1 Caracterización, simulación y evaluación de un péptido anfipático como biosurfactante en una interfaz agua-decano con dinámica molecular Daniela Carolina Cordoba Delgado Asesor: Luis Humberto Reyes Barrios Co-asesor: Diego Camilo Pradilla Ragua Departamento de Ingeniería Química, Universidad de los Andes, Bogotá, Colombia RESUMEN En este trabajo se hizo uso de la metodología de simulación de Dinámica Molecular para el estudio de las dinámicas de un péptido anfipático en diferentes sistemas compuestos por agua y decano, así como, se planteó la observación de sus interacciones interfaciales. Esto con el fin de evaluar su acción como biosurfactante, y así, proponer una nueva molécula tensioactiva ambientalmente sostenible. En este orden de ideas, se diseñó una secuencia de aminoácidos, que conforman una molécula anfifílica, y los diferentes ensambles canónicos. Estos sistemas fueron sometidos a una minimización de energía para después implementarse diferentes simulaciones con conjuntos NVT y NPT utilizando el campo de fuerza Dreiding. Las simulaciones permitieron obtener información sobre energía, volumen, densidad y tensión superficial (), para el cálculo de se tuvieron en cuenta los componentes tangenciales y normales de la presión. Con el ensamble NVT fue posible describir el comportamiento de los sistemas en un estado estable en términos energéticos, obteniendo que, el carácter hidrofilico lipofílico de la molécula es proporcional, ya que no se presentó un desplazamiento significativo hacia alguna de las fases. Sin embargo, con el ensamble NPT se obtienen resultados diferentes a los reportados experimentalmente y en la literatura, por lo que se recomienda la evaluación de la metodología implementada. Palabras claves: Dinámica Molecular, Péptido, Tensión superficial, Minimización de energía, NVT, NPT, Energía. NOMENCLATURA MD Dinámica Molecular LAMMPS Large-scale Atomic/Molecular Massively Parallel Simulator T Temperatura [K] P Presión [atm] Potencial químico v Velocidad Número de moléculas N Número de partículas Tensión interfacial [mN/m] Número de Avogadro Densidad [g/ Å 3 ] V Volumen [Å 3 ] M Masa molar [g/mol] Å Armstrong [nm] MC Monte Carlo NMR Resonancia magnética molecular ℋ Hamiltoniano Energía cinética Energía potencial FF Campo de fuerza r Posición fs Femtosegundo NVT Ensamble con N, V y T constantes. NPT Ensamble con N, P y T constantes.
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Caracterización, simulación y evaluación de
un péptido anfipático como biosurfactante en
una interfaz agua-decano con dinámica
molecular
Daniela Carolina Cordoba Delgado
Asesor: Luis Humberto Reyes Barrios
Co-asesor: Diego Camilo Pradilla Ragua
Departamento de Ingeniería Química, Universidad de los Andes, Bogotá, Colombia
RESUMEN En este trabajo se hizo uso de la metodología de simulación de Dinámica Molecular para el estudio de las
dinámicas de un péptido anfipático en diferentes sistemas compuestos por agua y decano, así como, se
planteó la observación de sus interacciones interfaciales. Esto con el fin de evaluar su acción como
biosurfactante, y así, proponer una nueva molécula tensioactiva ambientalmente sostenible. En este orden de
ideas, se diseñó una secuencia de aminoácidos, que conforman una molécula anfifílica, y los diferentes
ensambles canónicos. Estos sistemas fueron sometidos a una minimización de energía para después
implementarse diferentes simulaciones con conjuntos NVT y NPT utilizando el campo de fuerza Dreiding.
Las simulaciones permitieron obtener información sobre energía, volumen, densidad y tensión superficial (𝛾), para el cálculo de 𝛾 se tuvieron en cuenta los componentes tangenciales y normales de la presión. Con
el ensamble NVT fue posible describir el comportamiento de los sistemas en un estado estable en términos energéticos, obteniendo que, el carácter hidrofilico lipofílico de la molécula es proporcional, ya que no se
presentó un desplazamiento significativo hacia alguna de las fases. Sin embargo, con el ensamble NPT se
obtienen resultados diferentes a los reportados experimentalmente y en la literatura, por lo que se recomienda
la evaluación de la metodología implementada.
Palabras claves: Dinámica Molecular, Péptido, Tensión superficial, Minimización de
extremo corto de la molécula, mientras que la sección hidrofóbica es más extensa y está
ubicada al otro extremo, dando como resultado un péptido mayormente hidrofóbico.
Figura 2. Hidrofobicidad de la molécula de acuerdo con la escala Kyte-Doolittle
Por otra parte, para la simulación es necesario describir las relaciones e interacciones de cada
uno de los átomos presentado en Figura 3. Para ello, se determinaron diferentes parámetros
con relación a cuatro aspectos: tipo de átomo, enlaces, ángulo, diedros e impropios. Esta
información se obtuvo a través del sitio web de LAMMPS structure generator [40].
Figura 3. Estructura atómica de la molécula.
3.1.2 Diseño del ensamble
Un ensamble es una colección mental y simple de un número grande de sistemas 𝜋 en donde
se pueden encontrar diferentes estados cuánticos, cada uno con una misma probabilidad
cuando 𝜋 → ∞ . Estos sistemas tienen propiedades mecánicas como presión, energía o
número de moléculas y por medio de relaciones matemáticas se pueden obtener propiedades
no-mecánicas como temperatura, entropía, energía libre de Gibbs o Helmholtz o potencial
químico. Para ello, se deben establecer los ambientes termodinámicos: sistema aislado o
micro-canónico (N, V, E), sistema cerrado (isotérmico) o canónico (N, V, T) y sistema abierto
e isotérmico o Grand canónico (N, V, T, μ) [41].
El ensamble canónico NVT considera que todos los estados tienen N (número de partículas)
y V (Volumen) fijos, pero que pueden intercambiar energía con un baño térmico que tiene
temperatura T. En este diseño la energía del sistema fluctúa porque está en contacto con el
baño térmico, por lo que nunca es constante, pero la suma de las dos, si es constante [42] .
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Así, se crearon diferentes sistemas canónicos compuestos de agua, decano y el péptido de
interés en distintas configuraciones a través del programa Packmol®, como punto de partida
para las simulaciones de MD. Para ello se determinaron las regiones específicas que cada
compuesto utilizaría en un volumen de 50×50×50 Å y el número de moléculas de acuerdo
con la densidad molecular (1), con una tolerancia de 2 Å, de tal forma que las interacciones
repulsivas de corto alcance y las restricciones espaciales de cada molécula no interfieran en
las simulaciones.
𝑁𝑚 =VρNav
M (1)
Se crearon dos sistemas conformados por una única fase (oleosa o acuosa) con la molécula
de interés ubicada en el centro para observar el comportamiento de esta en sistemas por
separado, como se muestra en la Figura 4.
a) b)
Figura 4. Sistemas monofásicos. a) Péptido inmerso en la fase oleosa. b) Péptido inmerso en la fase acuosa.
Adicionalmente, tres sistemas bifásicos fueron diseñados, en los cuales se cambia la posición
del péptido diseñado: en la fase oleosa, en la fase acuosa y en la interfaz del sistema, como
se muestra en la Figura 5.
a) b) c)
Figura 5. a) Péptido en la fase oleosa. b) Péptido en la fase acuosa. c) Péptido en la interfaz.
10
3.2 Evaluación de las interacciones interfaciales de la molécula
3.2.1 Diseño del ensamble del sistema
Para evaluar la actividad interfacial de la molécula propuesta como biosurfactante se
diseñaron dos sistemas canónicos para comparar la tensión superficial en un sistema agua-
decano (Figura 6) y decano-péptido-decano (Figura 7), con 5 moléculas del péptido. Las
moléculas del péptido se ubicaron de tal forma que los aminoácidos polares se encuentran en
dirección a la fase acuosa, mientras que los aminoácidos no polares están orientados hacia la
fase oleosa. Estos sistemas se repiten de manera especular para garantizar que los enlaces
periódicos y las imágenes correspondientes a las moléculas de decano de una caja de
simulación también son moléculas de decano. Además, esta configuración minimiza el
impacto que se puede generar al truncar las interacciones de largo alcance de las moléculas.
Figura 6. Sistema agua/decano
Figura 7. Sistema decano/péptido/agua cuando se encuentran 5 moléculas del péptido en cada interfase.
3.2.2 Tensión superficial
Para el computo de la tensión superficial se calcula un tensor de presión simétrico que usa
componentes del tensor de energía cinética y del tensor virial como se presenta en la
Ecuación 2.
𝑃𝑖𝑗 =∑ 𝑚𝑘𝑣𝑘𝑖
𝑣𝑘𝑗𝑁𝑘
𝑉+
∑ 𝑟𝑘𝑖𝑓𝑘𝑗
𝑁´𝑘
𝑉 (2)
11
En donde, 𝑖, 𝑗 = 𝑥, 𝑦, 𝑧, N es el número de átomos en el sistema, N’ incluye átomos de
imágenes periódicas, 𝑟 es la posición, 𝑓 es el vector de fuerza, 𝑣 es la velocidad y 𝑚 es la
masa atómica.
Con la evaluación de los componentes tangenciales en la dirección zz y yy, así como el
componente normal en dirección xx, se obtiene la tensión superficial [43] [44] presentada en
la Ecuación 3.
𝛾 =𝐿𝑧
2(⟨𝑃𝑥𝑥⟩ −
⟨𝑃𝑦𝑦 + 𝑃𝑧𝑧⟩
2) (3)
3.3 Simulación con Dinámica Molecular
Para la simulación de los diferentes sistemas propuestos se empleó el software LAMMPS
(Large-scale Atomic/Molecular Massively Parallel Simulator), un código de clásico de MD
que tiene un enfoque en modelado de materiales, que sirve para modelar átomos o, más
genéricamente, como un simulador de partículas paralelas a escala atómica, meso o continua
[45].
En primera instancia se caracterizó el péptido, para ello se observaron las dinámicas de la
molécula aislada e inmersa en agua y decano, así como se simulan los sistemas que contienen
al péptido en la interfaz y en cada una de las fases del modelo bifásico. Para ello, se minimiza
la energía potencial y se estabiliza a 298K durante 200.000 fs haciendo uso de un ensamble
NVT. Sobre el sistema agua/decano se realiza una minimización de energía, seguida de tres
simulaciones cada una con 100.000 pasos con un ensamble NPT a 298 K y 1 atm. De igual
forma, el sistema decano/péptido/agua fue sometido a una minimización de energía y a una
simulación de 100.000 pasos con un ensamble NVT a 298K en una caja de simulación de
500.000 Å3. Luego de esto se continuó la simulación, empleando un ensamble NPT por
100.000 fs con el fin de ajustar la temperatura, la presión y las densidades de cada una de las
fases. Finalmente, se simuló el sistema durante 100.000 fs para la recolección y análisis de
los datos.
3.3.1 Fuerzas de corto y largo alcance
MD asume que la dinámica de las partículas está gobernada por leyes de mecánica clásica,
por lo cual, estudia las interacciones del sistema de acuerdo con ecuaciones de movimiento
de Newton, que utiliza un modelo de partículas esféricas que interaccionan entre sí. Esta
interacción ocurre entre átomos y está guiada por dos principales fuerzas interatómicas de
corto y largo alcance: resistencia a la compresión, que es la repulsión entre partículas en
distancias cortas, y fuerzas de unión, que corresponde a la atracción en distancias largas [37].
Para ello se calculan las interacciones con los potenciales Lennard-Jones y Coulomb con
funciones de conmutación o desplazamiento que reducen la energía entre un límite interno y
externo por medio de las expresiones (4) (5) y (6) [46]
𝑢(𝑟𝑖𝑗) = 4𝜖 [(𝜎
𝑟𝑖𝑗)
12
− (𝜎
𝑟𝑖𝑗)
6
] (4)
12
𝐶(𝑟𝑖𝑗) =𝐶𝑞𝑖𝑞𝑗
𝜖𝑟𝑖𝑗 (5)
𝑆(𝑟𝑖𝑗) =(𝑟𝑜𝑢𝑡
2 − 𝑟2)2(𝑟𝑜𝑢𝑡2 − 2𝑟2 − 3𝑟𝑖𝑛
2)
(𝑟𝑜𝑢𝑡2 − 𝑟2
𝑖𝑛)3 (6)
En donde, 𝜖 es la fuerza de interacción, C es una constante de y 𝜎 define la magnitud de
escala.
De igual forma, este modelo considera la colisión de esferas suaves y lisas, por lo cual, se
debe tener en cuenta la fuerza que ejerce cada uno de los átomos sobre los otros, que parte
del gradiente negativo del potencial de interacción de Lennard-Jones (7) (8).
𝒇 = −∇𝑢(𝑟) (7)
𝒇𝑖𝑗 = (48𝜖
𝜎2) [(
𝜎
𝑟𝑖𝑗)
14
−1
2(
𝜎
𝑟𝑖𝑗)
8
] 𝒓𝑖𝑗 (8)
La sumatoria de la fuerza que ejercen los átomos i sobre j describe el comportamiento del
átomo dando como resultado a la ecuación de movimiento (Segunda Ley de Newton) (9).
𝑚𝒓𝑖𝑗 = ∑𝒇𝑖𝑗
𝑁𝑚
𝑗=1𝑗≠𝑖
(9)
3.3.2 Energía del sistema
En la simulación las propiedades que se miden son un promedio de todos los estados
cuánticos que puede tener un sistema y un estado cuántico pueden encontrarse en diferentes
estados. Estos estados cuánticos son los vectores del Hamiltoniano (ℋ) (10). Esta función
describe el estado de un sistema mecánico en términos de variables de posición y momento,
representado la energía total que corresponde a la suma de la energía cinética 𝐸𝐾 (11) y la
energía potencial 𝐸𝑈 (12) [47].
ℋ𝑖 = 𝐸𝑖 = 𝐸𝐾 + 𝐸𝑈 (10)
𝐸𝐾 =1
2𝑁𝑚∑ 𝒗𝑖
2
𝑁𝑚
𝑖=1
(11)
𝐸𝑈 =4
𝑁𝑚∑ (𝑟𝑖𝑗
−12 − 𝑟𝑖𝑗−6)
1≤𝑖≤𝑗≤𝑁𝑚
(12)
13
La minimización de energía del sistema es un proceso que altera la geometría al ajustar
iterativamente las coordenadas de los átomos con el fin de disminuir la energía total del
ensamble y obtener de esta forma una configuración más estable. Esta conformación debe
aproximarse a un punto mínimo de la energía potencial correspondiente a la función objetivo
(13).
𝐸(𝑟1, … , 𝑟𝑁) = ∑𝐸𝑃𝑎𝑟(𝑟𝑖, 𝑟𝑗) +
𝑖,𝑗
∑𝐸𝐸𝑛𝑙𝑎𝑐𝑒(𝑟𝑖, 𝑟𝑗)
𝑖,𝑗
+ ∑ 𝐸𝐴𝑛𝑔𝑢𝑙𝑜(𝑟𝑖, 𝑟𝑗, 𝑟𝑘)
𝑖,𝑗,𝑘
+ ∑𝐸𝐹𝑖𝑗𝑜(𝑟𝑖)
𝑖
+ ∑ 𝐸𝐷𝑖é𝑑𝑟𝑖𝑐𝑎(𝑟𝑖, 𝑟𝑗, 𝑟𝑘, 𝑟𝑙) +
𝑖,𝑗,𝑘,𝑙
∑ 𝐸𝐼𝑚𝑝𝑟𝑜𝑝𝑖𝑜(𝑟𝑖, 𝑟𝑗, 𝑟𝑘, 𝑟𝑙)
𝑖,𝑗,𝑘,𝑙
(13)
En donde, el primer término es la suma de todas las interacciones por pares que no están
conectadas, como las interacciones de Coulomb de largo alcance, los términos 2, 3, 5 y 6 son
la energía de enlace, ángulo, diédrica e impropia respectivamente y la energía fija es un
arreglo que sirven como restricción o aplicación de una fuerza externa sobre los átomos que
asegura que la forma de la caja de simulación no varié durante la relajación de esta.
El algoritmo de minimización implementado en LAMMPS® es un método implícito de
Newton que inicia con una configuración arbitraria que después ajusta iterativamente la
posición añadiendo un vector paso de forma que la energía potencial disminuya (14).
𝑟𝑘+1 = 𝑟𝑘 + 𝑑 (14)
Este método resuelve un sistema de ecuaciones lineales con derivadas parciales segundas de
E que se definen en la Ecuación 15.
∇2𝐸(𝑟) =
[ 𝜕2𝐸(𝑟)
𝜕𝑟1𝜕𝑟1⋯
𝜕2𝐸(𝑟)
𝜕𝑟1𝜕𝑟𝑁⋮ ⋱ ⋮
𝜕2𝐸(𝑟)
𝜕𝑟𝑁𝜕𝑟1⋯
𝜕2𝐸(𝑟)
𝜕𝑟𝑁𝜕𝑟𝑁]
(15)
y el paso se define como 𝑑 = −[∇2𝐸(𝑟)]−1∇𝐸(𝑟).
El algoritmo del gradiente conjugado de Polak-Ribiere es la opción más efectiva de
minimización de energía [48], ya que el gradiente de fuerza se combina con la información
de la iteración anterior para calcular una nueva dirección de búsqueda perpendicular
(conjugada) a la dirección de búsqueda anterior y se presenta en la Ecuación 16 y Ecuación
17 [49].
𝑟𝑘+1 = 𝑟𝑘 + 𝛼𝑑𝑘 (16)
14
𝑑𝑘 = {−𝑔𝑘 𝑘 = 0−𝑔𝑘 + 𝛽𝑘𝑑𝑘−1 𝑘 ≥ 1
(17)
En donde, 𝛼 es la longitud de paso a lo largo de 𝑑𝑘 , 𝑔𝑘 = 𝑔(𝑥𝑘) y 𝛽𝑘 es un escalar adecuado
definido en la Ecuación 18.
𝛽𝑘𝑃𝑅 =
𝑔𝑘𝑇(𝑔𝑘 − 𝑔𝑘−1)
‖𝑔𝑘−1‖2 (18)
3.3.3 Campo de fuerza
La forma funcional de calcular la energía potencial de un ensamble en simulaciones de
dinámica molecular es utilizar un campo de fuerza que utiliza parámetros para interacciones
entre átomos que están unidos por enlaces y parámetros para interacciones que no implican
explícitamente una unión y describen las fuerzas electroestáticas y de Van Der Waals [50].
El cálculo de la energía parte de relaciones específicas para cada sistema y están dadas por
la Ecuación 19 [51]:
𝑈 = ∑ 𝑈𝐴𝐵𝐸𝑙𝑎𝑠𝑡𝑖𝑐𝑖𝑑𝑎𝑑
+ ∑ 𝑈𝐴𝐵𝑁𝑜 𝑒𝑛𝑙𝑎𝑧𝑎𝑑𝑜𝑠
+ ∑ 𝑈𝐴𝐵𝐶𝑜𝑢𝑙𝑜𝑚𝑏
+ ∑ 𝑈𝐴𝐵𝐶𝐹𝑙𝑒𝑥𝑖ó𝑛
+∑ 𝑈𝐴𝐵𝐶𝐷𝐷𝑖𝑒𝑑𝑟𝑜𝑠
+ ∑ 𝑈𝐴𝐵𝐹𝑢𝑒𝑟𝑎 𝑑𝑒𝑙 𝑝𝑙𝑎𝑛𝑜
(19)
Para muchas moléculas estos FF ya están definidos y descritos para diferentes funciones
como agua y decano, sin embargo, para la molécula propuesta está información se desconoce
y se utiliza un campo de fuerza genérico para simulaciones moleculares conocido como
Dreiding presentado en la Ecuación 20 [52].
𝑈 = ∑1
2𝑘𝐴𝐵(𝑅𝐴𝐵 − 𝑅𝑒,𝐴𝐵)
2+
𝐸𝑛𝑙𝑎𝑐𝑒𝑠
∑1
2𝑘𝐴𝐵𝐶(cos𝜃𝐴𝐵𝐶 − cos𝜃𝑒,𝐴𝐵𝐶)
2+
𝐸𝑛𝑙𝑎𝑐𝑒𝑠
∑𝑈0
2(1 − cos(𝑛(𝑋 − 𝑋0))) +
𝐷𝑖ℎ𝑒𝑑𝑟𝑜𝑠
∑𝑘
2(𝜓 − 𝜓𝑒)
2
𝐹𝑢𝑒𝑟𝑎 𝑑𝑒𝑙 𝑝𝑙𝑎𝑛𝑜
+ ∑ (𝐶𝐴𝐵
12
𝑅𝐴𝐵12 −
𝐶𝐴𝐵6
𝑅𝐴𝐵6 )
𝐹𝑢𝑒𝑟𝑎 𝑑𝑒𝑙 𝑝𝑙𝑎𝑛𝑜
(20)
3.3.4 Algoritmo de Integración
Una vez se tiene las coordenadas de cada uno de los átomos de un sistema en equilibrio se
calculan las nuevas velocidades y posiciones a un salto de tiempo para cada partícula
integrando las ecuaciones de movimiento de Newton. Para la descripción de este movimiento
15
de los átomos durante la simulación se empleó el método de integración de Verlet en
velocidad permite una adecuada conservación de energía y momento que resulta de la
combinación de dos series de Taylor al utilizar un salto de tiempo ℎ (∆𝑡) para el cálculo de
velocidad (21) y posición (22).
𝑣𝑖𝑥(𝑡 + ℎ 2⁄ ) = 𝑣𝑖𝑥(𝑡) +1
2𝑎𝑖𝑥(𝑡)ℎ (21)
𝑟𝑖𝑥(𝑡 + ℎ) = 𝑟𝑖𝑥(𝑡) + 𝑣𝑖𝑥(𝑡 + ℎ 2⁄ )ℎ (22)
𝑣𝑖𝑥 (𝑡 +ℎ
2) = 𝑣𝑖𝑥(𝑡 + ℎ 2⁄ ) +
1
2𝑎𝑖𝑥(𝑡 + ℎ)ℎ (23)
4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
4.1 Caracterización del sistema
4.1.1 Minimización de energía
El principio de minimización de energía se fundamenta en encontrar la estructura más estable
cuando la energía potencial ha alcanzado un mínimo, por lo tanto, entre menor es este valor
más estable es la estructura que se genera [51].
En la Figura 8 se muestra el proceso de minimización de energía del péptido en el vacío, en
donde la energía potencial varía en función de las coordenadas de los átomos y por lo tanto
estas son ajustadas para obtener un mínimo. Debido a que la molécula se encuentra aislada,
la ubicación de las partículas no está sujeta a restricciones por fuerzas de interacción con el
medio, por lo que, tiene un proceso de contracción.
a) b)
Figura 8. Minimización de energía del péptido aislado. a) Estructura de la molécula inicial. b) Estructura de la molécula después de la minimización de energía.
En este orden de ideas en la Tabla 1 se presentan los valores de energía después del proceso
de minimización de los distintos sistemas propuestos. Cuando el péptido se encuentra
inmerso en la fase oleosa, mientras la mayor parte de su cabeza hidrofílica se ubica en la fase
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acuosa, se obtiene la menor energía. En esta distribución los aminoácidos apolares están en
contacto con el decano, por su afinidad las fuerzas con las que los átomos atraen a los
electrones son cercanas y pueden anularse, así, esto permite que las posiciones de los átomos
sean más flexibles. También, gran parte de los aminoácidos polares pueden interaccionar con
agua debido a la naturaleza de las moléculas.
Por otra parte, el sistema con la energía más alta es el aquel que contiene al péptido sumergido
completamente en agua. El péptido está mayormente conformado por moléculas hidrofóbicas
por lo cual no es capaz de formar interacciones dipolo-dipolo o puentes de hidrogeno con el
agua. A su vez, las moléculas de agua interaccionan entre ellas creando estructuras más
rígidas que disminuyen la entropía al constituir una configuración más ordenada. Esta
disminución en la entropía implica que el sistema sea menos estable de acuerdo con el
concepto de energía libre de Gibbs. Sin embargo, se debe tener en cuenta que el diseño del
péptido se realizó en un medio acuoso, es decir, solvatado en agua, por lo cual, la
optimización de su estructura no es significativa.
Tabla 1. Resultados para la minimización de energía para el péptido aislado y 4 sistemas diferentes.
Sistema Energía [kJ/mol]
Aislado -1.401,618
Péptido en agua 14.871,001
Péptido en decano -1.941,845
Péptido en la fase oleosa -4.861,428
Péptido en la fase acuosa 2.626,891
Péptido en la interfaz 9.056,763
4.1.2 Energía del Sistema
Para evaluar la estabilidad de la molécula a través del tiempo después del proceso de
minimización de energía se observaron las dinámicas del sistema y la energía total, la cual
está constituida por los componentes potenciales y cinéticos de acuerdo con el Hamiltoniano,
utilizando un ensamble canónico NVT.
En la Figura 9 se puede observar que la energía total al inicio de la simulación oscila durante
1000 fs, este corresponde al periodo de estabilización ya que parte de una estructura
optimizada a 0 K. En este tiempo la energía, así como la temperatura fluctúan hasta alcanzar
un estado en donde las variaciones ocurren dentro de un rango no muy amplio y por lo tanto
se consideran constantes, aunque, la presión del sistema nunca se estabiliza, debido a que se
mantiene fijo el volumen. Al alcanzar una estabilidad en la energía se considera que el tiempo
de simulación es suficiente para describir sus dinámicas. De esta forma, se identifica que el
sistema más estable es la configuración que contiene al péptido en el centro de la caja rodeado
de moléculas de agua, debido a que el péptido se diseñó solvatado en agua. Mientras que, el
péptido sumergido en decano es la configuración con la energía más alta. Esta información
también se presenta en la Tabla 2, junto con los valores de 𝐸𝑈 y 𝐸𝐾 .
17
Figura 9. Comportamiento de la energía total en función del tiempo de los sistemas propuestos.
Tabla 2. Energía total, potencial y cinética de los sistemas propuestos.
Sistema Energía total
[kJ/mol]
Energía potencial
[kJ/mol]
Energía cinética
[kJ/mol]
Péptido en agua 56.173,865 10.094,195 46.079,672
Péptido en decano 79.121,256 33.614,681 45.506,573
Péptido en la fase oleosa 60.936,270 16.295,260 44.641,008
Péptido en la fase acuosa 61.164,733 16.460,004 44.704,726
Péptido en la interfaz 57.746,790 13.095,922 44.650,870
La 𝐸𝑈 del sistema agua/péptido es muy cercana a la energía alcanzada en la minimización de
energía. Esto se debe a que durante la simulación la estructura molecular no se ve afectada
por el medio dado a su diseño inicial, tal como se evidencia en la Figura 10¡Error! No se
encuentra el origen de la referencia.. En contraste, la 𝐸𝐶 alcanza uno de los valores más
altos en comparación a las otras distribuciones, debido a las interacciones entre las moléculas
de agua.
a) b)
18
Figura 10. Sistema péptido/agua. a) Configuración después de la minimización de energía. b) Configuración después del tiempo total de simulación.
El sistema péptido/decano presenta la energía potencial más alta ya que al estar compuesto
en su mayoría por aminoácidos apolares presenta gran afinidad hacia el decano, por lo que
su estructura se relaja en el medio como se observa en Figura 11¡Error! No se encuentra el
origen de la referencia.. La cola hidrofóbica aumenta su área superficial por las
interacciones, mientras que la cabeza hidrofílica no interacciona con el decano, y por
consiguiente su distribución no cambia significativamente.
a) b)
Figura 11. Sistema péptido/decano. a) Configuración después de la minimización de energía. b) Configuración después del tiempo total de simulación.
Comparando los valores de energía de los conjuntos que tienen integradas ambas fases y
varían en la ubicación del péptido, se encuentra similitud en la 𝐸𝐶 calculada, aunque respecto
a la 𝐸𝑈 cuando el péptido se localiza en la interfaz, presenta un valor menor a los demás.
En la Figura 12 se observa que la molécula diseñada sufre una torsión en su estructura,
disminuyendo aproximadamente 4,19 Å la distancia entre sus extremos cuando se encuentra
inmersa en la fase acuosa. La parte hidrofílica del péptido se desplaza hacia la parte inferior
de la caja de simulación, mientras que una pequeña parte hidrofóbica atraviesa la interfaz en
dirección al decano.
a) b) c)
Figura 12. Simulación del péptido en la fase acuosa. a) Inicio de la simulación de MD (0 fs). b) Simulación de MD después de 100000 fs. c) Final de la simulación de MD (200000 fs).
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En la configuración agua/decano con el péptido inmerso en la fase oleosa la energía potencial
aumenta significativamente desde su estado de minimización (21.156,688 kJ), lo que sugiere
una modificación en la estructura del péptido. Esta modificación se expresa en el
alargamiento de la molécula de aproximadamente 4,52 Å, disminuyendo la pendiente de su
distribución como se evidencia en la Figura 13.
a) b) c)
Figura 13. Simulación del péptido en la fase oleosa. a) Inicio de la simulación de MD (0 fs). b) Simulación de MD después de 100000 fs. c) Final de la simulación de MD (200000 fs).
En términos de energía potencial, cuando el péptido se encuentra en la interfaz se tiene un
valor menor en comparación a los otros dos sistemas bifásicos, lo que permite tener una
primera aproximación de que el sistema es más estable cuando la molécula se encuentra en
contacto con ambas fases en una misma proporción. Además, al no presentarse un
desplazamiento significativo durante la simulación se obtiene que el balance hidrófilo-
lipofílico es proporcional. Sin embargo, en la Figura 14 es posible observar que la molécula
sufre una torsión por la cual aumenta el área superficial de los aminoácidos polares en la fase
acuosa, así como se presenta un alineamiento en la interfaz de la cola hidrofóbica.
a) b) c)
Figura 14. Simulación del péptido en la interfaz. a) Inicio de la simulación de MD (0 fs). b) Simulación de MD después de 100000 fs. c) Final de la simulación de MD (200000 fs).
El cálculo de la energía potencial asume que las fuerzas entre dos átomos estás en función de
la distancia, es decir, depende de la posición de los átomos. Así, entre mayor sea la 𝐸𝑈 , el
desplazamiento de las partículas también es mayor. En contraste, la 𝐸𝐶 hace referencia a la
velocidad con la que se mueven las partículas, y aunque en un ensamble NVT se establece la
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temperatura constante, no implica que la energía cinética a esa temperatura en cada estado
también lo sea. Por esto, se debe considerar una variación en la energía cinética de cada
partícula que está relacionada con los momentos de la distribución de Maxwell-Bolztmann.
No obstante, la temperatura está relacionada con la velocidad de las partículas de tal forma
que cuando se tiene en cuenta el promedio de esta energía en todos los estados la fluctuación
disminuye y por ende se considera una energía cinética constante, teniendo un
comportamiento proporcional [47], como se presenta en la Figura 15.
Figura 15. Energía cinética y temperatura del Sistema decano/péptido/agua a través del tiempo.
4.2 Evaluación de las interacciones interfaciales
4.2.1 Energía del sistema
El comportamiento de la energía de las cajas de simulación agua/decano y
decano/péptido/agua se presenta en la Figura 16. En la primera distribución, agua/decano, la
energía total muestra un comportamiento creciente durante los primeros 200.000 fs de
simulación. Después de esto, la energía oscila en un rango no muy amplio hasta alcanzar un
valor de 158.920 kJ/mol. La energía potencial tiene una tendencia análoga a la energía total
y consigue un valor 67.338 kJ/mol. En contraste, la energía cinética muestra una rampa con
una pendiente pronunciada al inicio de la simulación y luego se mantiene constante en 91.582
kJ/mol durante todo el tiempo de simulación.
Por otra parte, durante la simulación con un ensamble NVT de decano/péptido/agua la
energía total y potencial crecen durante 10.000 fs y luego se estabilizan, mientras que la
energía cinética oscila durante este tiempo, antes de alcanzar un valor constante en todo el
tiempo de simulación. Cerca a los 50.000 fs se observa una perturbación en las energías.
Cuando la simulación cambia a un ensamble NPT las energías total y potencial aumentan,
aunque la energía cinética se mantiene constante.
21
a) b)
Figura 16. Comportamiento de la energía total, potencial y cinética. a) Sistema Agua/Decano. b) Sistema Decano/Péptido/Agua.
Al utilizar un ensamble NPT el volumen de la caja de simulación no es fijo, por lo que las
dimensiones de la caja y la densidad de las moléculas cambian. En la Figura 17 se identifica
que, en ambos sistemas, al realizar una simulación NPT, el volumen aumenta
significativamente en función del tiempo. Este incremento genera una disminución de la
densidad, permitiendo mayor traslación de las partículas y por lo tanto un incremento en la
energía potencial. Además, se identifica que las variables presentadas no se estabilizan al
final de la simulación, por lo que se asume que el tiempo establecido no es suficiente para
predecir el comportamiento de los sistemas.
a) b)
Figura 17. Perfiles de volumen y densidad. a) Sistema Agua/Decano. b) Sistema Decano/Péptido/Agua.
En la Figura 18 se evidencia el comportamiento de las partículas de agua y decano durante
la simulación. En un principio los átomos se encuentran organizados de tal forma que se
distinguen dos interfaces. A través del tiempo, el volumen aumenta y las moléculas de decano
22
se desplazan hacia los extremos formando pequeñas agrupaciones, mientras las moléculas de
agua se trasladan por toda la caja. Al final, en el sistema simulado se identifica que disminuye
la cantidad de moléculas de decano en las agrupaciones y las moléculas individuales se
difunden por la caja de simulación.
a) b)
c) d)
Figura 18. Simulación de agua/decano. a) Inicio de la simulación (0 fs). b) Simulación después de 100000 fs. c) Simulación después de 200000 fs d) Final de la simulación (300000 fs).
El comportamiento observado anteriormente también se evidencia de forma análoga en el
sistema decano/péptido/agua representado en la Figura 19. A los 100.000 fs de simulación,
los péptidos se inclinan y se mueven en dirección a la fase oleosa. Después los péptidos, en
conjunto con las moléculas de decano, forman agrupaciones que se desplazan hacía los
extremos de la caja de simulación a medida que aumentan las dimensiones de esta.
Por otra parte, las moléculas de agua se trasladan a través de todo el espacio, aunque se
encuentran en mayor proporción hacia el centro de la caja. Además, se puede observar que
disminuye la cantidad de decanos que rodean a los péptidos, así como, se presenta el
desplazamiento de algunas moléculas de decano hacía el interior de la caja.
23
a)
b)
c)
d)
Figura 19. Simulación de decano/péptido/agua. a) Inicio de la simulación (0 fs). b) Simulación después de 100000 fs. c) Simulación después de 200000 fs c) Final de la simulación (300000 fs).
24
4.2.2 Tensión superficial
La tensión superficial es una representación de la energía necesaria de un líquido para
aumentar su área superficial. En este sentido, entre menor es el valor de 𝛾, la formación de
interfaces se ve facilitada. En la Tabla 3 se presentan los valores 𝛾 para los sistemas
agua/decano y decano/péptido/agua.
Tabla 3. Valores de tensión superficial obtenidos de la simulación.
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