淋巴癌 您需要知道的事...標靶藥 沒治療 台大鄭安理教授,亞太族群2009 肝癌 存活曲線無 平台 存活曲線 無平台 診斷後時間(月) 診斷後時間(月)

淋巴癌 – 您需要知道的事

劉家豪 主治醫師

台大台成幹細胞中心、台大醫院血液科

108年8月14日

41歲女性，已婚，無不良嗜好，過去無重大疾病

• 2013/8 乾咳，盜汗

• 電腦斷層: 脖子、胸腔、腹腔多處淋巴結 &

肺積水

• 2012/11 脖子淋巴結切片: 濾泡淋巴瘤，第四期，骨髓侵犯

• 2013/10~12 莫須瘤+ CHOP化療x 2次 & HyperCVAD-B 一次 • 小腦開刀 • 電腦斷層: 胸水仍在

她的故事: • 2014/1 莫須瘤+HyperCVAD-A，達到完全反應 • 2014/4 自體骨髓移植，無癌病至今

先簡易認識得的是哪種淋巴癌?

淋巴癌

何杰金氏

非何杰金氏 B 細胞

T 細胞

台灣的淋巴癌發生率逐年在增加

Huang et al, Cancer 110:896,2007

非何杰金氏淋巴瘤

急性骨髓性白血病 多發性骨髓瘤 急性淋巴性白血病

慢性骨髓性白血病

何杰金氏淋巴瘤 慢性淋巴性白血病

10

1

0.1

0.01

年齡

校正發

生率 (

每十

萬人)

0

2

4

6

8

10

1979 1982 1985 1988 1991 1994 1997 2000 2003 2006 2009

Female

Male

台灣非何杰金氏淋巴癌發生率 逐年增加,不分男女

台灣癌症登錄資料庫

1979-2011

年齡校正發生率 (每十萬人

) 男性

女性

台灣淋巴癌-以非何杰氏 → B → 瀰漫大B為主

Courtesy by Dr Huang SY with

modification, 2002, N=1559; the

distribution is similar in 2011

(NHL:2095; HL:166)

非何杰

金氏

93%

何杰金

氏 7%

B淋

巴癌,

82%

T淋巴

癌,

18%

瀰漫

大B

低惡

性度

Burkitt

披套 淋巴母細

胞

為什麼會是我得淋巴癌呢?

• 口腔癌還與吃檳榔有關，肺癌與抽菸有點關係。

• 但淋巴癌都找不到甚麼很有證據的原因(少部分發現和病毒如EBV或幽門桿菌等一些感染有關)。常都是無不良嗜好的人 (不是太累、沒照顧好….)

• 但台灣淋巴癌有越來越多趨勢，是否周遭有長期致癌物，現科學界仍在找，仍不知道

• 現台灣癌症持續增加，將近每數三個人就有一個人(30%) 這輩子會得癌症

• 有家族性? 乳癌與大腸癌有。淋巴癌沒有

就是你給醫生一段時間，可能半年，或一年的療程，治療完了就結束了。停止治療經過十幾二十年後都沒事，這時回憶二十年前曾經得過某某癌症，這稱為治癒。

三部曲

可以

治癒

生殖細胞癌

血癌 淋巴癌

的癌症

先教你看生存曲線

活的比例 (%)

走掉一個

又走掉一個 再也沒有人走掉 = 治癒

是真的嗎?

隨著時間往前走

看! 其他惡性腫瘤都無法治癒

台大楊志新教授, 2008

最有效的標靶藥

沒治療

台大鄭安理教授,亞太族群2009

肝癌

存活曲線無平台

存活曲線無平台

診斷後時間(月) 診斷後時間(月)

最有效的標靶藥

肺癌 第三四期沒化療平均活六個月，有治療平均1~1.5年，最有效標靶兩年

不能開刀的 沒治療四個月，最有效的標靶六個月

非標靶有效族群

整體存活率

(%)

整體存活率(%)

鳳飛飛、陳定南、文英阿姨… ICRT David Wang…

但淋巴癌呢?

有高 率，故要積極

瀰漫大B細胞淋巴癌 原發縱膈腔型

NEJM 2013

5 y OS: 97%

整體存活率(%)

診斷後幾年

最有效的標靶藥

沒治療

台大鄭安理教授,亞太族群2009

肝癌

存活曲線無平台

診斷後時間(月)

整體

存活

率(%

) 打R-EPOCH 標靶加化療

治癒 = 存活曲線有平台

但淋巴癌呢? 有高 率，故要積極

較輕的化療

89% 較重的化療

84%

診斷後時間(年)

整體存活率

(%)

NEJM 2011

何杰金氏淋巴癌 預後最不好的 & 第三四期

Burkitt淋巴癌 第三四期 (預後最不好的)

診斷後時間(年)

整體存活率

(%)

NEJM 2013

打R-EPOCH 標靶加化療 100%

這種治癒率 是不是很吸引人?

長期治癒是可能的!

• 比莉，兒子周湯豪

• 2007年診斷濾泡淋巴癌第四期，侵犯小腸，開刀切除一段小腸，並經標靶莫須瘤+化療六次

• 治癒至今

診斷後要排的檢查

看淋巴癌侵犯範圍

•全身電腦斷層或正子掃描

•骨髓檢查

B、C型肝炎？

•莫須瘤等會活化B肝爆發

糖尿病？

•類固醇會升血糖

年紀 >60歲

淋巴瘤指數 LDH升高

淋巴結外的地方有兩處以上

何杰氏淋巴瘤分期第三四期

身體狀況較差 (>1分，共分為1-4分)

我的淋巴癌嚴重嗎? 淋巴癌特殊的分期法 (不能用其他惡性腫瘤分法來分)

(較會到處跑)

非何杰金氏淋巴癌

何杰金氏 淋巴癌

一側 >一側

過橫膈膜 節外

Stage I II III IV

(循序漸進)

淋巴癌第四期也不用太緊張 因為淋巴本來就是全身循環的

第三/四期，及預後不好病患 第一/二期,及預後好的病患

以何杰金氏淋巴癌為例

較輕的化療

NEJM 2011

(89%) 較重的化療

(84%)

整體存活率

(%)

診斷後時間(年)

Subtotal

nodal RT

ABVD

NEJM 2012

輕化療

診斷後時間(年)

整體

存活

率(%) 淋巴結放射治療

12 年存活率 94% & 87%

第三/四期也還好

高惡性淋巴癌治療

• B淋巴瘤: 標靶莫須瘤 + 化療 – 莫須瘤健保給付:

• 瀰漫性大B淋巴瘤第一線 • 濾泡淋巴瘤第一線及維持治療 • 低惡性度淋巴瘤第二線

– 第一次標靶會滴很久>12小時，看有無反應，第二次以後就會滴3-4小時了

• 化療藥(CHOP或Benda)約2-3小時滴完 – 每三星期一次，共六(±2)次 – 白血球約第10-14天會掉落，若掉會打白血球生長素 • 第八天後驗白血球（約診一星期後)

若高惡性淋巴癌第一線失敗 – 就是自體移植

標靶*+化療 3-4次

標靶*+化療 打滿六次

反應不錯

第二線標靶+化療

影像評估

自體移植

影像評估

完全乾淨 否

是 追蹤 是

否

完全乾淨

第三線化療

是

否

任何時候復發

異體移植

*莫須瘤若為B淋巴癌

PS.個別淋巴癌亞型的用藥差異仍因病患可能不同

NEJM 1995

高惡性淋巴瘤第二次乾淨 做自體移植比繼續化療增加

兩成治癒率

整體存活

p = .038

5年 53 vs 32% 繼續化療

增加兩成治癒率

莫須瘤發明前

整體存

活率%

治療年份

NEJM 2013

高危險IPI首次乾淨, 在莫須瘤發明後

2年82 vs 64% p =.01

高復發危險的(IPI分數高的)甚至可以

首次乾淨就做

OS

治療年份

整體存活

整體存

活率%

自體移植

繼續化療 自體移植

何謂自體造血幹細胞移植?

高劑量化療

自體 幹細胞

白血球恢復

~Day -7 Day 0 ~Day +14 Day 0

先 收集

回輸 救援

高劑量化療根除癌細胞但也破壞骨髓

抗癌關鍵在:那次高劑量化療

如何收集自體周邊血液幹細胞?

像捐血(捐血小板)不用抽骨髓，方便輕鬆

A君，41歲女性，已婚，無不良嗜好，過去無重大疾病

• 2012/3 右乳房摸到硬塊

• 2012/11 切片: 瀰漫大B淋巴瘤，第一期

• 2012/12~2013/4 莫須瘤+ CHOP化療x 6次 • 電腦斷層: 完全乾淨

• 2013/3~7 右乳房放射治療

• 2013/7 在右手臂復發!

A君的後續…

A君的故事: • 2013/8~10 第二線化療 ESHAP x 3，再度達到部分反應

• 2013/11 右手臂放射治療 • 2013/12 自體骨髓移植，無癌病至今

那何謂異體造血幹細胞移植?

殲滅化療

骨髓破壞

捐贈者幹細胞

~Day -7 Day 0 ~Day +14

靠捐贈者的免疫系統殺癌

抗癌關鍵在:捐贈者是否可以抗癌

異體移植抗癌力量: 靠捐贈者的免疫細胞(T細胞)來終身抗癌 (不靠化療)

捐贈者

癌細胞

捐贈者

捐贈者 捐贈者

癌細胞

癌細胞

自體 vs 異體 – 如何選擇?

自體移植

•功能:一次較高劑量的化療

•用途:復發一次但仍化療敏感的淋巴瘤(自己骨髓需乾淨)

•輕鬆，低移植風險:0-3%

•但有復發率

異體移植

•功能:終身的捐贈者抗癌效果

•用途:復發多次以有抗藥性淋巴瘤

•較辛苦 (反排斥、感染)，移植風險20-30%

•復發率較低

異體骨髓移植是化療無效或 高危險淋巴癌的終極免疫療法

• 18歲時，診斷肝脾γδ T淋巴瘤，合併骨髓和中樞神經侵犯，昏迷

• 化療反應不錯後於2013年進行異體骨髓移植

• 已畢業、緩解至今

個論 乖又治癒率高的 - 何杰金氏淋巴癌

• 以胸腔為主，很少淋巴結以外侵犯，有時需反覆切片診斷

• 很輕的化療ABVD，一半以上的人還可以工作，兩星期一小次，共8-12次。治癒率可達9成以上

• 誰要打到12次? 四次化療後會做期中考正子掃描，不很乾淨的; 或有不好的預後因子*

• 若有較大的腫塊，化療結束後可考慮加局部放射治療

• 若是那一成的復發病人，則再自體移植即可

*不好預後因子: ESR>50, B症狀 (燒), 腫瘤>10公分, >3 淋巴結區域, 腫瘤最大徑超過胸腔1/3寬

何杰金氏淋巴癌超高存活治癒率

第三/四期，及預後不好病患 第一/二期,及預後好的病患

較輕的化療

NEJM 2011

(89%) 較重的化療

(84%)

整體存活率

(%)

診斷後時間(年)

Subtotal

nodal RT

ABVD

NEJM 2012

輕化療

診斷後時間(年)

整體存活率

(%) 淋巴結放射治療

12 年存活率 94% & 87%

第三/四期也還好

不易治癒的批套淋巴癌

• 高惡性，第三四期第一時間乾淨要做自體骨髓移植 – 因為復發率太高，一旦復發就可能無反乾淨或再做自體移植

也效果不佳了

• 不易光靠R-CHOP治癒，需用更強的藥 – 如血癌的強配方HyperCVAD 或Maxi-CHOP

• 有特殊有效藥物 (盡量加入處方中):

– 高劑量Ara-C (血癌用藥)，第一時間就要加入 – 萬科Velcade (健保給付第一線，限8個療程), – 億珂膠囊 Ibrutinib (健保給付第二線，限13個月) – 普癌汰Bendamustine

• 莫須瘤從頭到尾都要加，自體移植後，可再維持療法兩年 (存活有差)

複合處方R-HyperCVAD第一時間做自體移植才可有治癒機會

沒加莫須瘤(n=29)

2-yr p = 0.04

65%

Blood 2009;113:4144

無效就走向異體移植

PFS

有加莫須瘤 (n= 21)

無病存活率

Benda 或Velcade 可改善批套淋

巴瘤的無病存活， 但仍不會治癒

R-Benda (n= 46)

P < .01

PFS

Lancet 2013

R-CHOP (n= 48)

R-CHOP

R-CHVelP

P <.01

NEJM 2015

把CHOP換普癌汰Bendamustine

無病存

活率

把CHOP的Oncovin換Velcade

第一時間CR1做自體移植

東方特產卻不好的T淋巴癌

• 沒有標靶，若高危險者 (IPI分數高的)可第一時間自體移植

• 若效果不好，甚至需異體移植

• ALK+的較好，腸子內的較差，皮膚有侵犯性也得治療

• 可能用藥 (但效果都不超過一半): – Prelatrexate健保給付第二線

– 普癌汰 Bendamustine

– 健擇

– TET2突變或免疫母細胞T淋巴癌 (AITL)亞型可能可以用Azacitidine

• 成人T淋巴瘤/血癌 (ATLL): 特別的一群，是HTLV-1引起的，可加入用HTLV-1病毒治療

東亞特產可怕的 - NK/T 細胞淋巴癌

• 區分“鼻腔內”或“鼻腔外”決定關鍵預後 (所以第一

次要用正子掃描而不是電腦斷層)，超越脖子預後都很差，可以嗜血症候群

• 抽血EBV病毒量若有可當追蹤用途

• 若只鼻腔，局部放療為主 (+/-一點化療)，治癒率可達8成

• 第三四期若第一時間能反應不錯，就趕快異體移植 (自體移植都壓不住)

• 特別有效藥: L-asparaginase皮下打；其他可能有效藥: 健擇Gemzar、保疾伏Nivolumab (但都非治癒療法)

NK/T 細胞淋巴癌 - 鼻腔外預後都很差

Sichuan University, 1991-2006

Clin Oncology 2008, 20: 619

n = 115

鼻腔內的很好，其餘都很差

Local control

OS

PFS

5-yr 93%

80%

69%

Int J Radiation Oncology Biol Phys, 2011

Peking, Stage I, RT alone (median 50 Gy)

Stage I

只要RT

治癒率就很高

溫和卻不易治癒的低惡性度淋巴癌 – 濾泡淋巴瘤

慢性淋巴性白血病/小細胞淋巴瘤 (CLL/SLL) 邊緣區型(Marginal zone) 淋巴瘤

• 第一二期: 可局部放療 • 第三四期: 治療要先討論(因也較不易治癒)

– 先選擇要治癒性或緩和性的路: 年紀，病人意願

• 莫須瘤+普癌汰R-Bendamustine (健保CLL 嚴重第C期第一線，和緩淋巴瘤第二線) 效果同R-CHOP ，但較溫和。CLL還可用Ibrutinib

• 濾泡淋巴瘤，可莫須瘤維持療法 (每三個月一次 x 兩年，健保給付)，增加無病存活

• 長在胃的MALToma可用抗生素殺看看幽門桿菌，看有沒有效

低惡性度淋巴瘤第三四期 – 年紀不大、身體狀況好的仍可治療

Lancet 2013; 381: 1203

R-普癌汰 (n= 139)

P < .01

無病存活率

R-CHOP (n= 140)

濾泡淋巴瘤

隨機臨床實驗

Median age 63, stage 3/4: 91%

太弱的口服藥Leukeran

IFN or mustine

太強的化療 ProMACE/MOPP/TLI

觀察 = R-CHOP/COP >

R-Benda >

> (?)

存活

長期治癒是可能的!

• 李開復，前Google/微軟副總裁

• 2012年診斷濾泡淋巴癌第四期，經標靶莫須瘤+化療六次

• 治癒至今

還有甚麼新療法?

• 免疫療法?

– 異體移植就是一種療效最確定持久的免疫療法

– 非移植的: CAR-T極貴自費 (一次一千萬)，發展階段

• 新藥?

– 第二代莫須瘤: 癌即瓦 對濾泡淋巴瘤和慢性淋巴性白血病

– 抗CD79a Polatuzumab，對化療無效的瀰漫大B淋巴瘤

新不一定較好，要跟你的主治醫師好好討論

淋巴癌平常照顧須注意什麼?

長期三個敵人 (尤其打過莫須瘤標靶者)

• 小心核心抗體陽性Anti-HBc+ (雖然表面抗體陽性也有機會活化)

B型肝炎 (慢性敵人)

•乾咳、喘，要快就診，可能呼吸衰竭!

感冒 (遠離!!)、肺囊蟲肺炎

•七成會發一次，長很快，要快速就診，否則很痛

帶狀疱疹 (皮蛇)

短期敵人: 每次化療第10-14天可能的血球低下發燒，靠生長素

一些抗癌健康食品迷思

含

左旋麩醯胺酸 (速養療，高蛋白...):

•促進黏膜修復 (化療造成黏膜發炎者)

靈芝&多醣體 (葡萄王995、靈芝王、褐藻醣膠…) :

•補充體力，減少疲勞(異體移植後不能喝)

•多醣體的產品非常多，但是兩個大型隨機臨床試驗，發現

它的抗癌和安慰劑那組的效果一樣。(其中一個就是基亞生

技公司已泡沫化)。

乳酸菌 (化療漾，益生菌)

•健胃整腸

一些抗癌健康食品迷思

含

維他命 (安麗紐崔萊…):

• 當一般善存的維他命功效

中藥的 (天仙液…) :

•補元氣，改善疲勞 (當作喝一個四物湯)

•台大安寧病房做的44名乳癌患者試驗，與安慰劑比，並未

有抗癌效果，只是在體能、疲倦等“可能”有幫忙

關鍵評論、工研院IEK產業情報網， 資料來源：Nature Reviews Drug Discovery, 2010

褐藻膠、尿療法、葡萄王靈芝王、氫氣機、NK療法

天仙液、化療漾、再生醫學

PD1、CAR-T免疫療法、排斥GVHD細胞療法

誘導性多功能幹細胞、再生醫學

骨髓移植 (自體對淋巴瘤、異體對血癌)

增強免疫力的方法 只有四個

運動

營養

睡眠

少壓力

長期治癒是可能的!

何杰金氏淋巴癌

自體移植8年

非何杰金氏淋巴瘤

自體移植16年

非何杰金氏淋巴瘤

自體移植20年

長期治癒是可能的!

髓緣之友協會

- 骨髓移植病友會

52

Thank you for your attention!