Carcinoma Medular de Colon. Inestabilidad Microsatelital en Cancer de Colon.

Jornadas Internacionales de Jornadas Internacionales de Patología Quirúrgica PrácticaPatología Quirúrgica Práctica

División Argentina de la Academia Internacional de Patología

Mayo de 2017

CASO CLÍNICO #CASO CLÍNICO #M. Mónica García Falcone.

Instituto Universitario CEMIC.

• Varón de 80 años.• En estudio por anemia ferropénica.

• VCC: a n° de colon ascendente proximal se observa lesión exofítica que compromete toda la circunferencia, irregular, ulcerada, sangrante al contacto.• Hasta ese nivel no se observaron otras lesiones.

COLON DERECHO: Macroscopía: varios fragmentos blanquecinos irregulares que miden entre 0,4 y 0,3 cm.

HE– 4x

HE– 63x

HE– 4x

Otro de los fragmentos remitidos . . .

HE– 63x

Macroscopía de pieza quirúrgica

• Resección de colon derecho que mide 19 x 7cm.

• A la apertura, formación tumoral exo-endofítica ulcerada que mide 6.2 x 4 cm, ocupa 100% de la circunferencia e infiltrando la subserosa. – El resto de la mucosa c/pliegues conservados.

• Márgenes libres.

HE– 4x

HE– 10x

HE– 40x

HE– 40x

HE– 63x

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALESDIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

• Adenoarcinoma pobremente diferenciado• Carcinoma medular• Carcinoma indiferenciado• Carcinoma neuroendócrino de cé. grandes

Sinaptofisina – 40x

Cromogranina – 63x

Calretinina – 63x

CDX-2 – 10x

MSH-2– 10x MSH-6– 10x

PMS2– 63xMLH1– 63xTumor

Control interno: gl. normales

Control interno: linfocitos

¿ Diagnóstico ?¿ Diagnóstico ?

• Los 18 ganglios disecados no presentaron metástasis.

• Márgenes libres.

• pT3 N0• Estadio II

Estadificación

Carcinoma Medular

Adenocarcinoma pobremente diferenciado con nucléolo prominente y borde ¨pushing¨.

Mujeres, colon derecho.Edad media de presentación 76 años.Muy infrecuente.Buen (¿mejor?) pronóstico.Molecular:• 95%: Inestabilidad Microsatelital + BRAF (VE600E).• Sin mutaciones KRAS (1%).

Criterios Diagnósticos

Sólido: planchas, nidos, trabéculas.Bajo % de formación de glándulas.

Cé. pequeñas-medianas uniformes.Núcleos vesiculares con nucléolo promimente.Citoplasma eosinófilo.

Borde tumoral expansivo (¨pushing¨).Abundante Infiltración linfocitario

≥3/HPF.¨Crohn-like response¨.

En al menos 80% del tumor.

Además…

Marcadores neuroendócrinos negativos.Pueden ser focalmente +.CalretininaCalretinina: CM vs. pobremente dif.

80-90% MLH1 negativo.

Hum Pathol. 2009;40:398-404.

Todos los pacientes con dx de Carcinoma Medular deben ser testeados para síndrome de

cáncer de colon hereditario no-polipoidosis (Síndrome de Lynch).

• Independientemente de la edad al Dx.

Mismatch repair system (MMR).

•ReconocenReconocen pares de bases con mismatch o pequeñas ins/del.

•CORRIGENCORRIGEN defectos de la replicación de ADN.

Heterodímeros = h

MMR deficiente→ se acumulan mutaciones en regiones repetitivas no-codificantes y también en genes drivers.

7 Proteínas forman heterodímeros funcionales.•h-MSH2/h-MSH3, •h-MSH2/h-MSH6, •h-MLH1/h-PMS1, •h-MLH1/h-PMS2, •h-MLH1/h-MLH3

CLASIFICACIÓN MOLECULARCLASIFICACIÓN MOLECULAR

EstableMMS

EstableMMS

InestableMMI

InestableMMI

VS.

EsporádicoMSI-H

EsporádicoMSI-H LynchLynch

Silenciamiento EPIGENETICO. + frec hipermetilación del

promotor de MLH-1.

Defectos en línea germinal de genes MMR.

3%

15%

80%

Histología sugestiva de MSI-H

TIL´sTIL´s

Fenotipo mucinosoFenotipo mucinosoTumores pobremente diferenciados

Tumores pobremente diferenciados

Rta. Peri-tumoral tipo ChronRta. Peri-tumoral tipo Chron

MSI-H

Caracteres específicos:

•Colon proximal distal.˃•Buen px.•Raramente mtss a ganglios/distancia.•No se benefician con quimioterapia (5-FU) pero No se benefician con quimioterapia (5-FU) pero sí con INMUNOTERAPIA.sí con INMUNOTERAPIA.

IHQIHQ PARA MMR PARA MMRIdentifica a los tumores con MSI-H y orienta la búsqueda del gen con mutación germinal.

Halling K., USCAP, 2016.

• La sobrevida de pacientes c/estadios tempranos no mejoró con el advenimiento de nuevos ttr.– NO hay Criterios claros para seleccionar pacientes que se

beneficien de QMT adjuvante.

• 2115 pacientes.– Se realizó CDX-2 por IHQ: resultado cualitativo (positvo /

negativo).– Se recabaron datos de sobrevida a 5 años.

N Engl J Med 2016;374:211-22.

CDX2-negative cancers were associated with a lower rate of 5-year disease-free survival than CDX2-positive

cancers.

¡ Muchas Gracias !¡ Muchas Gracias !

BIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍA• Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Thiese ND (Eds). WHO Classifiication of Tumors of the Digestive

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