CARBOHIDRATOS CARBOHIDRATOS EN EN SINTESIS ORGANICA SINTESIS ORGANICA Sí ntesis y transformaciones de carbohidratos ntesis y transformaciones de carbohidratos 1. 1. Introducci Introducción 2. 2. Síntesis de carbohidratos ntesis de carbohidratos • Fuentes naturales Fuentes naturales • Síntesis qu ntesis química mica • Síntesis enzim ntesis enzimática tica 3. Transformaciones de carbohidratos 3. Transformaciones de carbohidratos • Síntesis de estructuras distintas al carbohidrato ntesis de estructuras distintas al carbohidrato • Carbohidratos como auxiliares Carbohidratos como auxiliares quirales quirales • Síntesis de an ntesis de análogos de carbohidratos logos de carbohidratos • Utilizaci Utilización de carbohidratos como n de carbohidratos como scaffolds scaffolds • Síntesis orientada a diversidad ntesis orientada a diversidad • Síntesis de oligosac ntesis de oligosacáridos ridos O OH HO O OH HO O PivO O OPiv N Zn Cl Cl PivO O R H cara si cara re N OH HO S OH HO C OH HO O OH H2N
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CARBOHIDRATOS EN SINTESIS ORGANICA - Inicio · 2011-07-05 · CARBOHIDRATOS EN SINTESIS ORGANICA Síntesis y transformaciones de carbohidratos 1. Introducci ón 2. ... y representan
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CARBOHIDRATOSCARBOHIDRATOS
EN EN
SINTESIS ORGANICASINTESIS ORGANICA
SSííntesis y transformaciones de carbohidratosntesis y transformaciones de carbohidratos
1.1. IntroducciIntroducci óónn
2.2. SSííntesis de carbohidratosntesis de carbohidratos
•• Fuentes naturalesFuentes naturales
•• SSííntesis quntesis qu íímicamica
•• SSííntesis enzimntesis enzim ááticatica
3. Transformaciones de carbohidratos3. Transformaciones de carbohidratos
•• SSííntesis de estructuras distintas al carbohidratontesis de estructuras distintas al carbohidrato
•• Carbohidratos como auxiliares Carbohidratos como auxiliares quiralesquirales
•• SSííntesis de anntesis de an áálogos de carbohidratoslogos de carbohidratos
•• UtilizaciUtilizaci óón de carbohidratos como n de carbohidratos como scaffoldsscaffolds
•• SSííntesis orientada a diversidadntesis orientada a diversidad
•• SSííntesis de oligosacntesis de oligosac ááridosridos
GlicolGlicol íípidospidos y glicoprotey glicoprote íínasnas
FunciFunci óón informativan informativa
Los oligosacáridos pueden unirse a lípidos o a proteínas de la superficie de la célula, y representan una señal de reconocimiento en superficie.
Tanto las glicoproteínas como los glicolípidos de la superficie externa celular sirven como señales de reconocimiento para hormonas, anticuerpos, bacterias, virus u otras células.
Los oligosacáridos son también los responsables antigénicos de los grupos sanguíneos.
1861 1861 ButlerowButlerow : reacci: reacci óón de la n de la formosaformosa
Ca(OH)2HCHO + aldosas + cetosas
1. Formaci1. Formaci óón de enlaces Cn de enlaces C --C C óó CC--OO
2. 2. FuncionalizaciFuncionalizaci óónn estereoselectivaestereoselectiva de compuestos con la de compuestos con la cadena carbonada adecuadacadena carbonada adecuada
Dos aproximaciones generalesDos aproximaciones generales
A. A. DondoniDondoni y col. y col. J. J. OrgOrg. . ChemChem. . 19891989, , 5454, 693, 693--699 699 J. J. OrgOrg. . ChemChem. . 19931993, , 5858, 275, 275--277277
HomologaciHomologaci óón n estereoselectivaestereoselectiva
nonosanonosa
N
S SiMe3
CHO
99
96%96%
SSííntesis Carbohidratos : Sntesis Carbohidratos : S ííntesis Total Asimntesis Total Asim éétricatrica
FormaciFormaci óón n estereoselectivaestereoselectiva de enlaces Cde enlaces C --C y CC y C--O: O: heterohetero DielsDiels --AlderAlder
X OR
R
HO
+
X= H, OR
OOR
R
X
OOR
ORRO
RO
R
OOR
ORRO
X
R R
RO
OX +
ROOR
AA
BB
A, BA, B : 1,3: 1,3--dienosdienos ricos en electronesricos en electronescomp. comp. carboncarbon íílicoslicos diendien óófilosfilos
CC
CC: 1: 1--oxaoxa --1,31,3--dienosdienos sustitusustitu íídosdosdiendien óófilosfilos ricos en electronesricos en electrones
2. 2. FuncionalizaciFuncionalizaci óónn estereoselectivaestereoselectiva de compuestos con la de compuestos con la cadena carbonada adecuadacadena carbonada adecuada
R CHO
R CH CH CH2OH
R CH∗
CH∗
CH2OH
O
R CH CH CH CH CH2OH
OR' OR'
R CH CH CH2SPh
OR' OR'
R CH CH CHO
OR' OR'
S. S. MasamuneMasamune, , K.BK.B. . SharplessSharpless y col. y col. ScienceScience,, 19831983,, 220220, 949, 949--951951
EpoxidaciEpoxidaci óónn asimasim éétricatricaSharplessSharpless alcoholes alcoholes alal íílicoslicos
Problemas solubilidad en toluenoProblemas solubilidad en tolueno
Baja Baja estereoselectividadestereoselectividad
3. Transformaciones de carbohidratos3. Transformaciones de carbohidratos
OOHHO
SSííntesis de ntesis de GlicomimGlicomimééticosticosSSííntesis de estructuras ntesis de estructuras muy distintas al carbohidratomuy distintas al carbohidrato
SSííntesis Orientada a la Diversidad (DOS)ntesis Orientada a la Diversidad (DOS)
NOHHO
SOHHO
COHHO
OOHH2N
OPivO
O
OPiv
N
ZnCl
Cl
PivOO
R
H
cara si
cara r e
Carbohidratos como Carbohidratos como auxiliares auxiliares quiralesquirales
O
OO O
O O
HMe
H
Me
H
Me
H HH
H
A B
C
D
E
OO
O
O
O
H
HMe H H
HH
H H H
OH
O
F
G H I J
Reacción Horner-W ittig
Ciclación d itioacetal
D-manosaD-glucosa
O O
H2NHO
OH
OHO
OHOH
O
O
O
POOHHO
OO
HOHO
OH
OHO
HOHO
O
OO
HOHO
OHPO
HO
O
H2N
SSííntesis de oligosacntesis de oligosacááridosridos
Carbohidratos como Carbohidratos como scaffoldsscaffolds
3. Transformaciones de carbohidratos3. Transformaciones de carbohidratos
DD--glucosaglucosaCC66HH1212OO66
O
OH
HOHO
HO OH
O
O
OH
OH
OH
OOO
OH
OO
RS SR
OHH
HHOOHHOHHOH
piranosapiranosa
1,61,6--anhidroazanhidroaz úúcarcar
furanosafuranosa
forma linealforma lineal glicalesglicales
O
OR
RORO
3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras d istintas3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras d istintas
O
OO O
O O
HMe
H
Me
H
Me
H HH
H
A B
C
D
E
OO
O
O
O
H
HMe H H
HH
H H H
OH
O
F
G H I J
(H3C)3N COOO H
LL--CarnitinaCarnitina
BrevetoxinaBrevetoxina AA
SSííntesis de estructuras distintas al carbohidratontesis de estructuras distintas al carbohidrato
1979: S. 1979: S. HanessianHanessian Concepto de Concepto de ““ ChironChiron approachapproach ””aplicado a carbohidratosaplicado a carbohidratos
D
C
A
EB
D
C
A
EB OC
B A
O
HO
OHOH
OH
HO
descodificarestereoquímica
trasladar al'quiral template'
solapamientoquiral y funcional
K.CK.C. . NicolaouNicolaou y col. y col. ChemChem. Eur. J. Eur. J. . 19991999, 599, 599--658658 K. Bock et al. K. Bock et al. Acta Acta ChemChem. . ScandScand.. 19831983, , B37B37, 341, 341--344344
3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras d istintas3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras d istintas
OHCO
O
O
O
HMe H H
EtS
H H H
OTBPS
G H I JEtS
OTBDPS
O
OHOHHO
HO OH
J
D- Manosa
TBDPSO O
O
O
OH
Me H MeH
Me
HH H H
B C D
E
TrO
O
FuncionalizaciónFuncionalización
O
O
O
Me H MeMe
H H
B C D
OO
O
OHHO
HO OH
D- Glucosa
OH
C
SSííntesis de ntesis de BrevetoxinaBrevetoxina A a partir de A a partir de DD--glucosa y glucosa y DD--manosamanosa
O
OO O
O O
HMe
HMe
H
Me
H HH
H
A B
C
D
E
OO
O
O
O
H
HMe H H
HH
H H H
OH
O
F
G H I J
Reacción Wittig-Horner
Ciclación ditioacetalD-manosa
D-glucosa
TBDPSO O
O
O
OH
Me H MeH
Me
HH H H
B C D
E
H
H
O
TrO
Funcionalización
PPh2
O
OMe
K.CK.C. . NicolaouNicolaou y col. y col. ChemChem. Eur. J. Eur. J. . 19991999, 599, 599--658658
SSííntesis de ntesis de BrevetoxinaBrevetoxina AA
a. NaH, CS2; MeI
b. nBu3SnH, AIBNc. H5IO6
OH
O
O
OH
(38%)
C
D- Glucosa
O O
OH C
HO
OO a. MeM gBr
b. (COCl)2, DMSOc. alilMgBr
d. EtSH, ZnCl2e. NaH, BnBr
(48%)
OH SEt
SEt
Me
H HOBnBnO
C
a. I2, NaHCO3b. Ph3P=CHC(O)Mec. CSA
(70%)
OMe
H HOBnBnO
O
MeC
H
O
O
O
Me H MeMe
H H
B C D
OO
TBDPSO O
O
O
OH
Me H MeH
Me
HH H H
B C D
E
H
H
O
TrO
PPh2
O
OMe
TBDPSO O
O
O
OH
Me H MeH
Me
HH H H
B C D
E
TrO
O
K.CK.C. . NicolaouNicolaou y col. y col. ChemChem. Eur. J. Eur. J. . 19991999, 599, 599--658658
3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras d istintas3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras d istintas
HOOCCOOH
OHBnOH, H+
95%BnOOC
COOBnOH BH3-Me2S
NaBH470%
COOBnOH
OH
TsCl
piridina70%
COOBn
OH
OTs(H3C)3N COO
OH1. Me3N, 90%
2. H2, Pd/C, 100%3. intercambio iónico, 95%
3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras d istintas3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras d istintas
O OH
HO
OH
OH
KOH
O2, 64%
COO -K+
OH OH
OH
COOCH3
Br Br
OH1. HBr, HOAc
2. MeOH76-90%
H2
Pd/C, 86%
COOCH3
Br
OH1. Me3N
2. HCl57-65%
(H3C)3N COOOH
LL--ArabinosaArabinosa(25g 26.5(25g 26.5€€))
LL--CarnitinaCarnitina
(+)(+)--ÁÁcido Mcido M áálicolico(25g 309.5(25g 309.5€€))
LL--CarnitinaCarnitina
K. Bock et al. K. Bock et al. Acta Acta ChemChem. . ScandScand.. 19831983, , B37B37, 341, 341--344344
F.DF.D. . BellamyBellamy et al. et al. TetrahedronTetrahedron LettLett.. 19901990, , 3131, 7323, 7323--73267326
3. Carbohidratos como auxiliares 3. Carbohidratos como auxiliares quiralesquirales
Varios Varios estereocentrosestereocentros
ComercialesComerciales
Grupos hidroxilo:Grupos hidroxilo:
Anclaje del sustratoAnclaje del sustrato
Grupos protectores: modulaciGrupos protectores: modulaci óón volumen n volumen estestééricorico
FormaciFormaci óón complejos con n complejos con ÁÁcidos de Lewiscidos de Lewis
OHOHO
OH
OH
OHOHO
HOOH
OH
O SustratoOHO
HOO
O
O SustratoO
Si
ZnCl
ClDielsDiels --AlderAlder
CicloadicionesCicloadiciones
AlquilacionesAlquilaciones ……
Carbohidratos en SCarbohidratos en S ííntesis Asimntesis Asim éétricatrica
KinKin --ichiichi TadanoTadano et al. et al. SynthesisSynthesis . 2004, . 2004, 1212, 2066, 2066--20802080
ORO
ROOMe
R= TBS, Piv, MesCO
ORO
OMe
BnOBnO
R= TBS, Piv
OPivO
OMe
BnOBnO O
OMe
BnOBnO OR
R= Bn, Piv
O
OMe
OBnOBn
OR
R= Bn, Piv
Carbohidratos en SCarbohidratos en S ííntesis Asimntesis Asim éétricatrica
OTBSO
TBSOOMe
O
OR1
R1 = Me, CH2PhR2 = BnBr, MeI, n-BuLi, AllylBr
NaHMDS
R2X, THFO
TBSOTBSO
OMe
O
OR1
R2
80-97%90-96% de
OO
TBSOOMe
O
ONaR1
Si
R2X
KinKin --ichiichi TadanoTadano et al. et al. SynthesisSynthesis . 2004, . 2004, 1212, 2066, 2066--20802080
Alfa alquilaciAlfa alquilaci óón de n de éésteres altamente steres altamente estereoselectivaestereoselectiva
Carbohidratos en SCarbohidratos en S ííntesis Asimntesis Asim éétricatrica
OTBSO
TBSOOMe
O
O R2CuMgXTHF, Me2S
-78ºC ht 0ºC
OTBSO
TBSOOMe
O
O
OTBSO
TBSOOMe
O
O RRRLi, THF
-78ºC
KinKin --ichiichi TadanoTadano et al. et al. SynthesisSynthesis . 2004, . 2004, 1212, 2066, 2066--20802080
AdiciAdici óón 1,4 de n 1,4 de organocupratosorganocupratos
3. Carbohidratos como auxiliares 3. Carbohidratos como auxiliares quiralesquirales
O
PivO
PivOOPiv
OPiv
N
RCHOR
H
OHO
HOOH
OH
OHO
PivO
PivOOPiv
OPiv
NH2
5 etapas
AldiminasAldiminas ((EE))
OPivO
PivOOPiv
OPiv
N R
H
TMSCN
ZnCl2,iPrOH
OPivO
PivOOPiv
OPivHN
R
CN
H
OPivO
PivOOPiv
OPiv
OH+
ClH3N ∗∗∗∗
R
COOH
H
H. H. KunzKunz. y col. . y col. LiebigsLiebigs Ann. Ann. ChemChem. . 19911991, 649, 649--654654
OPivO
O
OPiv
N
ZnCl
Cl
PivOO
R
H
cara si
cara re
HCl / HCOOH
Adiciones Adiciones nuclenucle óófilasfilas a a NN--glicosilglicosil aldiminasaldiminas : S: Sííntesis de ntesis de StreckerStrecker DiastereoselectivaDiastereoselectiva
DiferenciaciDiferenciaci óón n diastereofacialdiastereofacial
((RR))
DD--aminoamino áácidocido
3. Carbohidratos como auxiliares 3. Carbohidratos como auxiliares quiralesquirales
OPivO
PivOOPiv
OPiv
NH2
RCHO
R'NCHCOOH
OPivO
PivOOPiv
OPiv
N
O
C CNH
O
R H
R'
OPivO
PivOOPiv
O
NH2
O O
O
CondensaciCondensaci óón de UGI de 4 componentesn de UGI de 4 componentes
SSííntesis en fase sntesis en fase s óólida de lida de αααααααα--aminoamino áácidoscidos
1. HCl / MeOH2. 6N HCl, 80 ºC
C C
O
R H
-Cl+H3NOH
H. H. KunzKunz y col. y col. AngewAngew. . ChemChem. Int. Ed. Int. Ed.. 20002000, , 3939, 1431, 1431--14331433
7575--93%93%
MorfinaMorfina PentazocinaPentazocina
H. H. KunzKunz. . AngewAngew. . ChemChem. Int. Ed. Int. Ed. . 20062006, , 4545, 2623, 2623--26262626
3. Carbohidratos como auxiliares 3. Carbohidratos como auxiliares quiralesquirales
NH3C
OH
O
OH
N
OH
CH3CH3
Sistema Sistema trictric ííclicoclico de de benzomorfanobenzomorfano
3. Carbohidratos como auxiliares 3. Carbohidratos como auxiliares quiralesquirales
H. H. KunzKunz. . AngewAngew. . ChemChem. Int. Ed. Int. Ed. . 20062006, , 4545, 2623, 2623--26262626
O
PivO
PivOPivO
OPiv
F
N OSiMe3
+O
PivO
PivOPivO
OPiv
N
O
OPivO
PivOPivO
OPiv
N
O
R1
R2
R3
TiCl4
70 ºC2h, 99%
1.TIPSOTf
2. RMgBr34-98%
NN--glicosilaciglicosilaci óónn β β β β β β β β selectivaselectiva Regio y Regio y estereoselectivaestereoselectivaCompuestos 4 Compuestos 4 benciladosbencilados
DiferenciaciDiferenciaci óón facial causada por el carbohidraton facial causada por el carbohidrato
ON
O
OPivPivO
PivO
O
O ON
O
OPivPivO
PivOO
O
rotación
4444
OPivO
PivOPivO
OPiv
N
O
R1
R2
R3
NO O
OPivPivO
PivO
O
O
NO O
OPivPivO
PivO
OPiv
R1
R2
R3R1
R2R3
AHCl / SnCl4-78 ºC a 20 ºC
3. Carbohidratos como auxiliares 3. Carbohidratos como auxiliares quiralesquirales
AlquilaciAlquilaci óón intramolecular regio y n intramolecular regio y estereoselectivaestereoselectiva
H. H. KunzKunz. . AngewAngew. . ChemChem. Int. Ed. Int. Ed. . 20062006, , 4545, 2623, 2623--26262626
NO
OMe
MeO
NO
MeOOMe
NO
OMe
MeO
NOA A A A
Ataque Ataque electrelectr óófilofilo del fenilo por cara del fenilo por cara ciscis
Carbohidratos en SCarbohidratos en S ííntesis Asimntesis Asim éétricatrica
3. S3. Sííntesis de anntesis de an áálogos : logos : azaaza--azazúúcarescares
O
HO
H
HO
HO OH
OO
TBDMSO
H
N3
O O
O1. MeLi, THF
2. H2, Pd/C
80%
NH3C OTBDMSOH
O O
H1. (Boc)2O
2. Bu4NF
82%
NH3C OHOH
O O
Boc1. PPh3, DIAD, TM SN3
2. Bu4NF (72%)3. TFA, H2O (94%)
NH3C N3OH
HO O H
HNH3C NH2
OH
HO OH
H
H2, Pd/Ccuantitativo
CC--H. Wong H. Wong AngewAngew. . ChemChem. Int. Ed.. Int. Ed. 20032003, , 4242, 4661, 4661--46644664
NH3C NH2OH
HO OH
H
RCOOH +NH3C NH
OH
HO OH
HR
O
SINTESIS DE LIBRERSINTESIS DE LIBRER ÍÍAS DE POSIBLES INHIBIDORES DE FUCOSIDASASAS DE POSIBLES INHIBIDORES DE FUCOSIDASAS
55 55 55
5555 55
NH3CHN
OH
HO OH
HN
O
NH3CHN
OH
HO OH
H
O
HNF
SSííntesis de ntesis de glicomimglicomim ééticosticos : : CiclitolesCiclitoles y carbay carba --azazúúcarescares
OI
ORRO
OMe
n
n= 1, 2
O
RO OR
H
n
Zn Zn
Brm RO OR
nRO m
RO OR
nRO m
RO OR
nRO m
RO OR
nRO m
DienoDieno óó eninoenino
MetMetáátesis de olefinastesis de olefinas
MetMetáátesis de tesis de eninoseninos
R. R. MadsenMadsen y col. y col. J. J. AmAm. . ChemChem. Soc. Soc. . 20002000,,122122, 8444, 8444--84528452J. J. OrgOrg. . ChemChem. . 20022002, , 6767, 4441, 4441--44494449
ReacciReacci óón dominn domin óó
mediada por Znmediada por Zn
SSííntesis de ntesis de glicomimglicomim ééticosticos : : carbocicloscarbociclos
R. R. MadsenMadsen y col. y col. J. J. OrgOrg. . ChemChem.. 20022002, , 6767, 4441, 4441--44494449
OHC
ORRO
RO
OHC
SSííntesis de Productos Naturalesntesis de Productos Naturales
ReacciReacci óón Dielsn Diels --AlderAlder
RO OR
RO
DecalinasDecalinas funcionalizadasfuncionalizadas
HO OH
OHNH
OH
OX
O
O
Pancratistatina X= OH7-Desoxipancratistatina X= H
RO OR
RO
R. R. MadsenMadsen y col. y col. ChemChem. Eur. J. . Eur. J. 20062006, , 1212, 3243, 3243--32533253
3. Transformaciones de carbohidratos: 3. Transformaciones de carbohidratos: scaffoldsscaffolds
OrientaciOrientaci óón espacial n espacial de de farmacfarmac óóforosforos
3. Transformaciones de carbohidratos: 3. Transformaciones de carbohidratos: scaffoldsscaffolds