COREVIH LCA - 11 octobre 2011 V Brodard Laboratoire de Bactériologie – Virologie – Hygiène CHU Reims POST IAS 2011 : Actualités virologiques.

COREVIH LCA - 11 octobre 2011

V Brodard Laboratoire de Bactériologie – Virologie – Hygiène

CHU Reims

POST IAS 2011 :Actualités virologiques

www.ias2011.org

WEBS01 Drug Resistance: A Bridge from Basic to Operations Research

Pathogenesis of HIV Resistance: current knowledge and new methodologies

Francesca Ceccherini Silberstein

Cattedra di Virologia

Università di Roma Tor Vergata

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In 1989 ….

4 RT mutations were associated

with drug-resistance

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IAS Dec 2010

Today more than 100 mutations…

Johnson VA, et al. Top HIV Medicine 2010

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2006 IAS

2010 IAS and Novel

L K L D V L M M I G I F I L A G V V I N L10 20 24 30 32 33 36 46 47 48 50 53 54 63 71 73 77 82 84 88 90F R I N I F I I V V L L L P V S I A V S MI M L V V T A T DR M FV S

2002 IAS

T W R L V T I K I G Q K A L L D V L E E M N R K K M I G I G F I K R Q D Q I L I I C H K A I G T V L V P V N I I N L L T Q I C L4 6 8 10 11 12 13 14 15 16 18 20 22 23 24 30 32 33 34 35 36 37 41 43 45 46 47 48 50 52 53 54 55 57 58 60 61 62 63 64 66 67 69 70 71 72 73 74 75 76 77 79 82 83 84 85 88 89 90 91 92 93 95 97P R Q F I I V R A E ins R V I I N I I Q G I D K T I I V V L S L L R K E E D V P L F F K E V T C P I V I A A D V V S V M S K L F V

I A V A M ins V F K D L T R L A M V Y V N H Q M N R I R S A T T L D I I R MR K X I V V V V L M Y V Y T M T S F G MV V T Q L V A I TC T A X L S

S LCG

L V I G K L D V L E E M K M I G I F I Q D I L I H A G T L V V N I I N L L I10 11 13 16 20 24 30 32 33 34 35 36 43 46 47 48 50 53 54 58 60 62 63 64 69 71 73 74 76 77 82 83 84 85 88 89 90 93F I V E R I N I I Q G I T I V V L L L E E V P L K V C P V I A D V V S V M LI M F L L A M V Y V M I S T D MR I V V M V T T FV V T L A SC T A I

S L

During the years, with the increasing number of new PIs, the number of PR mutations associated with PI-resistance is highly increased.

Knowledge of HIV-1 resistance is continuously evolving

Evolution of HIV-1 resistance profiles follows improvements in regimens’

settings

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Testing for minority resistant variants

Paredes and Clotet, Eur Infect Dis 2008

•More sensitive approaches•New technologies

lemeilleur

…de l’IAS 2011

Pas de VRM

p < 0,001

1,0

0,8

0,6

0,2

0,4

0,00 250 500 750 1 000 1 250 1 500

VRM détectés

Pro

por

tion

san

s éc

hec

viro

logi

que

Jours

Rappel : méta-analyse (Li J, JAMA 2011) montrant l’influence des variants résistants minoritaires (VRM) sur la réponse aux INNTI

• Cette sous-étude concerne 3 essais et explore à la fois l’influence des VRM et celle de l’observance sur la réponse aux INNTI

Li J, IHHDRW 2011, Abs. 8

Influence des variants résistants minoritaires et de l’observance sur la réponse au traitement par INNTI (1)

Influence des variants résistants minoritaires et de l’observance sur la réponse au traitement par INNTI (1)

14

10 études985 patients

K103N (N=985)Y181C (N=435)M184V (N=228) K65R (N=163)

lemeilleur

…de l’IAS 2011

Influence des variants résistants minoritaires et de l’observance sur la réponse au traitement par INNTI (2)

Influence des variants résistants minoritaires et de l’observance sur la réponse au traitement par INNTI (2)

• Globalement excellente observance• Le taux d’échecs virologiques est plus important pour le quartile

le plus bas d’observance

Li J, IHHDRW 2011, Abs. 8

Observance médiane

80 % 95 % 99 % 100 %

Taux d’échecs virologiques

38 % 15 % 11 % 17 %

15

Observance (%)

Quartiles d’observance

Q1 Q2 Q3 Q4

0

20

40

60

80

100

0

20

80

100

60

40

Echec

virologique (%)p < 0,001

lemeilleur

…de l’IAS 2011

Li J, IHHDRW 2011, Abs. 8

Q1 Q2 Q3 Q40

20

40

60

80

100 Détection VRM INNTI

Pas de VRM INNTI

14 %

76 %

32 %

13 % 10 %

38 %

18 %

29 %

Quartiles d’observance aux INNTI

% é

chec

s vi

rolo

giqu

es

• La présence de VRM aux INNTI augmente le risque d’échecs virologiques, quelque soit le quartile d’observance

Influence des variants résistants minoritaires et de l’observance sur la réponse au traitement par INNTI (3)

Influence des variants résistants minoritaires et de l’observance sur la réponse au traitement par INNTI (3)

16

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Testing for minority resistant variants

Paredes and Clotet, Eur Infect Dis 2008

•More sensitive approaches•New technologies

lemeilleur

…de l’IAS 2011

Suzuki H, IAS 2011, Abs. WEPDA0206

0,1

1

10

1 000

10 000

100

Q148H N155H Y143C G140S/Q148H

WT

HXB2DR1093DR7026

Q148H N155H Y143C G140S/Q148H

WT0

2 000

4 000

8 000

12 000

6 000

10 000 HXB2DR1093DR7026

• Etude de l’influence du background génétique (3 virus à polymorphismes différents dans l’intégrase) sur les niveaux de résistance et sur la capacité réplicative virale, en présence de mutations de résistance à RAL

Résistance à RAL (FC)Résistance à RAL (FC) Capacité réplicative (activité luciférase)Capacité réplicative (activité luciférase)

• La variabilité génétique de l’intégrase semble peu influencer la résistance phénotypique à RAL, mais pourrait être responsable de variations importantes de la capacité réplicative

Influence de la variabilité de l’intégrase sur la résistance au RAL et la capacité réplicative

Influence de la variabilité de l’intégrase sur la résistance au RAL et la capacité réplicative

29

lemeilleur

…de l’IAS 2011

• Sur 53 isolats VIH-2 testés : 34 classés R5 (64 %), 8 dual (23 %) et 11 X4 (13 %)

• Les isolats VIH-2 identifiés R5 sont sensibles au MVC et ceux identifiés X4 ou X4/R5 sont résistants (concordance entre les 2 tests)

• L’étude de corrélation phénotype/génotype permet de mettre en évidence des déterminants du tropisme X4 ou dual/mixte pour la boucle V3 de VIH-2 Mutations de la boucle V3 de VIH-2 associées à un tropisme X4 ou dual/mixteMutations de la boucle V3 de VIH-2 associées à un tropisme X4 ou dual/mixte

• Ces données phénotypiques et génotypiques permettent d’envisager la caractérisation du tropisme VIH-2 avant traitement par MVC

Visseaux B, IHHDRW 2011, Abs 38

Mutations p Sensibilité (%) Spécificité (%)

L18Z < 0,00001 100 100

V19K/R < 0,00001 89 100

Insertion 24 < 0,00001 74 100

Charge nette globale V3 < 0,00001 79 100

S22A/F/Y < 0,002 32 100

Q23R < 0,00001 58 100

I25L/Y < 0,0004 37 100

R28K < 0,0004 58 88

R30K < 0,02 50 82

Tropisme et sensibilité phénotypique d’isolats cliniques de VIH-2 au MVC (2)Tropisme et sensibilité phénotypique

d’isolats cliniques de VIH-2 au MVC (2)

34

CV ultrasensible

1100 patients sous HAART depuis au moins 6 mois et indétectable (<50 copies/mL)

CV ultrasensible (3 copies /mL) Suivi à M4 et M8 analyse des échecs virologiques CV >50 copies/mL

(n=16)

Maggiolo F, IAS 2011, Abs. TULBPE030

CV « mesurable » est associée d’échappement virologique 16 échecs /1100 patients

TD or TND

Target detected or target not detected

signal

Nombre de copies/mL

Seuil de quantification max

Seuil de quantification min

Seuil de détectionTarget Detected <20 copies/mL

Target Non Detected

Impact des ARV ? Impact clinique ?

lemeilleur

…de l’IAS 2011

CV indétectable : effet des différents schémas d’ARV

CV indétectable : effet des différents schémas d’ARV

• Cohorte Toulouse, 1 119 patients avec CV < 20 c/ml confirmée et traitement non modifié au cours des 6 derniers mois– Séparation des patients en 2 groupes : CV indétectable

(pas de signal) (46 %) et CV < 20 c/ml (54 %)

OR IC 95 % p

2 INTI + IP/r 1

2 INTI + RAL 1,27 0,82 – 1,98 NS

2 INTI + INNTI 0,56 0,42 – 0,75 0,0001

Facteurs associés à CV indétectable (analyse multivariée)Facteurs associés à CV indétectable (analyse multivariée)

Cuzin L, IAS 2011, Abs. TUPE068

13

CV indetectable

Endo T, IAS 2011, Abs.MOPE135

N = 73 naïfs

Impact sur les CD4

Impact des ARV

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Managing HIV Treatment in 2011

Giovanni Di Perri

University of Torino, School of MedicineTorino, Italy

Ospedale Amedeo di Savoia

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When to Start

Di Perri G, IAS 2011, Abs.MOPL0103

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DHHS Guidelines and CD4 count

• 1996 – all with CD4+ < 500 cells/mm3 or CD4+ > 500 and VL > 30,000 copies/mL

• 1997 – initiate if VL > 10,000 copies/ml

• 2000 – CD4+ < 350 cells/mm3, or VL > 30,000 copies/mL, or CD4+ 350-500 cells/mm3 and VL 5,000-30,000 copies/mL

• 2002 – definitive if CD4+ < 200 cells/mm3, otherwise clinical judgment

• 2003 – definitive if CD4+ < 200, offer 200-350, some treat and some defer >350 cells/mm3 and VL >55,000, and most defer if VL <55,000

• 2004 – definitive if CD4+ < 200, offer 200-350, most defer >350 cells/mm3 and VL >100,1000, and should defer if VL <100,000

• 2008 – definitive if CD4+ < 350 cells/mm3, otherwise consider

• 2009 – definitive if CD4+ < 500 cells/mm3, otherwise consider

Di Perri G, IAS 2011, Abs.MOPL0103

Nouvel algorithme

VERSION 11 – octobre 2011

hivfrenchresistance.org