se traduit par une neutropénie, une hypogammaglobulinémie (avec un nombre réduit de LB circulants), de nombreuses verrues à papillomavirus et des infections bactériennes répétées centrales. Ce syndrome est lié à des anomalies génomique du CXCR4, récepteur de chemokine, qui participe à l’hématopoïèse, l’angiogenèse, la cardiogenèse et la neurogenèse.

6.5. Le défaut de phagocytose des germes intra-cellulaires • Le défaut d’expression des récepteurs de type 1 et 2 de l’interféron γ est lié à des mutations des gènes

IFNGR1 et IFNGR2 du récepteur de l'IFNγ transmise sur un mode autosomique récessif ou dominant. Ce déficit, qui débute le plus souvent dans l’enfance, est caractérisé par des infections intracellulaires surtout à mycobactéries atypiques et plus rarement à salmonelles, qui touchent la peau et les os. Cette forme est liée à un défaut d’expression membranaire de la chaîne α du récepteur 1 (IFNγR1) ou du récepteur de type 2 (IFNγR2) de l’interféron γ, ce qui entraîne un déficit fonctionnel en IFN γ. Le déficit partiel en IFNγ R1 est dominant, lié à des microdélétions du gène IFNGR1 Une des fonctions principales de l’interféron γ est d’induire la synthèse de radicaux libres et de NO (monoxyde d’azote) nécessaire à la phagocytose macrophagique. Ces déficits autosomiques expliquent certainement une partie des formes familiales de susceptibilité aux mycobactéries et des réactions anormales au BCG (bacille de Calmette-Guérin) qui est contre-indiqué chez ces sujets.

• Le défaut d'expression des récepteurs de l’IL-12/IL-23 (IL12Rβ1) et le défaut en sous unité de l’IL-12/23 (IL-12p40) sont liés à des mutations autosomiques récessives de la chaîne β1 du récepteur de l'IL-12/23 ou de la sous-unité p40 (IL-12A) du complexe IL-12/23. Ces déficits sont également responsables d’infections à mycobactéries et à salmonelles en raison d'un déficit en IFNγ.

• Le déficit en STAT1 est plus complexe car il existe différentes formes. STAT1 est un facteur qui intervient dans la voie JAK-STAT1 de signature de l'IFNα/β/γ. * La forme autosomique récessive s'exprime dans les monocytes/macrophages et les lymphocytes sous

la forme d'un défaut de production d'IFNα/β, d'IFNγ et de la signalisation via l'IL-27 lié à un déficit complet à l'IAT1 par mutations de ce gène. Ce déficit très rare se traduit par des infections à mycobactéries, à salmonelles et par des virus souvent léthales.

* La forme autosomique dominante s'exprime non seulement dans les monocytes/macrophages, les lymphocytes mais aussi dans les neutrophiles et les cellules épithéliales par un déficit incomplet en STAT-1 lié à une anomalie du splicing. Ce déficit se traduit par des infections à mycobactéries et salmonelles sans hyperIgE.

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6.6. La protéinose alvéolaire La forme génétique de la protéinose alvéolaire est liée à des mutations du gène CSF2RA (colony stimulating factor 2 receptor alpha) qui altère la signalisation du GM-CSF dans les macrophages alvéolaires. 7. Les autres déficits de l’immunité innée (Tableaux 8 et 9) C’est probablement dans ce domaine que vont se développer les progrès les plus importants. La décennie à venir pourrait d’être celle de l’immunité innée, comme le suggère le prix Nobel de Médecine 2011 attribué à Jules Hoffman, scientifique strasbourgeois qui a co-découvert les récepteurs TLR de l'immunité innée. Pour l’instant, les anomalies génomiques de l’immunité innée se traduisent surtout par des infections répétées mais il est vraisemblable que la découverte d’anomalie génomiques ou de modifications fonctionnelles liées à des polymorphismes particuliers aura d’autres implications notamment dans les maladies auto-immune. Quelques exemples méritent être cités mais le paragraphe 7.1. est d’abord consacré aux formes les plus classiques qui sont les anomalies du complément. 7.1. Les déficits en protéines du complément (Tableau 9) Considérés il y a quelques années encore comme rares, on peut dire aujourd’hui que les déficits en composants plasmatiques et membranaires du système du complément constituent les déficits protéiques les plus fréquents chez l’homme. Il s’agit habituellement de déficits de synthèse (complets ou partiels), plus rarement de déficits fonctionnels liés à la synthèse d’une molécule anormale ou incomplète dépourvue d’activité biologique. Ils sont transmis selon le mode autosomique co-dominant sauf pour la properdine (transmission liée à l’X) et l’inhibiteur de C1 (transmission dominante). Ils sont souvent associés à des maladies à immuns complexes ou des infections.

7.1.1. Fréquence des déficits en complément • Parmi les déficits complets, le déficit en C2 est le plus fréquent chez les Caucasoïdes (1 sujet sur 20 000).

Au Japon, 4 à 10 individus sur 10 000 ont un déficit en C9. • Parmi les déficits partiels, ceux en C2 et C4 sont de loin les plus fréquents. La fréquence des allèles nuls

C4A*Q0 ou C4B*Q0 (Q0 pour quantitativement nul) est particulièrement élevée : environ 30% des caucasoïdes n’expriment que trois gènes C4 sur quatre, 5 à 10% n’ont que deux gènes fonctionnels. La présence simultanée de deux allèles nuls C4 sur le même chromosome 6 est cependant exceptionnelle, d’où la rareté des déficits complets en C4. Ces allèles nuls sont inclus dans certains haplotypes HLA étendus (haplotypes HLA + haplotypes C2, Bf, C4A, et C4B). L’allèle nul C4A*Q0 est constant dans l’haplotype étendu HLA-A1, Cw7, C2C, BfS, C4A*Q0, C4B*1, DR3 souvent associé aux maladies auto-immunes. L’allèle nul C2*Q0 a une fréquence d’environ à 0.6%. Le déficit en C2 de type I (délétion de 28 paires de bases dans le gène C2 responsable de 90% des allèles nuls C2*QO) est transmis dans l’haplotype HLA-A25, B18, C2*QO, Bf*S, C4A*4, C4B*2, DR2).

• Les déficits en composants de la voie alterne (properdine, facteurs D et C 3), du complexe d’attaque de la membrane (C5 à C9) et les déficits en protéines régulatrices, qu’elles soient membranaires (MCP ou CD4C, protectine ou CD59) ou solubles (facteurs I, H et inhibiteur de C1) sont exceptionnels.

• Les déficits en composants de la voie des lectines (mannose) touchent la MBP et la MASP2. • Récemment, il a été décrit un déficit de la voie de la ficolin 3 qui régule l'activation du complément.

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7.1.2. Les conséquences de ces déficits en protéines du complément Leur expression clinique est variable allant du sujet asymptomatique aux pathologies les plus diverses où prédominent cependant nettement infections et/ou maladies à immuns complexes. • Les maladies auto-immunes (Tableau 12) Ces affections sont essentiellement observées dans les déficits en composants de la voie classique (C1Q, C2, C4) qui entraînent des anomalies dans l’opsonisation des auto-antigènes, la solubilisation des complexes immuns et la clearance des cellules apoptotiques. La prévalence des associations morbides est moindre dans les déficits partiels que dans les déficits complets. Il s’agit surtout de lupus caractérisés par des lésions cutanées souvent discoïdes et photosensibles associées à des anticorps anti-Ro/SS-A. Dans une population de lupiques près de 12 % des sujets ont un déficit homozygote en C4A et avoir un tel déficit augmente 10 à 20 fois le risque de développer un lupus systémique. L’association entre le lupus systémique et les déficits hétérozygotes en C4A est controversée. Des déficits en C2 et en C4 ont également été décrits dans d’autres maladies auto-immunes comme le syndrome de Gougerot Sjögren, la sclérodermie, la myasthénie, le diabète, la maladie de Basedow. Les manifestations auto-immunes sont plus rares dans les déficits en C3, en composants terminaux et en inhibiteur de C1. Des syndromes lupiques sont décrits dans le déficit en MASP2. • Les infections

* Les déficits en composants terminaux sont étroitement associés à des infections répétées à Neisseria, essentiellement des méningites à méningocoques, plus rarement à des infections généralisées à gonocoques. Toute infection à Neisseria, en particulier à méningocoque, récidivante dont le premier épisode survient après l’âge de 10 ans doit faire rechercher un déficit en composant C5, C6, C7 ou C8. La guérison de ces infections est généralement rapide et complète contrairement à celle des déficits en properdine qui sont d’évolution sévère et fulminante.

* Chez les sujets porteurs d’un déficit en C3, facteur H ou facteur I, les troubles de la phagocytose et du chimiotactisme sont responsables d’ infections souvent récidivantes, systémiques, à pneumocoques, streptocoques ou hémophilus influenzae.

* Le déficit en MBL, présent chez 5 à 10% des Caucasoïdes, constituerait un facteur de susceptibilité aux infections. Dans une étude prospective portant sur plus de 9000 individus, il n’y a pas différence significative entre le risque infectieux et la mortalité chez les sujets porteurs d’un déficit en MBL comparés aux sujets non déficitaires. Les associations décrites entre certaines infections et un déficit en MBL méritent d’être reprécisées. Le risque d'infection en cas de déficit en MBP est donc sujet à caution. En revanche, en cas de déficit en MASP2, il y a un risque d'infection à pyogènes.

* Dans les déficits en CR3, CR4 (récepteurs dont la chaîne bêta est commune avec CD18 et CD11a), la diminution de l’expression des adhésines entraîne des troubles de la phagocytose responsables d’infections répétées avec un tableau identique au LAD (Leucocyte Adhesion Defect).

* Dans le déficit en ficolin 3, il a été décrit des infections sévères à pyogène des poumons. • L’œdème angioneurotique héréditaire Il est lié à un déficit génétique en inhibiteur du C1 et se traduit par des œdèmes cutanéo-muqueux déclenchés par des traumatismes, même minimes, des infections ou des facteurs psychiques. L’œdème des muqueuses digestives se traduit par des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, des diarrhées (abdomen souvent chirurgical). La gravité de la maladie est liée à l’atteinte de la sphère ORL mettant en jeu le pronostic

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vital. Cette atteinte entraîne une dysphagie, une dysphonie et des risques d’asphyxie mortelle. Cette affection doit être bien connue car elle nécessite un traitement en cas d’œdème de la sphère ORL et une prophylaxie en cas d’intervention chirurgicale sur la face et/ou le cou.

• Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) atypique

* Certaines formes de SHU atypique (SHU survenant en dehors d’un contexte infectieux) sont associées à des mutations des gènes codant pour les facteurs H ou I ou la membrane cofacteur protein (MCP)/CD46). Ces mutations ont généralement pour conséquence un déficit, le plus souvent hétérozygote, en l’ une de ces protéines régulatrices de la voie alterne. Dans les SHU atypiques associées à une mutation du facteur H ou I, le pronostic après greffe rénale est mauvais la transplantation étant suivie de récidive dans un bon nombre de cas. Dans ces formes, il est aussi décrit des néphropathies glomérulaires atypiques.

* L'hémolyse chronique par hypersensibilité au complément est liée à des déficits en inhibiteurs comme le CD59 , le CD50 et PIGA dans l'hémoglobinémie paroxystique nocturne (HPN).

7.2. Les autres déficits primitifs de l’immunité innée (Tableau 8) 7.2.1. Les dysplasies ectodermiques hypohidrotique avec déficit immunitaire

Cette forme déjà décrite dans les DICS est en fait une affection liée à des anomalies génomiques de la voie NF-κB (95). Les anomalies observées concernent les gènes NEMO/IKKγ (déficit lié à l’X) et IKBα (déficit autosomique dominant). En dehors de manifestations dysmorphiques (dentaires, faciales) de l’anhydrose et de l’hypotrichose, ces patients ont un défaut de réponse anticorps aux antigènes polysaccharides et développent différentes infections à mycobactéries pyogènes (S. pneumoniae, S. aureus, H influenzae) et des infections fungiques (Pneumocystis jiroveci). Il s’agit d’un déficit sévère de l’enfant.

7.2.2. Les déficits de la voie de l’interleukine 1 et des Toll like receptors (TLR) • Déficit en IRAK-4 : des complications infectieuses ont été identifiées dans un déficit découvert récemment lié

à des mutations IRAK-4 (interleukine receptor associated kinase –4). Dans ce contexte, il faut signaler l’observation récente d’un enfant (3 ans) caractérisé par des infections pneumococciques répétées chez lequel il a été identifié un déficit fonctionnel de la voie Toll et celle de l’IL1 (IL1-R1) sans anomalie d’IRAK-4. Cette découverte suggère l’importance d’étudier les anomalies génétiques et le polymorphe du système Toll dans les infections répétées à pyogènes.

• Déficit en MyD88 : ce déficit entraîne un défaut des voies de l'IL-1 et des TLR avec un excès d'infections bactériennes.

• Déficit en TLR3 et UNC 93B1 : ce déficit entraîne une anomalie de production d'IFN de type 1 (α/β), ce qui peut faciliter des complications virales, en particulier des méningo-encéphalites à herpès simple de type 1.

7.2.3. Le WHIM syndrome Ce syndrome autosomique dominant a déjà été décrit dans le paragraphe 6.2.

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7.2.4. L’épidermodysplasie verruciforme Ce syndrome autosomique récessif touche les kératinocytes. Il s’agit de mutations du gène EVER1 ou 2. Les conséquences sont des infections à HPV (B1) et des cancers cutanés. 7.2.5. La candidose autosomique chronique par mutation de CARD19 Des formes particulières ont été décrites récemment, en particulier une forme de candidose chronique cutanéo-muqueuse, liée à des mutations de CARD19 qui s'exprime dans les macrophages. Cette forme se caractérise par une baisse de LTh17. 8. Les affections auto-inflammatoires (Tableau 2) Ces affections sont liées à des anomalies génomiques qui vont induire des modifications des voies de l’inflammation (essentiellement de l’IL-1 et du TNFα). Ces affections, à la frontière des DIP, sont décrites dans un chapitre spécifique.

9. Quand faut-il évoquer le diagnostic ?

9.1. Les principales manifestations cliniques (Tableau 13) Après avoir décrit les principaux DIP on peut schématiser la situation en décrivant différentes

manifestations clinico-biologiques qui permettent une orientation diagnostique. • Des infections souvent particulières :

- infections répétées à pyogènes et germes intra-cellulaires (Mycobactéries, Candida, Pneumocystis carinii) survenant dès les premiers mois de la vie dans les déficits de l’immunité cellulaire;

- infections à Pneumocoques, Haemophilus ou éventuellement à germes intra-cellulaires (Mycoplasma) touchant surtout la sphère ORL (sinus et poumons), survenant après le 6e mois chez l’enfant (après la période de protection par les immunoglobulines maternelles) ou plus rarement chez l’adulte dans les déficits immunitaires humoraux;

- infections répétées atypiques « sans pus » ou granulomateuses de la peau, des poumons, de l’os, du périodontite à Staphylocoque, Pyocyanique, Mycobactéries, Candida et Aspergillus survenant souvent chez l’enfant dans les déficits de la phagocytose;

- infections bactériennes récurrentes surtout à Neisseria, survenant chez l’enfant ou plus tardivement dans les déficits en complément (C3 et composés du complexe terminal).

• Les manifestations auto-immunes (cytopénies, vascularites, lupus…) sont décrites surtout dans les DIP

humoraux et les déficits en complément, plus rarement dans les déficits de la phagocytose, le syndrome de Wiskott-Aldrich, l’ataxie-télangiectasie ou certains déficits immunitaires combinés sévères. Ces manifestations sont assez diverses ce qui souligne bien les relations qui existent entre les maladies auto-immunes et les DIP. Un des exemples les plus intéressants est l'analyse des liens entre lupus et DIP (Tableau 12).

• Une hypoplasie des organes lymphoïdes de l’enfant (ganglions, amygdales) dans les déficits humoraux et

cellulaires ou du thymus dans les déficits profonds de l’immunité cellulaire.

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• Un syndrome lymphoprolifératif est observé au cours de nombreux déficits humoraux ou cellulaires mais il est rarement inaugural. Ces syndromes lymphoprolifératifs sont surtout de type non hodgkinien parfois liés à une infection par le virus EBV comme dans le syndrome de Purtilo. Dans d’autres DIP comme l’ataxie-télangiectasie, les néoplasies solides sont la conséquence de défauts de réparation des lésions chromosomiques. Globalement dans les DIP les syndrome lymphoprolifératifs et les cancers solides entraînent une surmortalité de 10 à 200 fois supérieure à celle de la population générale.

• Une granulomatose systémique est surtout évocatrice d'une DICV. • Les manifestations articulaires sont l’apanage des DIP humoraux en particulier des agammaglobulinémies et

des déficits de type commun variable. Dans ces formes elles sont observées dans 5 à 40 % des cas. Il existe schématiquement 2 types d’arthrites : * Les arthrites infectieuses subaiguës ou chroniques sont surtout liées à des mycoplasmes (Ureaplasma

urealyticum) et plus rarement à des infections à Staphylocoques, Streptocoques, Haemophilus ou exceptionnellement Adenovirus ou Echovirus. Il s’agit généralement d’atteintes mono ou oligoarticulaires ou plus rarement d’une polyarthrite touchant presque toujours les grandes articulations. Ces formes peuvent évoluer vers la destruction dans près de la moitié des cas. Ces arthrites infectieuses posent surtout des problèmes thérapeutiques. Les antibiotiques (macrolides, quinolones et surtout cyclines) sont habituellement efficaces mais dans la moitié des cas ces arthrites récidives après un premier traitement. Cette résistance peut s’expliquer par différents facteurs :

- certaines espèces de Mycoplasmes peuvent persister dans les cellules épithéliales du tractus génital échappant ainsi au traitement,

- les antibiotiques per os peuvent être mal absorbés en raison des troubles digestifs fréquents au cours des DIP.

* En pratique l’utilisation d’antibiotiques (cyclines par voie intra-veineuse) et surtout le traitement substitutif par immunoglobulines intraveineuses (avec un taux sérique résiduel en IgG supérieur à 8 g/l) semble réduire nettement ce risque infectieux articulaire. Des polyarthrites chroniques apparemment aseptiques ont également été décrites au cours des DIP surtout humoraux. Ces formes sont parfois érosives et nodulaires mais habituellement sans facteur rhumatoïde. Il semble justifié de traiter systématiquement ces formes associées à un DIP humoral par une antibiothérapie anti-mycoplasme, que l’on ait pu ou non isoler ces germes.

• Les complications osseuses sont exceptionnellement infectieuses (ostéomyélites). Dans certains DIP il existe des complications osseuses plus spécifiques comme l’ostéopathie fragilisante cortico-trabéculaire du syndrome de Job (syndrome avec hyperIgE), les lésions « pseudo-rachitiques » des déficits en adénosine deaminase et le syndrome malformatif lié à l’embryopathie des 3e et 4e arcs branchiaux du syndrome de DiGeorge.

• Divers autres signes cliniques (syndrome malformatif, retard mental, signes neurologiques) peuvent être des

signes d'orientation importants résumés dans le tableau 13.

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10. Comment faire le diagnostic en cas de suspicion de DIP ? Un bilan de débrouillage permet souvent une bonne orientation diagnostique (Tableau 1).

10.1. Interrogatoire et examen du carnet de santé Chez l’enfant cette étape est très importante car elle permet d’apprécier la nature et la fréquence des épisodes infectieux, la gravité éventuelle de maladies infectieuses infantiles (varicelle) et de rechercher une réponse vaccinale anormale (réaction neurologique après une vaccination de type polyomyélique orale ou réaction généralisée après un BCG). 10.2. L’enquête familiale L’enquête familiale (arbre généalogique) est également une étape fondamentale car dans les formes non sporadiques c’est un élément important pour le diagnostic d’un DIP. L’enquête peut être complétée par un bilan immunitaire simple chez les autres membres de la famille en particulier quand on suspecte un déficit humoral (dosage pondéral des immunoglobulines). 10.3. L’examen clinique L’examen clinique a pour objectif de détecter les signes cliniques d’orientation comme ceux que nous avons décrits dans le paragraphe précédent. Chez l’enfant l’élément clef est certainement l’étude des organes lymphoïdes et du thymus. 10.4. Les examens complémentaires de première intention Certains examens simples ont une bonne valeur diagnostique : • L’hémogramme permet de détecter un certain nombre d’éléments importants :

- une lymphopénie dans les déficits immunitaires cellulaires - une thrombopénie (avec micro-plaquettes) dans le syndrome de Wiskott Aldrich - une hyperéosinophilie dans le syndrome d’Omenn

• Le fonctionnement du système immunitaire humoral peut être étudié par quelques tests simples : - Les iso-agglutinines A et B présentes chez plus de 90 % des sujets normaux sont indétectables en cas

d’anomalie profonde de l’immunité humorale. - Les anticorps vaccinaux (tétanos, poliomyélite, diphtérie, pneumocoque, Haemophilus, virus de

l’hépatite A ou B) permettent d'évaluer le fonctionnement global du système immunitaire. Le défaut de réponse peut concerner des antigènes T dépendants (polio, tétanos, diphtérie). Parfois le défaut de réponse vaccinale semble concerner plus spécifiquement les antigènes polysaccharidiques comme dans les déficits humoraux ou le syndrome de Wiskott-Aldrich. Ce défaut de réponse peut alors s’étudier en analysant la réponse vaccinale anti-pneumococcique et anti-Haemophilus (réponse T indépendante). Il est possible d'étudier la réponse vaccinale immédiate à 4- 8 semaines ou la réponse mémoire à 24-48 semaines après la stimulation antigénique.

- Le dosage pondéral des immunoglobulines permet de détecter un déficit humoral quantitatif. Néanmoins ce dosage n’est pas interprétable avant l’âge de 3 à 6 mois en raison de la circulation d’immunoglobulines maternelles. Par la suite il doit être interprété en fonction de l’âge de l’enfant. Le dosage des différents isotypes permet ainsi de détecter les déficits sélectifs mais aussi les formes caractérisées par une hyperIgM (syndrome d’hyperIgM, syndrome de Wiskott Aldrich) ou une hyperIgE (syndrome d’Omenn, syndrome de Job-Buckley).

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- L’exploration globale du système immunitaire cellulaire peut être effectuée par une simple intradermoréaction à la tuberculine et la candidine. Un test positif permet d’éliminer un déficit profond de l’immunité cellulaire.

- Le dosage de l’activité du complément total et des fractions C3, C4 permet une exploration globale du système du complément. Le prélèvement doit être acheminé rapidement (dans les 4 heures) au laboratoire. Si l’examen doit être différé ou effectué à distance, le sérum ou le plasma doit être conservé à – 30°C ou – 70°C et acheminé dans de la carboglace .

• Une radiographie thoracique est utile pour rechercher les complications infectieuses broncho-pulmonaires et évaluer l’image thymique. La radiographie peut être avantageusement remplacée par un scanner.

• Une radiographie des sinus va rechercher une sinusite chronique infectieuse. • Une échographie abdominale permet de rechercher des adénopathies et d’évaluer la rate et le foie. • Des sérologies virales sont utiles : HIV, HTLV-1…

10.5. Les examens complémentaires de 2e intention L’évaluation de deuxième intention permet de préciser les caractéristiques d’un déficit apparemment primitif. 10.5.1. Dans les déficits humoraux • L’examen clef est le dosage pondéral des différents isotypes d’immunoglobulines mais il peut être complété

par un dosage des sous-classes d’IgG pour dépister un déficit. Ce dosage est parfois difficile à interpréter en raison d’anomalies des sous-classes (en particulier des IgG4) chez les sujets asymptomatiques. Le phénotypage lymphocytaire permet de savoir s’il existe des lymphocytes B circulants, absents dans les agammaglobulinémies comme la malade de Bruton mais présents de façon souvent normale dans d’autres déficits humoraux comme dans le déficit de type commun variable. Ce phénotypage s’effectue en cytométrie de flux (immunofluorescence) avec des marqueurs spécifiques de lymphocytes B (CD19, CD20) en recherchant des marqueurs plus spécifiques comme ceux des LB mémoires switches (CD27+ IgD- IgM-).

• Dans tout déficit immunitaire humoral il faut rechercher des anomalies de l’immunité cellulaire pouvant évoquer un déficit immunitaire combiné ou une autre forme (ataxie-télangiectasie, Wiskott Aldrich…). L’étude phénotypique et fonctionnelle des lymphocytes T est indispensable, surtout chez l’enfant, pour éliminer un défaut de l’immunité cellulaire à l’origine du défaut humoral.

• L’étude tissulaire (ganglions, moelle osseuse, thymus, tube digestif, peau) a un intérêt dans les déficits humoraux car la plupart s’associent à une hypoplasie lymphoïde des amygdales et des ganglions. Néanmoins, ces déficits peuvent aussi se compliquer d’une hyperplasie lymphoïde (surtout digestive et pulmonaire) et plus rarement d’authentiques lymphomes. La découverte d'une granulomatose est un élément important évoquant un DICV.

10.5.2. Dans les déficit de l’immunité cellulaire • L’examen clef est la numération formule sanguine qui permet assez souvent de détecter une lymphopénie

d’importance variable. Ces valeurs doivent être interprétées en fonction de l’âge car il existe une hyperlymphocytose physiologique du jeune enfant parfois liée à la circulation de lymphocytes maternels. Tous les déficits cellulaires ne sont pas marqués par une lymphopénie globale notamment les déficits liés à un défaut de présentation de l’antigène (déficit en HLA) et les déficits d’activation des lymphocytes T.

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• Le phénotypage lymphocytaire est une étape fondamentale car elle permet de détecter une lymphopénie plus sélective (T CD4 ou T CD8) ou éventuellement en LT (αβ) double négatifs (CD- CD8-). Elle permet aussi d’effectuer une analyse quantitative des cellules NK (CD3-, CD56+, CD16+). Ce phénotypage peut être faussé par la circulation de lymphocytes maternels parfois en quantité importante chez les enfants atteints de déficits combinés sévères qui n’ont pas de capacité de rejet. Dans ces cas, seul le phénotypage des antigène HLA des lymphocytes permet de différencier l’origine maternelle et fœtale de ces cellules. A titre d’exemple on observe une lymphopénie CD4 dans le déficit d’expression de molécules HLA de classe II, et une lymphopénie CD8 dans le déficit d’expression des molécules classe I et le déficit en ZAP 70.

• L’immunophénotypage des lymphocytes va permettre aussi d’identifier directement une anomalie en

particulier quand il existe un défaut d’expression des protéines membranaires comme dans le déficit en HLA de classe I, de classe II ou du récepteur à l’antigène TCR-CD3. Dans ce cas l’analyse doit être demandée en fonction de l’orientation clinique

• Les tests de lymphoprolifération permettent de compléter l’exploration fonctionnelle de l’immunité cellulaire. Il

s’agit de tests de transformation lymphoblastique qui démontrent l’incapacité de prolifération lymphocytaire en présence de mitogènes et d’antigènes. Ces tests s’effectuent en analysant l’incorporation de thymidine radioactive et éventuellement la sécrétion d’interleukines dans le milieu de culture (IL-2, Interféron γ). * Les mitogènes les plus utilisés en l’absence d’immunisations préalables sont la phytohémagglutinine

(PHA) , la COM A, le Pokweed et les anticorps monoclonaux anti-CD3. * Les antigènes utilisés justifient une immunisation préalable soit vaccinale (anatoxine, tétanique,

tuberculine, poliomyélite) soit par des antécédents d’infection (herpès virus, varicelle zona, candida). Les tests utilisant des antigènes vaccinaux ne sont interprétables que dans l’année qui suit la vaccination, au-delà un rappel vaccinal est nécessaire.

* Il est uassi possible d'étudier directement la production d'IFNγ (en présence d'un antigène spécifique) et d'étudier la commutation isotypique (en présence d'Ac anti-CD40 (CD40 L)).

Au total ces différents tests de lymphoprolifération permettront une évaluation globale de l’immunité cellulaire sans permettre de diagnostic étiologique précis.

• Dans tout déficit immunitaire cellulaire une évaluation de l’immunité humorale par un dosage pondéral des

immunoglobulines et l’analyse des sérologies vaccinale est nécessaire. • Un caryotype est nécessaire chez l’enfant pour éliminer un déficit d’origine cytogénétique et pour rechercher

des éléments en faveur d’une ataxie-télangiectasie et d’un syndrome de DiGeorge. • Dans les déficits liés à une anomalie enzymatique (en ADA ou en PNP) le diagnostic peut être fait par le

dosage enzymatique.

• Dans toutes les situations où cela est possible, c’est-à-dire quand l’anomalie génomique est connue, la recherche par des techniques spécialisées peut être réalisée en particulier pour le diagnostic pré-natal et l’identification des porteurs.

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10.5.3 Les déficits de la phagocytose • Dans les neutropénies congénitales l’examen clef est l'hémogramme qui par définition doit être répété

régulièrement pour détecter une neutropénie cyclique (cycle de 21 à 28 jours). • Les fonctions des polynucléaires peuvent être évaluées de différentes façons :

* Le chimiotactisme des polynucléaires est étudié in vitro en présence de substances chimio-attractantes comme le FMLP (formyl–methionyl-leucyl-phenyl alanine).

* La capacité de production de radicaux libres (ions superoxides) peut être révélée de 3 manières : par le test de réduction du nitro bleu tétrazolium (NBT), par la chemoluminescence et par la mesure directe des anions superoxides ou plus récemment l’étude du métabolisme oxydatif peut aussi se faire par une cytométrie de flux qui analyse la conversion d’un composé non fluorescent (le diacétate de dichlorofluoresceine) en composés fluorescents (dichlorofluorocéine) au cours de l’oxydation. Ces différents tests permettent donc de distinguer des anomalies fonctionnelles polynucléaires qui touchent le chimiotactisme (LAD) ou leur capacité oxidative (granulomatose septique chronique).

• Le LAD est souvent associé à une hyperleucocytose importante qui est un élément diagnostique clef. Ce diagnostic est confirmé par la mise en évidence du défaut d’expression des intégrines leucocytaires (CD11A, CD11B, CD11C, CD18). Cette anomalie peut s’analyser par un immunomarquage spécifique.

• Dans la granulomatose septique chronique, les immunomarquages utilisant des anticorps monoclonaux spécifiques ou des techniques de Western-Blott permettent d’identifier le déficit en protéines du complexe NADPH oxydase. Quand l’anomalie génomique est connue cette détection est possible par des techniques de biologie moléculaire spécialisées.

10.5.4. Les déficits en complément L’identification précise d’une anomalie nécessite la mise en œuvre de diverses techniques : dosages immunochimiques, immunoenzymatiques, fonctionnels (hémolytiques ou autres), techniques électrophorétiques + immunofixation (étude du polymorphisme protéique), cytométrie en flux (exploration des protéines régulatrices membranaires), techniques de biologie moléculaire. Ces explorations approfondies restent réservées à des laboratoires spécialisés. 11. Traitements des déficits immunitaires primitifs La prise en charge thérapeutique des patients atteints de DIP repose sur plusieurs règles : • Approche multidisciplinaire du patient qui doit mettre en relation une équipe ayant une bonne expertise dans

le domaine des DIP, un médecin référent hospitalier, infectiologue, parfois un hématologue, un dermatologue, un pneumologue, etc.

• Une éducation individuelle du patient, de son entourage et de son médecin de famille afin de leur apporter des informations précises sur la maladie pour en mieux connaître les symptômes et les risques en terme de complications infectieuses et de maladies auto-immunes et afin de les éduquer en terme de compliance aux traitements et dans le choix notamment des antibiotiques ;

• La substitution du déficit immunitaire ou sa correction quand cela est possible ; • La prévention et le traitement des complications infectieuses ; • Le traitement des maladies associées en cas de syndrome malformatif notamment cardiaque, de maladies

auto-immunes ou de prolifération granulomateuse.

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11.1. Traitement des déficits immunitaires humoraux 11.1.1. Immunoglobulines polyvalentes • Le traitement substitutif par immunoglobulines intraveineuses (Ig IV) est recommandé dans les déficits

immunitaires primitifs avec hypogammaglobulinémie ou atteinte fonctionnelle de l’immunité humorale. Les DIP qui justifient d’un traitement par Ig IV sont principalement :

- les agammaglobulinémies liées à l’X ; - les déficits immunitaire communs variables (DICV) ; - les déficits en sous-classes d’IgG compliqués d’infections récidivantes ; - les syndromes d’hyper-IgM (liés à l’X ou non) ; - les déficits immunitaires combinés sévères (DICS) ; - le syndrome de Wiskott-Aldrich ; - le syndrome ataxie-télangiectasie; - le WHIM syndrome.

• En pratique, tous les DIP où existe une hypogammaglobulinémie significative avec des épisodes infectieux

récurrents justifient l’utilisation d’Ig IV. Des améliorations cliniques ont été aussi observées avec les Ig IV dans les déficits en HLA de classe I. Les Ig IV ont remplacé en 1980 les gammaglobulines intramusculaires. Les Ig IV sont préparées à partir de pools de plasma provenant de 1 000 à 20 000 donneurs. Ces préparations contiennent quasi-exclusivement des IgG intactes d’une demi-vie de 3 à 4 semaines avec une répartition en sous-classe semblable à celle observée dans le sérum humain normal. Les Ig IV contiennent moins de 5 % d’IgG agrégées, de 0 à 7 % de fragment F(ab’)2 d’IgG et, selon les préparations, de 0,06 à 40 mg d’IgA par gramme de protéines. Les IgG qui composent les préparations Ig IV ont un large spectre de réactivité vis-à-vis d’antigènes extérieurs, notamment viraux et bactériens, vis-à-vis d’auto-antigènes (auto-anticorps naturels) et d’anticorps (anticorps anti-idiotypes). Il a été largement démontré que les Ig IV permettaient dans les DIP de diminuer l’incidence et la sévérité de l’infection, améliorant ainsi la survie et la qualité de vie des patients. Au cours des DIP, dans une étude prospective multicentrique, randomisée, réalisée en cross over, comparant des doses variables d’immunoglobulines (0,8 g/kg versus 0,4 g/kg toutes les 4 semaines chez l’enfant et 0,6 g/kg versus 0,3 g/kg toutes les 4 semaines chez l’adulte), il a été démontré que les doses les plus élevées (qui permettent d’obtenir un taux résiduel d’IgG ≥ 8 g/L), entraînaient une diminution significative de la fréquence des infections.

• En pratique, le traitement substitutif des DIP par Ig IV nécessite des doses allant de 400 à 600 mg/kg chez l’adulte et 600 à 800 mg/kg chez l’enfant, toutes les 3 à 4 semaines, après une période d’équilibration qui peut nécessiter des doses plus élevées ou des administrations plus rapprochées, particulièrement si les épisodes infectieux sont fréquents et sévères. Lors de la toute première perfusion Ig IV, le débit ne doit pas être supérieur à 1 mL (20 gouttes)/kg/heure durant les 30 premières minutes. Le débit peut ensuite être progressivement augmenté si la tolérance clinique est bonne sans dépasser 4 mL/kg/heure. Les perfusions Ig IV vont être répétées toutes les 2 à 4 semaines pour obtenir un taux résiduel d’IgG d’au moins 8 g/L.

• Les effets indésirables, relativement fréquents, notamment en début de traitement, sont rarement sévères et

sont habituellement contrôlés avec un traitement symptomatique et en ralentissant le rythme de la perfusion.

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* Toutes les Ig IV peuvent être à l’origine de réactions de type frissons-hyperthermie, parfois accompagnées de céphalées, de nausées, de vomissements, voire de manifestations allergiques, d’arthralgies, de lombalgies, de chute ou d’élévation de la pression artérielle.

* Plus rarement peut survenir une réaction anaphylactique en cas d’agammaglobulinémie avec déficit complet en IgA ou chez les patients hypogammaglobulinémiques qui n’ont jamais reçu d’immunoglobulines ou dont le dernier traitement par Ig IV remonte à plus de 8 semaines. Les patients qui sont à risque de réaction anaphylactique sont surtout ceux ayant développé des anticorps anti-IgA. De telles réactions peuvent aussi s’observer lors de l’administration d’autres produits dérivés du sang contenant des IgA (plasma, culots globulaires).

* En pratique, le bilan initial et la surveillance des déficits humoraux ayant un déficit complet en IgA justifient la recherche régulière d’anticorps anti-IgA. En cas de positivité, il est alors préférable d’utiliser un produit totalement dépourvu en IgA.

* On a décrit plus rarement des insuffisances rénales aiguës, particulièrement (mais non exclusivement) avec les Ig IV contenant du saccharose. Ces cas d’insuffisance rénale aiguë concernent plus fréquemment les patients ayant des fortes doses Ig IV (immunomodulation) et ayant des comorbidités à type d’insuffisance rénale chronique ou de diabète.

* De rares cas de thrombose ont été rapportés, essentiellement chez les sujets âgés et chez les patients ayant des facteurs de risque d’infarctus cérébral ou cardiaque, ayant une surcharge pondérale ou une hypovolémie sévère.

* De fausses hyponatrémies secondaires à une hyperprotidémie sont parfois observées pendant ou dans les jours qui suivent les perfusions Ig IV La vitesse de sédimentation peut aussi augmenter durablement du fait de la formation de rouleaux globulaires. La présence d’anticorps dans les préparations Ig IV dirigées contre différents agents pathogènes viraux peut être à l’origine de la positivité transitoire de certaines sérologies.

• Il est aujourd’hui possible après 6 mois de traitement par Ig IV en milieu hospitalier de proposer de

poursuivre la substitution à domicile sans que cela n’altère l’efficacité, la sécurité et la tolérance du traitement avec un impact significatif en termes de qualité de vie. Récemment ont été mises à disposition en France plusieurs immunoglobulines utilisables par voie sous-cutanée. Cette pratique depuis longtemps largement utilisée dans les pays scandinaves permet de poursuivre la substitution à domicile après une période d’éducation en hôpital de jour. Contrairement à la voie IV, la voie sous-cutanée doit permettre d’assurer un niveau d’IgG résiduel constant. Une dose de charge d’au moins 0,2 à 0,5 g/kg/semaine (fractionnée en plusieurs doses journalières de 0,1 à 0,15 g/kg de poids corporel et réparties sur plusieurs jours de la semaine) est recommandée. La dose d’entretien est ensuite administrée à intervalles réguliers de façon à atteindre une dose cumulative mensuelle de l’ordre de 0,4 à 0,8 g/kg. L’administration se fait à l’aide de mini-pompes automatiques, deux pompes peuvent être utilisées simultanément. Elles sont habituellement attachées à la ceinture du patient, lui donnant ainsi une totale autonomie. Pour l’administration, il est recommandé d’utiliser un débit initial de 10 mL/h/pompe. La vitesse d’injection initiale peut être augmentée de 1 mL/h/pompe à chaque administration consécutive. Le débit maximal recommandé est de 20 mL/h/pompe. Le site d’injection doit être changé tous les 5 à 15 mL. L’efficacité des immunoglobulines sous-cutanées (Ig SC) est comparable à celle observée avec les Ig IV, et ce bien que le taux d’IgG sérique soit stable dans le temps, proche des conditions physiologiques puisqu’il est possible de maintenir des taux circulants de l’ordre de 6 à 8 g/L. Après une administration sous-cutanée d’immunoglobulines humaines normales, les taux

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maximum atteints dans la circulation générale du receveur sont observés après un délai moyen de 4 jours. En pratique, après les premières semaines de traitement, lorsque le taux résiduel d’IgG sériques se sera stabilisé au-delà de 6 g/L tout en rappelant que les taux résiduels supérieurs à 8 g/L diminuent significativement le risque d’épisodes infectieux, il est possible de répartir la dose mensuelle qui varie de 0,4 à 0,8 g/kg en 4 ou 2 administrations mensuelles. Les formes sous-cutanées ne doivent jamais être administrées par voie intraveineuse car elles peuvent être à l’origine d’un état de choc. Les effets indésirables systémiques mineurs ou modérés concernent seulement 17 % des patients, généralement bien contrôlés par le traitement symptomatique. Comme pour les Ig IV, les Ig SC sont utilisables à domicile après 6 mois de substitution à l’hôpital avec un impact significatif suer la qualité de vie.

• Comme tout produit dérivé du sang, les Ig IV et les Ig SC peuvent être responsables de la transmission

d’agents infectieux. La sécurité virale des immunoglobulines est assurée à plusieurs étapes de leur préparation par la sélection des donneurs, le fractionnement du plasma et des méthodes d’inactivation virale (pH acide, traitement par solvants-détergents, pasteurisation). Aucun cas de transmission du VIH, du virus de l’hépatite B n’a été rapporté. Des cas de transmission du virus de l’hépatite C ont été décrits avant 1995 alors que des procédés d’inactivation virale n’étaient pas systématiquement exigées dans les préparations. Concernant le risque de transmission du variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, s’il a été démontré chez le mouton ayant reçu une transfusion de sang total d’un mouton en phase d’incubation de la maladie, ce risque est théoriquement plus faible si le sang a été déleucocyté. Un seul cas a été rapporté chez l’homme 6 ans ½ après une transfusion de sang provenant d’un malade atteint du variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, mais il n’est pas exclu que ce cas ait été transmis par voie alimentaire vu le nombre de cas déjà rapporté en Angleterre depuis 1996. Si en France, des patients ont déjà reçu des immunoglobulines provenant d’un donneur ayant développé le variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, aucun cas transmis par les Ig IV ou les Ig SC n’a été rapporté.

11.2. Traitement des déficits immunitaires cellulaires • Le traitement clef est une reconstitution immunologique par une greffe de moelle allogénique. Ce traitement

a été utilisé avec succès dans de nombreux DIP (DICS, déficits en ADA et PNP, syndrome de Wiskott-Aldrich, syndrome de DiGeorge, déficit en HLA de classe II, syndrome d’hyper-IgM avec défaut de CD40L). La survie globale est de 40 à 60 % à 5 ans L’un des problèmes majeurs est l’absence de greffons HLA identiques dans plus de deux tiers des cas. Dans cette situation il est possible d’utiliser des greffons médullaires HLA semi-compatibles déplétés en lymphocytes T provenant d’un parent haplo-identique. Quoi qu’il en soit cette approche permet généralement de corriger le déficit lymphocytaire T mais plus de la moitié des malades gardent un déficit lymphocytaire B justifiant un traitement substitutif par Ig IV, voire d’une antibiothérapie prophylactique. De plus, certains patients allogreffés atteints DICS vont continuer à avoir des épisodes infectieux, des troubles de la croissance, des manifestations auto-immunes et des problèmes pulmonaires chroniques.

• Un registre européen incluant 37 centres dans 18 pays a colligé 1 080 transplantations chez 919 patients

atteints de déficit combiné sévère ou d’autres déficits immunitaires primitifs. La survie à 3 ans chez les enfants atteints de DICS est de 77% en cas de greffe HLA identique et de 54% en cas de greffe HLA non

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identique. Un des facteurs les plus importants permettant d’expliquer l’amélioration de la survie est une meilleure prévention de la réaction du greffon contre l’hôte dans les greffes HLA non identiques.

• Dans le syndrome de DiGeorge, des greffes de thymus pré-natal et post-natal permettent de corriger, parfois

de façon durable, la thymopoïèse. 12 enfants atteints de syndrome de Digeorge complet ont été traités par la transplantation de cellules thymiques fœtales allogéniques. Parmi ces 12 enfants, 7 sont en vie 15 mois à 8 ans après la transplantation. Les autres sont décédés suite à des problèmes congénitaux. Globalement, la greffe est bien tolérée, même si au cours des trois premiers mois, différentes manifestations ont été observées : adénopathies, lésions cutanées et pathologie inflammatoire pulmonaire.

• Le remplacement enzymatique a eu l’une de ses premières applications dans le déficit en ADA (DICS). En

effet, l’administration régulière de PEG-ADA permet une reconstitution immunitaire de bonne qualité La thérapie génique apparaît comme le traitement d’avenir. Le gène de l’ADA peut être transfecté dans les lymphocytes par des vecteurs rétroviraux mais le problème majeur reste la stabilité des cellules transfectées. L’équipe d’Alain FISCHER (Paris, Hôpital Necker) mène depuis de nombreuses années des essais thérapeutiques afin d’évaluer l’intérêt de la thérapie génique dans les déficits immunitaires combinés sévères (DICS).

• Cet essai avait été suspendu en 2002 à la suite de l’observation chez un premier enfant d’une

lymphoprolifération T clonale qui s’explique par une modification du génome du patient. Le vecteur rétroviral a inséré le transgène dans l’intron d’un gène du chromosome 11 appelé LMO-2, dont le produit est crucial pour la régulation de l’hématopoïèse. Cependant, LMO-2 est aussi un oncogène exprimé de façon aberrante dans les leucémies lymphoblastiques aiguës de l’enfant. A la suite de la notification d’un deuxième cas, il a été décidé de suspendre momentanément tous les essais de thérapie génique basés sur l’utilisation de vecteurs rétroviraux quelle que soit la maladie ciblée. Cette décision prudente devrait être transitoire. La thérapie génique reste une alternative thérapeutique prometteuse pour les déficits immunitaires liés à une simple mutation génétique comme en témoignent les différents succès obtenus chez l’animal dans la granulomatose chronique, les LAD-1, le syndrome de Wiskott-Aldrich.

• Dans certaines situations spécifiques, comme le syndrome lymphoprolifératif lié à l’X, des stratégies

thérapeutiques particulières ont été évaluées. Dans ce syndrome, des traitements anti-lymphocytaires B (rituximab) pourraient être bénéfiques en réduisant l’infection par l’EBV.

11.3. Traitement des anomalies de la phagocytose • Les facteurs de croissance (G-CSF) peuvent être utilisés dans les neutropénies congénitales. • L’interféron γ a été utilisé dans les granulomatoses septiques chroniques et les déficits en IFN R1 et STAT1

pour réduire la fréquence des infections notamment mycobactériennes. • L’allogreffe de moelle a été utilisée dans les granulomatoses septiques chroniques sévères. • La thérapie génique a été appliquée avec succès dans les granulomatoses septiques chroniques car il a été

possible de transfecter le gène GP91-PHOX a des progéniteurs hématopoïétiques permettant de restaurer les capacités oxydatives cellulaires.

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11.4. Traitement des déficits en complément Le seul traitement spécifique est celui des déficits en inhibiteur du C1. Dans ce cas le traitement symptomatique lors d’une crise œdémateuse fait appel aux corticoïdes et aux anti-fibrinolytiques. Un traitement substitutif utilisant des préparations d’inhibiteurs purifiés est possible dans les centres spécialisés. Avant une intervention, surtout sur la sphère ORL il est possible d’utiliser soit la perfusion d’inhibiteurs juste avant l’intervention soit une préparation utilisant le traitement combiné par le danazol et l’acide aminocaproïque. Les androgènes (danazol) peuvent être également utilisés comme traitement préventif car ils permettent d’augmenter de façon non spécifique la synthèse protéique en particulier celle de l’inhibiteur du C1. Récemment, un anticorps monoclonal anti-C5 a été utilisé avec succès dans l’HPN. 11.5. Place de l’antibioprophylaxie

11.5.1. Dans les déficits de l’immunité humorale Aucune étude n’a formellement démontré l’intérêt de l’antibiothérapie prophylactique systématique chez les patients ayant un déficit lymphocytaire B, tant chez l’enfant que chez l’adulte. Même si ces modalités restent controversées, il est habituel de proposer une antibioprophylaxie des infections à pneumocoques, après splénectomie. Il est assez habituel chez l’enfant non splénectomisé ayant un déficit sévère de l’immunité humorale de prescrire empiriquement une antibiothérapie prophylactique prolongée selon des modalités très diverses sans que l’efficacité ni l’innocuité d’une telle démarche n’aient été démontrées. Dans la granulomatose septique chronique, un traitement continu par triméthoprime sulfaméthoxazole en continu peut diminuer le risque d’infections non fongiques. Chez des patients atteints de DICV faisant des pneumopathies récidivantes malgré la substitution par les immunoglobulines, particulièrement ceux ayant des dilatations des bronches, une antibioprophylaxie est parfois proposée mais n’est pas dénuée de risques d’émergence de résistance. Dans les cas d’infections déclarées, en cas d’état septicémique sévère, une antibiothérapie empirique est prescrite dirigée principalement contre le pneumocoque et Haemophilus influenzae. Chez les patients ayant une infection digestive à Campylobacter jejunii, son éradication doit être obtenue même chez les patients totalement asymptomatiques en raison du risque de méningite ou de bactériémie. En cas d’atteinte osseuse liée à Salmonella spp, une fluoroquinolone doit être prescrite durant au moins 3 mois chez l’adulte. En cas d’infection cérébro-méningée, la couverture antibiotique doit cibler principalement le pneumocoque, H. influenzae et Neissera meningitidis. 11.5.2. Dans les déficits de l’immunité cellulaire Les DIP cellulaires nécessitent certaines recommandations spécifiques. Un défaut de production cytokinique explique une susceptibilité particulière aux infections à mycobactéries. Une prophylaxie antifongique est habituellement proposée, notamment dans l’APECED (Auto-immun PolyEndocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy). 11.6 Traitement des maladies auto-immunes et des granulomatoses associées aux déficits immunitaires primitifs La corticothérapie, parfois les immunosuppresseurs, sont nécessaires en cas de maladies auto-immunes associées et peuvent majorer le risque infectieux. En conséquence la mise en route d’un traitement corticoïde et a fortiori d’immunosuppresseurs impose de vérifier que les taux résiduels d’IgG (dans les DIP humoraux ou

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combinés avec hypogammaglobulinémie) sont à plus de 6 g, idéalement entre 8 et 10 g afin d’apporter une protection maximale vis-à-vis des risques infectieux. Les granulomatoses qui compliquent environ 10 % des DICV sont souvent associées aux manifestations auto-immunes, parfois à une hyperplasie folliculaire. La rate est concernée dans plus de 80 % des cas, viennent ensuite les localisations pulmonaires avec adénopathies hilaires, nodules, atteinte interstitielle, parfois fibrose pulmonaire. Le foie, la moelle osseuse, le rein, les méninges, les glandes parotides, parfois l’œil peuvent également être touchés. Il s’agit d’une granulomatose non caséeuse de type sarcoïdosique avec parfois une élévation de l’enzyme de conversion. Le traitement substitutif ne modifie pas l’évolution de la granulomatose. Cela peut être une indication à un traitement corticoïde sous réserve de s’assurer que les taux résiduels d’IgG sont au-delà de 8 g/L. Avant de mettre en route une corticothérapie, il faudra avoir formellement éliminé une mycobactériose. Dans quelques observations de granulomatoses sévères, un anti-TNF (étanercept) a permis une réponse thérapeutique significative.

Conclusion Les déficits immunitaires primitifs ou héréditaires sont des affections rares (1/5000 à 1/10000) regroupant plus de 100 entités différentes.

* Les déficits de l’immunité humorale représentent 70 % des DIP et sont dominés par le déficit sélectif en IgA et les déficits de type commun variable.

* Les déficits de l’immunité cellulaire, qui représentent 20 % des DIP sont probablement les formes les plus sévères.

* Les déficits affectant la phagocytose ne représentent que 10 % des DIP. L’étude des DIP est un domaine passionnant de l’immunopathologie qui a bénéficié de façon spectaculaire des progrès de l’immunologie de la biologie moléculaire et des nouvelles thérapeutiques d’immunomodulation. En pratique, il faut savoir évoquer le diagnostic de ces affections rares et le cas échéant être attentif aux principales complications infectieuses, auto-immunes et lymphoprolifératives. Lors de la prise en charge de ces affections, le diagnostic pré-natal est une étape importante qui est possible par la recherche de l’anomalie génomique par la biopsie du trophoblaste.

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Pour en savoir plus

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22) Ku CL, Yang K, Bustamante J, Puel A, von Bernuth H, Santos OF et al. Inherited disorders of human Toll-like receptor signaling: immunological implications. Immunol Rev 2005;203:10-20.

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25) Melo KM, Carvalho KI, Bruno FR, Ndhlovu LC, Ballan WM, Nixon DF et al. A decreased frequency of regulatory T cells in patients with common variable immunodeficiency. PLoS One 2009;4:e6269.

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31) Sordet C, Cantagrel A, Schaeverbeke T, Sibilia J. Bone and joint disease associated with primary immune deficiencies. Joint Bone Spine 2005;72:503-14.

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32) Suhir H, Etzioni A. The role of Toll-like receptor signaling in human immunodeficiencies. Clin Rev Allergy Immunol 2010;38:11-9.

33) Walter JE, Rucci F, Patrizi L, Recher M, Regenass S, Paganini T et al. Expansion of immunoglobulin-secreting cells and defects in B cell tolerance in Rag-dependent immunodeficiency. J Exp Med 2010;207:1541-54.

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Tableau 1 : Bilan d'un déficit immunitaire

• Interrogatoire et examen du carnet de santé :

Recherche antécédent infectieux, complication vaccinale (BCGite) et autres signes (verrues) • Enquête familiale : interrogatoire et bilan immunitaire familial (arbre généalogique) • Examen clinique :

- signes infectieux (avec analyse de la sévérité, récurrence, chronicité et résistance aux traitements) - signes spécifiques (malformations, lésions cutanées, tumeurs...) - développement des organes lymphoïdes et anomalies (adénopathie, splénomégalie,

granulomatose…) • Radiographie du thorax et des sinus (ou scanner) • Bilan immunitaire initial :

* Hémogramme - polynucléaires (neutrophiles, éosinophiles) - lymphocytes - monocytes - plaquettes (nombre et taille) - corps de Howell-Joly

* Phenotypage lymphocytaire sanguin : lymphocytes T, B et NK - lymphopénie CD4 ou CD8 - déficit en LT naïfs - augmentation des LT activés - augmentation des LT αβ double négatifs - lymphopénie NKT ou NK (CD4- CD8-) - lymphopénie B avec ou non déficit en LB mémoire switcher (CD27+ IgD- IgM-)

* Evaluation humorale : - anticorps anti-isoagglutinines A-B - anticorps vaccinaux

T dépendant : diphtérie, tétanos, polio Réponse immédiate (S4 à S6) T indépendant : pneumocoque, haemophilus Réponse retardée mémoire (S24 à S48)

- dosage pondéral des immunoglobulines (IgG, A, M, D) (et éventuellement un dosage des sous-classes d'IgG et d'IgE)

- dosage du CH50, C3, C4 et éventuellement d'autres fractions (C2, C1q…) * Evaluation cellulaire :

- intradermo-réaction à la tuberculine (10 UI) et candidine - éventuellement des tests de lymphoprolifération

Prolifération par les mitogènes (PHA, CONA, PWM) Prolifération par les antigènes (candidine, tuberculine, toxo, CMV) Switch in vitro (CD40/CD40L) Production d'IFNγ

* Evaluation des PNN - phagocytose - réduction du BNT - production d'O2 et de H2O2

* Sérologies virales (VIH, VHC, HTLV1, HHV8…) • Explorations génétiques en fonction du contexte

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Tableau 2

1. Déficits immunitaires primitifs humoraux • Agammaglobulinémie liée à l’X (maladie de Bruton par mutation de BtK) • Agammaglobulinémie autosomique récessive par mutation de λ5 (CD1796), Igα (CD79α), IgCβ, BLN

K, LRR8 et µ • Hypogammaglobulinémie à expression variable (commun variable) et déficit en ICOS, en TACI, en

BAFF récepteur, en CD19, en CD20 et autres (CD81) • Syndrome avec hyperIgM autosomique récessif par mutation de CD40, AID, UNC et IKK-γ • Déficit sélectif en IgA • Déficit en sous classe IgG • Déficit sélectif de production d’anticorps sans hypogammaglobulinémie : déficit en anticorps dirigés

contre les antigènes polypeptidiques ou polysaccharidiques (IgG 2 - IgM) • Déficit en chaîne légère κ • Délétion ou déficit des chaines lourdes • Hypogammaglobulinémie transitoire de l’enfant

2. Déficits immunitaires primitifs cellulaires ou combinés 2.1. Déficits immunitaires primitifs combinés sévères (DICS)

• Déficit en Adénosine deaminase (T-, B-, NK-) • DICS par anomalie de la recombinaison V (D) J (T-, B-, NK+) et syndrome d’Omenn par mutation de

gène RAG 1 et 2 et différents gènes impliqués dans la réparation de l'ADN (DNA PKCS, Artemis, DNA ligase IV, cernunnos…)

• DICS lié à des anomalies de différentiation des cellules T et parfois NK (T-, B+, NK + ou NK-) • DICS lié à des anomalies des cellules T par mutation de la chaîne α du récepteur de l'IL-7, par mutation

du CD43, par mutation de CD3 ε, δ, ζ, par mutation de CD3γ et par mutation de la coroninn 11 • Dysgénésie réticulaire

2.2. Déficits immunitaires cellulaires par défaut de présentation de l’antigène

• Défaut d’expression des molécules de classe I • Défaut d’expression des molécules HLA classe II

2.3. Déficits immunitaires cellulaires par défaut d’activation des lymphocytes T

• Défaut partiel d’expression de CD3 γ • Déficit en ZAP 70 • Déficit en chaîne alpha du récepteur de l’interleukine 2 (CD25) • Déficit en chaîne alpha du CD8 • Déficit en canaux calciques (Orai-1, Stim-1)

2.4. Déficit combiné par défaut de coopération lymphocytaire TB

• Syndrome hyperIgM lié à l’X et formes autosomique récessive (mutation CD40) 2.5. DICS lié à un déficit en purine nucléoside phosphorylase 2.6. Déficits lymphocytaires sélectifs

• Lymphopénie CD4 • Lymphopénie CD7

3. Déficits immunitaires associés à un syndrome malformatif ou des manifestations systémiques • Les formes avec une atteinte thymique

- Syndrome de Di-George et syndrome WHN (wingel helix nude deficiency) • Syndrome de Wiskott-Aldrich • Les formes avec un déficit de réparation de l’ADN

- Ataxie-télangiectasie et ataxie-like syndrome - Syndrome de Nijmegen - Déficit en DNA ligase IV - Syndrome Artemis - Déficit en DNA PKcs - Déficit en cernunnos - Syndrome de Bloom - Syndrome ICF (immunodeficiency centromeric instability, facial anomaly syndrome) - Déficit en PMS2

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- Déficit en STAT5b • Les syndromes hyper-IgE

- Syndrome de Job-Buckley par mutation de STAT3 (autosomique dominante - HyperIgE par mutation de DOCK8 et TYK2 (autosomique récessive) - HyperIgE de mécanisme inconnu - Syndrome de Comet-Netherton par mutation de SPINK5

• Les immunodysplasies - Le cartilage hair dysplasie par mutation de RMRP - Le syndrome de Schincke par mutation de SMARCAL1

• Déficit immunitaire avec maladie veino-occlusive par mutation de SP110 • Syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson par mutation de DKC1

4. Déficits de la régulation immunitaire 4.1. Déficits immunitaires avec albinisme

• Maladie de Chediak-Higashi • Syndrome de Griscelli • Syndrome de Hermansky-Pudlak

4.2. Lymphohistiocytoses

• Déficit en perforine • Déficit en UNC13D 13D • Déficit en syntaxin 11

4.3. Syndrome de lymphoprolifération lié à l’X ou syndrome de Purtilo-Duncan (susceptible à l’EBV)

• Déficit en SH2D1A • Déficit en XIAP • Déficit en ITK

4.4. Syndrome autoimmunité-lymphoprolifération ou APLS

• Types 0, Ia, Ib, IIa, IIb, III • N-Ras dependant APLS

4.5. Syndrome polyendocrinien auto-immun avec candidose cutanéomuqueuse ou APECED (autoimmun polyendocrinopathy with candidiasis and ectodermal dystrophy) ou APS-1

• Mutation de AIRE (avec auto-anticorps anti-IL-17 et anti-IL-22) 4.6. Syndrome IPEX (immune dysregulation polyendocrinopathy, enteropathy and X-linked inheritance)

• Mutation de Fox P3 4.7. Déficit en CD25 (IL-2Ra) 5. Anomalies congénitales des cellules phagocytaires 5.1. Neutropénies congénitales

• Neutropénies cycliques et neutropénies congénitales sévères : maladie de Kostman et affection apparentées

5.2. Anomalies qualitatives par défaut du chimiotactisme

• Défaut en Adésine leucocytaire (Leucocyte Adhesion Defect ou LAD) : types 1, 2, 3 • Autre anomalie du chimiotactisme par déficit en RAC2, SBDS (Schwachman syndrome), CTSC

(Papillon-Lefevre syndrome) etc… 5.3. Anomalie quantitative des granulocytes avec déficit de la bactéricidie

• Granulomatose septique chronique • Autres anomalies fonctionnelles : déficit enzymatique (en myeloperoxydase) et GGPD, déficit en

granules secondaires des polynucléaires 5.4. Déficits de la phagocytose macrophagique des germes intracellulaires mycobactéries, salmonellas)

• Déficit des récepteurs 1 et 2 de l’IFNγ • Déficit des récepteurs de l’IL-12 et de IL-23 • Déficit en IL-12P40 • Déficits en STAT-1

5.5. Syndrome de WHIM • Déficit en CXCR4

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5.6. Protéinose alvéolaire • Déficit en CSF2RA (GM-CSF)

6. Déficits de l’immunité innée • Dysplasie ectodermique hypohydrotique avec déficit immunitaire • Déficit en IRAK-4 • Déficit en MyD88 • Déficit en TLR3 et UNC 93 B1 avec méningo-encéphalite • Déficit en CARD9 avec trypanosomiase • Epidermodysplasie verruciforme

7. Déficit du système du complément • Déficit en composants de la voie classique (C1, C2, C4) • Déficit en C3 • Déficit en composés du complexe terminal (C5, C6, C7, C8, C9) • Déficit en inhibiteurs de la C1 estérase • Déficit en protéines membranaires régulatrices (DAF ou Decay Accelerating Factor ou CD 55, Protectine

ou CD 59, C8 binding protéin) • Déficit en sous unités β de CR3 et CR4 (commune aux protéines d’adhésion) • Déficit en Mannose Binding Protein • Déficit en MBP associé sérine protéase 2

8. Les maladies et syndromes auto-inflammatoires • Fièvre familiale méditerranéenne –FMF) associée à des mutations du gène MEFV • TRAPS (TNF receptor-associated periodic syndrome) associé à des mutations du gène TNFRSF11 • Affections associées à des anomalies du gène de la mévalonate kinase (avec hyperIgM) • Affections associées à des anomalies du gène CIAS1

- Syndrome de Muckle-Wells - Urticaire au froid - CINCA (chronic infantil neurologic cutaneous and articular syndrome) ou NOMID (neonatal onset

multisystem inflamatory disease) • PAPA (pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, acne syndrome) associé à des mutations du

gène PSTP1P1 (ou C2BP1) • Affections liées à des anomalies du gène N0D2/CARD15

- Maladie de Crohn - Syndrome de Blau

• Ostéomyélite chronique récurrente multifocale avec dysérythropoïèse congénitale (syndrome de Majeed) associé à des anomalies du gène LPIN2

• DIRA (deficiency of the IL-1 receptor antagoniste) associé à des mutations du gène IL-1RN

9. Déficits immunitaires associées à une affection congénitale de mécanismes divers • Affections et trouble de la croissance et anomalies squelettiques

- Syndrome de Dubowitz - Syndrome de Hutchinson-Gilford (Progeria) - Nanisme de Mulibrey

• Affections métaboliques hériditaires - Mannosidose - Déficit en multicarboxylase biotine dépendante - Oroticurie héréditaire (type 1) - Déficit en méthionine synthétase - Déficit en transcobalamine 2 et acidémie méthylmalonique

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ou

N

ou

N

(Ty-δ

N ou

)

N •

Mutat

ion du

gêne

JaK3

(19q

13.1)

•

Mutat

ion du

gène

IL-7

R, gè

ne C

D45,

gène

CD3

δ, ε

, ζ et

gène

co

ronin

-1A

AR

AR

Hypo

plasie

lymp

hoïde

Inf

ectio

ns

DICS

T- B

-

* Alym

phoc

ytose

autos

omiqu

e réc

essiv

e (20

% de

s DIC

S)

N •

Mutat

ion "a

morp

he" d

es gè

nes R

AG-1

-RAG

-2 (1

1p12

-13)

(re

comb

inaiso

n VDJ

) AR

Inf

ectio

ns

Hypo

plasie

lymp

hoïde

* Syn

drom

e d’O

menn

(10%

des D

ICS)

sauf

IgE

T

CD4,

CD8

N •

Mutat

ion hy

pomo

rphe

des g

ènes

RAG

-1-R

AG-2

(11p

12-1

3) et

des

gène

s Arte

mis,

IL-7

R, A

DA, D

NA lig

ase I

V, R

MRP

et ch

aîne y

/c

AR

Eryth

rode

rmie,

alop

écie,

diar

rhée

s, éo

sinop

hilie

* Syn

drom

e Arte

mis (

10%

des D

ICS)

et au

tres a

noma

lies

des g

ènes

de la

répa

ratio

n de l

'ADN

N

• Mu

tation

"amo

rphe

" du g

ène A

rtemi

s (re

comb

inaiso

n VDJ

) et m

utatio

n de

s gèn

es de

la D

NA P

Kcs d

e la D

NA lig

ase I

V et

du gè

ne ce

rnun

nos

AR

Infec

tions

Hy

popla

sie ly

mpho

ïde

Radio

sens

ibilité

* D

éficit

en A

DA (1

0-20

% de

s DIC

S)

P

rogr

essiv

e

(sur

tout C

D4)

• An

omali

e "am

orph

e" du

gêne

ADA

(20q

13-te

r) AR

Os

téopa

thie m

étaph

ysair

e

* Dys

géné

sie ré

ticula

ire (1

% de

s DIC

S)

•

Anom

alie d

es ce

llules

souc

hes m

édull

aires

(défi

cit en

mito

chon

drial

ad

enyla

te kin

ase 2

) AR

Si

gnes

neur

ologiq

ues

DICS

par

déf

aut d

e pré

sent

atio

n an

tigèn

e

* Défi

cit en

HLA

clas

se I

N N

C

D 8 (

modé

rée)

N

ou

•

Mutat

ion du

gène

de T

AP2 o

u TAP

1 (6q

21.3)

ou T

ABPB

(tap

asin)

AR

Inf

ectio

ns, s

ignes

cutan

és

* Défi

cit en

HLA

clas

se II

N ou

N

CD4

N

• Mu

tation

des g

ènes

de

- CI

I TA

(16p

13.1-

2)

- RF

X-5 (

1q21

) ou d

e la p

rotéi

ne p3

3 -

RFX

AP (1

3q) o

u RFX

ANK

AR

Infec

tions

, Va

scula

rite,

Diar

rhée

chro

nique

, Ch

olang

ite sc

léros

ante

DICS

par

déf

aut d

e coo

péra

tion

T-B

avec

Hyp

erIg

M

* For

me lié

à l’X

IgM-

D

Dé

ficit F

ct N

• Mu

tation

du gè

ne du

CD4

0L (g

p39)

Xq2

6 XL

Inf

ectio

ns, a

rthro

pathi

es, n

éphr

opath

ie,

autoi

mmun

ité,

* For

me A

R

IgG-

A

Dé

ficit F

ct N

• Mu

tation

du gè

ne du

CD4

0 AR

Ly

mpho

proli

férati

on, s

ignes

intes

tinau

x et

hépa

tique

s Dé

ficit

lymph

ocyt

aire q

uant

itatif

sélec

tif d

e méc

anism

e in

conn

u

* Lym

phop

énie

CD4

N N

C

D4

N •

Incon

nue

AR et

sp

orad

ique

Infec

tions

* Lym

phop

énie

CD7

N N

C

D7

N •

Incon

nue

incon

nue

Infec

tions

DI

CS p

ar d

éfau

t d'ac

tivat

ion ly

mph

ocyt

aire T

* Défa

ut d'e

xpre

ssion

du T

CR- C

D3

N N

Défic

it Fct

N •

Mutat

ion du

gène

de la

chaîn

e γ de

CD3

(11q

23)

AR

Infec

tions

, AHA

I * D

éficit

en Z

AP 70

tyro

sine K

inase

N

N Dé

ficit F

ct CD

4 +

N •

Mutat

ion du

gène

de la

Kina

se Z

AP 70

(2q1

2)

AR

Infec

tions

* D

éficit

en C

D8

N N

C

D8

N •

Mutat

ion du

gène

de la

chaîn

e α de

CD8

A AR

Inf

ectio

ns

* Défi

cit en

cana

ux ca

lciqu

es

N N

N N

• Mu

tation

du gè

ne de

stru

cture

des c

anau

x calc

iques

(Ora

i-1) (

STIM

-1)

AR

Dysp

lasie

anhy

droli

que e

ctode

rmiqu

e Au

to-im

munit

é My

opath

ie

* Défi

cit en

IL-2

-Rα

(CD2

5)

N N

N ou

N •

Mutat

ion du

gène

du C

D25

AR

Adén

opath

ie, hé

patos

pléno

méga

lie

Auto-

immu

nité I

PEX-

like

DICS

par

déf

icit e

n PN

P N

ou

N

ou

prog

ress

ive

(+

NK)

•

Anom

alie d

u gèn

e de l

a PNP

(14q

13.1)

AR

Inf

ectio

ns, s

ignes

neur

o-log

iques

, au

toimm

unité

AD

A : a

déno

sine d

eami

nase

AH

AI :

Aném

ie hé

moly

tique

autoi

mmun

e AR

: Au

tosom

ique r

éces

sive

CIIT

A :

"Clas

s II tr

ansa

ctiva

tor"

DICS

: défi

cit im

munit

aire c

ombin

é sév

ère

Fct :

Fon

ction

nel

GVH

: Ré

actio

n du g

reffo

n con

tre l'h

ote ("

Graft

versu

s hos

t")

IFN

: Inte

rféro

n

Ig :

Imm

unog

lobuli

nes s

ériqu

es

IL :

Inter

leukin

e

JaK

3 : J

anus

Kina

se 3

LB

: no

mbr

e de L

ymph

ocyte

s B

LT :

nom

bre d

e Lym

phoc

ytes T

NK

: no

mbre

de "N

atura

l Kille

r" PN

P : "

purin

e nuc

léosid

e pho

spho

rylas

e"

RAG

: "re

comb

inatio

n acti

vatin

g gen

e"

RFXA

P : "

Regu

lator

Fac

tor X

Pro

moto

r" RM

RP : R

NA co

mpo

nent

activ

ation

of tr

ansc

riptio

n ST

IM-1

: stro

mal

inter

actio

n mole

cule

1 TA

P : "

Tran

spor

ter an

tigen

ic pe

ptide

" TC

R - C

D3 :

Com

plexe

du ré

cepte

ur à

l'anti

gène

du Ly

mpho

cyte

T

XL :

Tran

smiss

ion lié

e à l'X

("X

Linke

d")

Cour

s sem

aine n

°17

Tabl

eau

5 : p

rincip

aux d

éfici

ts im

mun

itaire

s prim

itifs

cellu

laire

s ou

com

biné

s ass

ociés

à un

synd

rom

e malf

orm

atif

ou à

des m

anife

stat

ions

syst

émiq

ues

Ig

LB

LT

Anom

alies

gén

omiq

ues

Tran

smiss

ion

Sign

es as

socié

s Dé

ficits

avec

anom

alie t

hymi

que

* Syn

drom

e de D

iGeo

rge

N ou

sauf

IgE

N N

ou

Mi

crodé

létion

dans

la ré

gion 2

2q11

-ter

Spor

adiqu

e Hy

popla

sie th

ymiqu

e, hy

popa

rathy

roïdi

e, ma

lform

ation

card

io-va

scula

ire et

facia

le.

* Défi

cit en

WHN

ou (F

oxN1

)

N

Mutat

ion du

gène

WHN

ou F

ox N

1 AR

Dé

ficit d

e typ

e DIC

S ,

Hypo

plasie

thym

ique,

alopé

cie

Synd

rome

de W

ilsko

tt-Al

drich

Va

riable

IgM-

G

IgA-E

N

pr

ogre

ssive

Mu

tation

du gè

ne W

ASP

(Xp 1

1.22-

11.3)

(dan

s les

ce

llules

souc

hes h

émato

poïet

iques

) XL

Tr

ombo

pénie

(micr

o-pla

quett

es),

eczé

ma,

autoi

mmun

ité, ly

mpho

proli

férati

on

Défic

its av

ec an

omali

e de r

épar

ation

de l’A

DN

* Atax

ie- té

langie

ctasie

IgM

Ig

G2-4

IgA-

E N

su

rtout

CD4

Mutat

ion du

gène

A.T

.M =

PI-3

Ki

nase

(11q

22.3)

AR

At

axie-

télan

giecta

sie, k

érato

conjo

nctiv

ite,

lymph

opro

liféra

tion,

néop

lasie,

infec

tions

pu

lmon

aires

, rad

iosen

sibilit

é * A

taxie

like s

yndr

ome

Ig

M N

N -

CD4

Mu

tation

hypo

morp

he du

gène

MRE

11

AR

* Syn

drom

e de N

ijmeg

en

Ig

M

IgA-

E-G

N N

- CD

4 Mu

tation

hypo

morp

he du

gène

NBS

1 (Ni

brin)

AR

Pa

s d’at

axie

(télan

giecta

sies),

micr

océp

halie

, re

tard p

sych

omote

ur, tu

meur

solid

e, lym

phom

e, ra

diose

nsibi

lité

* Syn

drom

e Arte

mis

Mutat

ion du

gène

Arté

mis

AR

Défic

it de t

ype D

ICS,

radio

sens

ibilité

* Défi

cit en

DNA

ligas

e IV

Mutat

ion du

gène

de la

DNA

ligan

IV

AR

Défic

it de t

ype D

ICS,

radio

sens

ibilite

, an

omali

es fa

ciales

* Défi

cit en

cern

unno

s

Mu

tation

du gè

ne ce

rnun

nos

AR

Défic

it de t

ype D

ICS,

radio

sens

ibilité

, mi

crocé

phali

te, r

etard

de sr

oissa

nce i

n uter

o * D

éficit

en D

NA P

Kcs

Mutat

ion du

gène

de la

DNA

PKc

s AR

Dé

ficit d

e typ

e DIC

S, ra

diose

nsibi

lité

* Syn

drom

e de B

loom

N Mu

tation

du gè

ne R

ec Q

like h

elica

se

AR

Radio

sens

ibilité

et ph

otose

nsibi

lité, le

ucém

ie,

lymph

ome,

anom

alies

facia

les et

petite

taille

* Syn

drom

e ICF

Mu

tation

du gè

ne D

NMT3

B AR

An

omali

es fa

ciales

, infec

tions

bacté

rienn

es,

malab

sopr

tion,

macro

gloss

ie

* Défi

cit en

PMS

2

IgG,

A ou

M

N Mu

tation

du gè

ne P

MS2

AR

Infec

tions

, tach

es ca

fé au

lait,

lymph

ome,

canc

er co

lo-re

ctal o

u du S

NC

Synd

rome

s ave

c hyp

erIgE

* Syn

drom

e de J

ob-B

uckle

y auto

somi

que

domi

nant

Ig

E

Autr

es Ig

N

N av

ec

LTh1

7 Mu

tation

(dom

inant

néga

tif) de

STA

T3

AD

Infec

tion "

froide

" à ca

ndida

et st

aphy

locoq

ue

(abc

ès cu

tané,

pneu

mocè

le…),

derm

atose

, dy

smor

phie

facial

e et d

entai

res,

ostéo

pathi

e fra

gilisa

nte, h

yper

laxité

, éos

inoph

ilie

* Syn

drom

e hyp

erIgE

autos

omiqu

e réc

essif

IgE

N ou

Ig

M N

N Mu

tation

de D

OCK8

AR

Pa

s de s

igne s

quele

ttique

, infec

tions

cu

tanée

s et p

ulmon

aires

vira

les et

ba

ctérie

nnes

, can

cer,

atopie

sévè

re

Mutat

ion de

TIK

2 AR

Pa

s de s

igne s

quele

ttique

, sus

cepti

bilité

aux

infec

tions

intra

cellu

laire

s (sa

lmon

ellos

e, my

coba

ctérie

s)

* Syn

drom

e hyp

erIgE

de m

écan

isme i

ncon

nu

Ig

E N

N Inc

onnu

Inc

onnu

Inf

ectio

n fun

gique

et vi

rale,

hémo

rragie

du

CNS

Cour

s sem

aine n

°17

Ig

LB

LT

Anom

alies

gén

omiq

ues

Tran

smiss

ion

Sign

es as

socié

s

* Défi

cit en

STA

T5b

N N

N av

ec dé

ficit F

ct de

s LTγ

/δ, N

K et

LT re

g Mu

tation

de S

TAT5

b AR

Ma

lform

ation

(dwa

rfism)

, ecz

éma,

attein

te pu

lmon

aire i

nterst

itielle

, auto

-immu

nité,

insen

sibilit

é à l'h

ormo

ne de

crois

sanc

e Sy

ndro

mes a

vec i

mmun

odys

plasie

osse

use

* Car

tilage

Hair

hypo

plasia

N

ou

N

N ou

Mutat

ion du

gène

RMR

P AR

Na

nisme

acho

ndro

plasiq

ue, d

ysos

tose

métap

hysa

ire, a

lopéc

ie, hy

popla

sie

médu

llaire

, auto

immu

nité,

hypo

plasie

mé

dulla

ire, n

éphr

opath

ie

* Syn

drom

e de S

chim

ke

N N

Mutat

ion du

gène

SMA

RCA

L1

AR

Petite

taille

et dy

splas

ie sp

ondy

lo-ép

iphys

aire,

infec

tions

bacté

rienn

es, v

irales

, fung

iques

, hy

popla

sie m

édull

aire,

néph

ropa

thie

* Syn

drom

e de C

omet-

Nethe

rton

Ig

E, Ig

A

N

Mutat

ion du

gène

SPI

NKS

AR

Ichtyo

se co

ngén

itale,

atop

ie, in

fectio

ns

bacté

rienn

es

Défic

it imm

unita

ire av

ec un

e mala

die ve

ino-

occlu

sion

LB

mé

moire

s

LT m

émoir

es

Mutat

ion du

gène

SP1

10

AR

Malad

ie ve

ino-o

cclus

ive,

hépa

tosplé

nomé

galie

, thro

mbop

énie,

pe

numo

cysto

se

Synd

rome

de H

oyer

aal-H

reida

rsson

(ou X

L dy

sker

atosis

cong

enita

l)

NK

Mutat

ion du

gène

de la

dysk

erin

(DK)

XL

Re

tard i

n uter

o, mi

crocé

phali

e, dy

strop

hie de

s on

gles,

panc

ytopé

nie, in

fectio

ns

AD : a

utoso

miqu

e dom

inant

AR :

Autos

omiqu

e réc

essiv

e AT

M : "

Atax

ia Te

langie

ctasia

muta

ted"

DNMT

3B :

DNA

methy

ltrans

fease

3B

EBV

: viru

s d'E

pstei

n-Ba

rr FO

X N1

: For

khea

d box

N1

ICF

: immu

node

ficien

cy, c

entro

metric

insta

bility

, facia

l ano

maly

synd

rome

Ig

: Im

muno

globu

lines

sériq

ues

IL :

Inter

leukin

e LB

: no

mbre

de Ly

mpho

cytes

B

LT :

nomb

re de

Lymp

hocy

tes T

MR

E11 :

meio

tic re

comb

inatio

n 11

NBS1

: Nijm

egen

brea

kage

synd

rome

1 PM

S2 : p

ost m

eiotic

segr

egati

on 2

TY

K2 : t

yrosy

ne ki

nase

2 W

ASP

: "W

iskott

-Aldr

ich sy

ndro

me pr

otein"

W

HN :

wing

ed he

lix nu

de

XL :

Tran

smiss

ion lié

e à l'X

("X

Linke

d")

Cour

s sem

aine n

°17

Tabl

eau

6: D

éfici

t de l

a rég

ulat

ion

imm

unita

ire

Ig

LB

LT

NK

An

omal

ie g

énom

ique

Tr

ansm

issi

on

Sign

es a

ssoc

iés

Déf

icit

imm

unita

ire a

vec

albi

nism

e

• M

alad

ie d

e C

hedi

ak H

igas

hi

N

N

N (

CTL

)

• M

utat

ion

du g

ène

LYS

T (m

odifi

catio

n du

tra

ffic

lyso

som

ial)

AR

• A

lbin

ism

e pa

rtiel

•

Hém

opha

gocy

tose

•

Enc

épha

lopa

thie

•

Neu

tropé

nie,

trou

ble

hém

osta

se

• S

yndr

ome

de G

risce

lli •

Mut

atio

n du

gèn

e R

AB

27A

(mod

ifica

tion

des

capa

cité

s de

séc

rétio

ns d

es g

ranu

les

cyto

toxi

ques

)

• S

yndr

ome

de H

erm

ansk

y-P

udla

k •

Mut

atio

n du

gèn

e A

P3B

1 (s

ous-

unité

β d

u co

mpl

exe

AP

-3)

• D

éfic

it en

MA

PBPI

P •

Mut

atio

n du

gèn

e de

l'en

doso

mal

ada

ptat

or

prot

ein

P14

(MAP

BPIP

) Ly

mph

ohis

tiocy

tose

hé

mat

opha

gocy

tique

fam

ilial

e

• D

éfic

it en

per

forin

e

N

N

N (

CTL

)

• M

utat

ion

du g

ène

de la

per

fom

ie (P

RF1

)

AR

• H

émop

hago

cyto

se

• A

déno

path

ie

• S

plén

omég

alie

•

Sig

nes

cuta

nés

• D

éfic

it en

MU

NC

•

Mut

atio

n du

gèn

e U

NC

13D

(mod

ifica

tion

de

la fu

sion

des

vés

icul

es p

rimai

res

• D

éfic

it en

syn

taxi

n 11

•

Mut

atio

n de

la s

ynta

xin

11 (S

TX 1

1)

(mod

ifica

tion

de la

fusi

on e

t du

trafic

des

vé

sicu

les)

Sy

ndro

mes

lym

phop

rolif

érat

ifs li

é à

l’EB

V

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Cours semaine n°17

Tableau 7 : Les principales anomalies congénitales de la phagocytose

Déficit Cellules cibles

Anomalie génomique Transmission Signes associés

Granulomatoses septiques chroniques (GSC)

• liée à l'X (60 % des GCS) N + M • Gènes de la chaîne β (91 KDa) du

cytochrome b 558 (gp 91-phox ou CYBB) XL

• Infections chroniques granulomateuses

! Les femmes vectrices de la forme liée à l'X ont un lupus dans 10 à 25% des cas

• autosomiques récessives (40 % des GSC)

N • Gènes de la chaîne α (22 KDa) du

cytochrome b 558 (gp 22-phox ou CYBA) • Gènes de p 47 ( NCF1) et 67-phox (NCF2)

AR • Auto-immunité (lupus, AJI)

Déficit en adhésines leucocytaires ou "leukocyte adhesin defects"

• LAD1

N + Eo L + NK

M PL

• Gènes de la chaîne β (CD18) de CD11a ou LFA1, CD11b ou CR3, CD11c ou p150/90 ou CR4

AR

• Abcès froid chronique (cutanés) "sans pus"

• Retard de chute du cordon • Omphalite • Cicatrices "dysplasiques" • Périodontite • Retard mental • Hyperleucocytose • Saignement (type 3)

• LAD2 N + M L + NK

• Gène FUCTI (GDP-fucose transporter)

• LAD3 N + M L + NK

• Gène RAP1 (activateur des 2 intégrines)

Glycogénose de type 1b N+M • Mutation du gène G6PT1 AR

• Neutropénie • Hypoglycémie • Acidose lactique • Hyperlipidémie • Hépatomégalie

Déficit en récepteur de type 1 et 2 l'IFNγ

M + L • Gène du récepteur de l'IFNγ (IFNGR1,

IFNGR3) AR AD

• Infections à myco-bactéries et salmonelles par déficit en IFNγ

Déficit en récepteur de l’IL-12 et IL-23

L + NK • Mutation de la chaîne β1 du récepteur de

l'IL-12 et l'IL-23 R β1 AR

• Infections à mycobacteries et salmonelles par déficit en IFNγ

Déficit en IL-12p40 M • Mutation de la sous unité P40 (IL-12B) de

IL-12/IL-23 AR

• Infections à mycobacteries et salmonelles par déficit en IFNγ

Déficit en STAT1

M + L L+M+N Cellules

épithéliales

• Mutation du gène STAT1 (homozygote) AR • Infections sévères à mycobacteries

et salmonelles et virus par déficit en IFNγ, IFNα/β et IL-27

• Infections à mycobactéries et salmonelles

• Mutation du gène STAT1 (hétérozygote) AD

Syndrome WHIM PN+L (?) • Mutation du gène CXCR4 (récepteur de

SDF-1) AD

• Verrues HPV+ • Neutropénie sévère • Hypogammaglobulinémie

ACJ : arthrite chronique juvénile AR : transmission autosomique récessive Eo : éosinophiles IFNγ : Interferon gamma G6PT1 : glucose-6-phosphate transcriptase 1 L : lymphocytes

M : monocytes/macrophages MPO : myéloperoxydase N : neutrophiles NK : cellules Natural Killer PL : plaquettes XL : transmission liée à l'X ("X Linked")

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Cour

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°17

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Cours semaine n°17

Tableau 10 : différentes formes d'hypogammaglobulinémies liées à des étiologies précises ou des anomalies génétiques

1. Médicamenteuses : • Corticoïdes • Methotrexate • Sulfasalazine • Antipaludéens de synthèse • Divers immunosuppresseurs (azathioprine, cyclophosphamide…) et sels d'or, pénicillamine • Phénytoïnes • Captopril • Carbamazepine • Chloramphénicol

2. Infectieux : • Rubéole congénitale (avec hyperIgM) • Infection congénitale à CMV • Toxoplasmose congénitale • Infection chronique par le VIH • Infection chronique par l’EBV • Infection à Paramyxovirus • Parasitoses chroniques

3. Malignes : • Myélome • Lymphome (avec atteinte médullaire) • Leucémie lymphoïde et autres lymphoprolifération chroniques • Thymome • Leucémies

4. Anomalies chromosomiques : • Syndrome 18q- • Monosomie 22 • Trisomie 8 • Trisomie 21

5. Affections génétiques : déficits immunitaires primitifs • Déficit immunitaire combiné sévère (DICS) lié à l’X et autosomique récessif • Déficit immunitaire B de type commun variable • Agammaglobulinémie liée à l’X (maladie de Bruton) et autosomique récessive • Syndromes hyperIgM lié à l’X et autosomique récessif • Syndrome lymphoprolifératif lié à l’EBV • Ataxie télangiectasie

6. Affections diverses : • Déficit en transcobalamine II • Hypercatabolisme des immunoglobulines et pertes excessives d’immunoglobulines (syndrome néphrotique,

brûlures étendues, entéropathies exsudatives, lymphangiectasies…) • Malnutrition protéino-calorique • Asplénisme

Cours semaine n°17

Tableau 11 : manifestations auto-immunes diverses associées au déficit sélectif

en IgG et au déficits de type commun variable

Lupus systémique

Polyarthrite

Syndrome sec

Pseudo-dermatomyosite à entérovirus

Thyroïdite auto-immune

Anémie de Biermer

Maladie d'Addison

Diabète type 1

Hépatite chronique auto-immune (type 1)

Cirrhose biliaire primitive

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Cour

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Cours semaine n°17

Tableau 13 : Principales manifestations cliniques associées aux déficits immunitaires primitifs (en dehors des infections)

Arthrites aiguës ou chroniques (érosives ou non)

- agammaglobulinémie - DICV, déficit en IgA et déficit avec HyperIgM - granulomatose septique chronique - syndrome de Wilskott-Aldrich

Manifestations osseuses - déficit en ADA - "cartilage-hair hypoplasia" (DICS) et autres déficits avec anomalies

osseuse (syndrome de Schimke) - syndrome de Job - Buckley (hyperIgE) - syndrome de DiGeorge

Affections lupiques ou "lupus like" - DICV, déficit en IgA - déficit en sous-classe d'IgG et syndrome hyperIgM - déficit en PNP (DICS) - syndrome auto-immunité – lymphoprolifération (ALP) - syndrome hyperIgE - granulomatose septique chronique liée à l'X - déficit en composants de la VC du complément (C1q, C2, C4, C3)

Autres manifestations auto-immunes - DICV, déficit en IgA et déficit avec hyper-IgM - syndrome de Wilskott-Aldrich - granulomatose septique chronique - candidose cutanéo-muqueuse chronique - défaut d'expression de CD3-TCR - déficit en composants de la VC du complément

Signes neurologiques - déficit en adhésine leucocytaire (LAD) - syndrome de DiGeorge - DICS (déficit en ADA et PNP)

Signes cutanés : * abcès * pseudo-dermatomyosite à entérovirus * télangiectasie * pseudofolliculite * eczéma * GVH

- Granulomatose septique, déficit en LAD et candidose cutanéo-

muqueuse chronique - agammaglobulinémie - ataxie-telangiectasie - syndrome Job - Buckley - syndrome de Wilskott-Aldrich - DICS

Aplasie des organes lymphoïdes - agammaglobulinémie - DICS (forme typique)

Hypoplasie thymique - syndrome de DiGeorge - DICS (forme typique)

Hypoparathyroïdie - syndrome de DiGeorge - hypoparathyroïdie autoimmune par mutation de AIRE (APECED)

Signes digestifs - DICV (giardiase, hyperplasie lymphoïde, entéropathie inflammatoire) - déficit en HLA de classe II - syndrome de Wilskott-Aldrich

Syndromes lymphoprolifératifs - agammaglobulinémie - DICV, déficit en IgA et déficit avec hyperIgM - syndrome de Wilskott-Aldrich et autres syndromes liés à des

mutations de gènes de la réparation de l'ADN - ataxie –télangiectasie - syndrome auto-immunité – lymphoprolifération (ALPS) - syndrome lymphoprolifératif lié à l'EBV

ADA : Adénosine Désaminase DICS : Déficit Immunitaire de type Combiné Sévère DICV : Déficit Immunitaire de type Commun Variable

GVH : Réaction du greffon contre l'hôte ("Graft Versus Host") PNP : Purine Nucléoside Phosphorylase XLP : X-linked lymphoproliferated syndrome

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cours17 Déficits immunitaires primitifs

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