CÂNCER DE PULMÃO DECÂNCER DE PULMÃO DE …rvmais.com.br/simposio-internacional-pulmao/aulas/12-04/14H50-15H... · CÂNCER DE PULMÃO DECÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS

CÂNCER DE PULMÃO DECÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULASPEQUENAS CÉLULAS

ESTADO DA ARTE 2014 E PERSPECTIVAS FUTURASESTADO DA ARTE 2014 E PERSPECTIVAS FUTURAS--ESTADO DA ARTE 2014 E PERSPECTIVAS FUTURASESTADO DA ARTE 2014 E PERSPECTIVAS FUTURAS--

Clarissa BaldottoOncologia Clínica, RJ

Núcleo de Oncologia Torácica – COIInstituto Nacional de Câncer ‐ INCAInstituto Nacional de Câncer INCA

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INTRODUÇÃO

• CLASSIFICAÇÃO HISTOPATOLÓGICA DO CÂNCER DE PULMÃO• CLASSIFICAÇÃO HISTOPATOLÓGICA DO CÂNCER DE PULMÃO

ADENOCARCINOMA

CARCINOMA EPIDERMÓIDE

CARCINOMA DE GRANDES CÉLULAS

CARCINOMA CÉLS NÃO PEQUENAS INDIFERENCIADOCARCINOMA DE PEQUENAS CÉLULAS

OUTROS

Horner MJ et al 2009; http://seer.cancer.gov/csr/1975_2006/>

INTRODUÇÃO

TRATAMENTO CPNPC - 2014

PS 0-3

EGFR mutação positiva

EGFR mutação positiva

ALK mutação positiva

ALK mutação positiva

Sem mutaçãoHistologia escamosa

Sem mutaçãoHistologia escamosa

PS 0-2

Sem mutaçãoHistologia não‐escamosa

Sem mutaçãoHistologia não‐escamosa

PS 0-2

* *

1a Linha1a Linha InibidorEGFR TKIInibidorEGFR TKI

Inibidor de ALK ‐ estudoInibidor de ALK ‐ estudo

QT(Platina +gemcitabina

ou taxane )

QT(Platina +gemcitabina

ou taxane )

QT(Doublet Platina+ Bevacizumabe)

(Pemetrexede + platina )

QT(Doublet Platina+ Bevacizumabe)

(Pemetrexede + platina )( p )( p )

CR, PR, SD CR, PR, SD

ErlotinibeErlotinibe Continuar Bevacizumab(se feito)Continuar Bevacizumab(se feito)

ManutençãoManutenção Continuar terapiaContinuar terapiaErlotinibe

ouControle

Erlotinibeou

Controle

ErlotinibeorPemetrexede ou

Controle

ErlotinibeorPemetrexede ou

Controle

PDPD

2a Linha2a Linha QT *QT *Inibidor EGFR TKI

ouInibidor EGFR TKI

ou

Inibidor EGFR TKI ouPemetrexed ou

Docetaxel

Inibidor EGFR TKI ouPemetrexed ou

DocetaxelDocetaxelDocetaxel Docetaxelou Crizotinibe(se ALK mutado)

Docetaxelou Crizotinibe(se ALK mutado)

Leighl NB. CurrOncol 2012; 19: S52-58

INTRODUÇÃO

TRATAMENTO CPPC - 2014

Determinar PS?Determinar PS?

PS 0-2

Ca de pulmã opeq célsCa de pulmã opeq céls

QTQT1a Linha1a Linha

QT(Platina +Etoposide ou

irinotecan)

QT(Platina +Etoposide ou

irinotecan)

RC, RPRC, RP

PCI + ObservaçãoPCI + Observação

PDPD

2a Linha2a Linha TopotecanTopotecan2 Linha2 Linha TopotecanTopotecan

CPPC: DOENÇA ÓRFÃ?

• O tabagismo está relacionado a mais de 95% dos casos de CPPCO tabagismo está relacionado a mais de 95% dos casos de CPPC

Consumo anual de cigarros por pessoa

Acima de 2.500

1.500 - 2.499

500 - 1.499

1 - 499

Sem dados

5 países com maior consumo

http:www.tobaccoatlas.org

CPPC: DOENÇA ÓRFÃ?

• Em algumas regiões a produção anual de folhas de tabaco vem crescendo

Produção anual de folhas de tabaco, 2007

Acima de 100.000Acima de 100.000

10.000 – 99.999

5.000 – 9.999

1.000 – 4.999

Menos de 1.000

Sem produção

Sem dados

Produção ocupando mais de 0,25% de ,terras cultiváveis

http:www.tobaccoatlas.org

ESTADO DA ARTE: 1993 - 2014

DOENÇA LIMITADA DOENÇA EXTENSA

Tolera QT + Rxt ?Tolera QT + Rxt ? Tolera QT?Tolera QT?Tolera QT + Rxt ?Tolera QT + Rxt ?

SIMSIM NÃONÃO

Tolera QT?Tolera QT?

SIMSIM NÃONÃO

QT + Rxt concomitante


QT + Rxt sequencialQT + Rxt

sequencialQT paliativa +

BSCQT paliativa +

BSC BSCBSC

PCI PCI PCI PCI PCI PCI

van Meerbeck JP et al. The Lancet 2011; 378: 1741 – 55

ESTADO DA ARTE: 1993 - 2014

1alinha: Platina/Etoposide

DOENÇA LIMITADA DOENÇA EXTENSA

Tolera QT + Rxt ?Tolera QT + Rxt ? Tolera QT?Tolera QT?

1 linha: Platina/Etoposide2alinha: Topotecan

Tolera QT + Rxt ?Tolera QT + Rxt ?

SIMSIM NÃONÃO

Tolera QT?Tolera QT?

SIMSIM NÃONÃO



QT + Rxt sequencialQT + Rxt

sequencialQT paliativa +

BSCQT paliativa +

BSC BSCBSC

PCI PCI PCI PCI PCI PCI

TAXA DE RESPOSTA : 85 95% TAXA DE RESPOSTA : 65 85%TAXA DE RESPOSTA : 85 – 95%SOBREVIDA EM 5 ANOS : 20 – 25%

TAXA DE RESPOSTA : 65 – 85%SOBREVIDA EM 5 ANOS : < 5%

van Meerbeck JP et al. The Lancet 2011; 378: 1741 – 55

CASO CLÍNICO 1

P i t 65 li• Paciente 65 anos, sexomasculino• Carga tabágica: 100 maços/ano• TC de baixa dose para screening: lesão

suspeita lobo médio• PET‐TC confirmalesão‐ T1bN0M0• Biópsiaguiadapor TC: Carcinoma de

pequenas células

• Conduta:

( ) Quimioterapia neoadjuvante com EP

( ) Radioterapia e Quimioterapia exclusiva( ) Radioterapia e Quimioterapia exclusiva

( ) Cirurgia

CASO CLÍNICO 1

S b tid l b t i l i f d t i• Submetido a lobectomia el infadenectomia• T1bN1M0

• Conduta:Conduta:

( ) Quimioterapia adjuvante com EP

( ) QT e Rxt combinadas adjuvante

( ) QT eRxt sequencial adjuvante

( ) PCI

ESTADIAMENTO

No casos - IASLC Staging Project

TNM 2009 TNM 2009 xx VALSG 1950/89VALSG 1950/89

IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology, 2009

ESTADIAMENTO

CPPC pT1‐pT4 M0 Proposta TNM 7aEdição

Vallieres E et al. J ThoracOncol. 2009;4: 1049–1059

DOENÇA INICIAL

SOBREVIDA DE PACIENTES COM CPPC TRATADOS COM CIRURGIA NA INGLATERRA 1998-2009

•359.873 casos de câncer de pulmão – 465 CPPC ressecados

•Sobrevida 5 a: CPNPC ressecados : 45% CPPC ressecados: 31% CPPC não ressecados: 3%

•50 casos por ano/ 1 por semana

Luchtenborg M. et al. WCLC 2013; MO 13.07

PACIENTES SUBMETIDOS A RASTREAMENTO

•15 pacientes em 6310 que fizeram screening•NNT= 420NNT 420

•60% doença limitada• 1 paciente operado

•Sob med = 11,3 meses

Cuffe S. et al. J ThoracOncol. 2011;6: 818

DOENÇA INICIAL : TRATAMENTO PADRÃO

DOENÇA INICIAL: INT 096

45 Gy

RXT Número de pacientes(%)p<0,001

Grau 0 1 2 3 4 5

QD 56 9 19 11 5 0

BID 37 13 18 27 5 0

Incidência de esofagite

Em 2003: 6% utilizavam Rxt bidASTRO survey 2006: 28% “fariam” Rxt bidASTRO survey 2006: 28% fariam Rxt bid

Kaplan‐Meier SG‐ HF

Turrisi AT et al. N Engl J Med 1999;340:265‐71

DOENÇA INICIAL: AVANÇOS EM 2 DÉCADAS

• ADIÇÃO DA RADIOTERAPIAÇ

• QUIMIOTERAPIA CONCOMITANTE À RADIOTERAPIA

• RADIOTERAPIA PRECOCE

• RADIOTERAPIA ACELERADA E HIPERFRACIONADA

• RADIOTERAPIA PROFILÁTICA DO CRÂNIO

CONVERT TRIAL

OBJETIVO 1º: Sobrevida Global

Plano: 532 pacientes

Status atual:•Recrutados 230 pacientesRecrutados 230 pacientes

CALGB 30610 / RTOG 0538

OBJETIVO 1º: Sobrevida GlobalInicialmente 30 pacientes /braço selecionar entre 61 2 Gy ou 70 Gy de acordo com toxicidadeInicialmente 30 pacientes /braço selecionar entre 61,2 Gy ou 70 Gy de acordo com toxicidade

Plano: 712 pacientes

Status atual:•Recrutados 190 pacientes•Sem diferença toxicidade após 50 pacientes/braço•Plano: reavaliar após 70 pacientes/braçoPlano: reavaliar após 70 pacientes/braço

DOENÇA AVANÇADA

ETOPOSIDE

PLATINAINIBIDORES DE

TOPO 2

ETOPOSIDE

INIBIDORES DE TOPO 1

Irinotecan

Amrubicina

Topotecan

DOENÇA AVANÇADA: 1ª linha

ESTUDOS FASE II/III EM DOENÇA EXTENSA Irinotecan (I) / Platina (P)

Ref n Esquema experimental Esquemapadrão SG (m) p

Irinotecan (I) / Platina (P)

q p q p ( ) p

Noda et al, 2002 154 I: 60 mg/m2 D1,8,15P: 60 mg/m2D1 cada 4 sem

E: 100 mg/m2 D1,2,3P: 80 mg/m2 D1 cada 3 sem

12,89,4

pos

Hanna et al, 2006 331 I: 65 mg/m2 D1,8P 30 mg/m2 D1,8 cada 3 sem


9,310,2

NS

Lara et al, 2009 641 I: 60 mg/m2 D1,8,15 E: 100 mg/m2 D1,2,3 9,9 NSP: 60 mg/m2D1 cada 4 sem P: 80 mg/m2 D1 cada 3 sem 9,1

Hermes et al, 2008 220 I: 175 mg/m2 D1Ca: AUC 4 D1 cada 3 sem

E: 120 mg/m2 D1‐5Ca: AUC 4 D1 cada 3 sem

8,57,1

pos


METANÁLISES

•IP aumentou SG: HR=0,87 (IC95% 0,81‐0,97)p=0,002p ,

•Taxa de resposta: IP x EP•Ásia= 79% x 61% (p=0,003)E 44% 48% ( 0 4)•Europa= 44% x 48% (p=0,4)

•América do Norte= 55% x 54% (p=0,86)

•IP maio rtoxicidade gastrintestinalg

Lima J et al, J ThoracOncol 2010 e WCLC 2011


METANÁLISES

•IP aumentou SG: HR=0,81 (IC95% 0,66‐0,99)p=0,044

•Taxa de resposta: IP poucomaior

•SLP: semdiferença

•Quandoretiradososestudos com carboplatina= semdiferençaemnenhumparâmetro.

Jiang et al, J ThoracOncol 2010, 5:867


Farmacogenômica? UGT1A1?...

Noda K et al. N Engl J Med 2002;346:85‐91 Hanna N et al. J ClinOncol 2006; 24:2038‐2043


ESTUDOS FASE II/III EM DOENÇA EXTENSATopotecan (T) / Cisplatina (P)


Heigener et al, 2008 795 T: 1 mg/m2 D1‐5P: 75 mg/m2D1 cada 3 sem


10,39,4

Ninf

Eckardt et al, 2006 784 T: 1,7 mg/m2 oral D1‐5P 60 mg/m2 D5 cada 3 sem


9,810,1

Ninf

ESTUDOS FASE II/III EM DOENÇA EXTENSAESTUDOS FASE II/III EM DOENÇA EXTENSAAmrubicina (A) / Cisplatina (P)


O`Brien et al, 2010(EORTC 08062)

99 1‐ A: 45 mg/m2 D1‐32‐ A: 40 mg/m2 D1‐3 + P:60 mg/m2 D1cada 3 sem


11,711,110,0

NS

2 2Kotani et al, 2012 284 A: 40 mg/m2 D1‐3P: 60 mg/m2 D1 cada 3 sem

I: 60 mg/m2 D1,8,15P: 60 mg/m2 D1 cada 4 sem

15,018,3

NS✪

Sun et al. 2013 299 A: 40 mg/m2 D1‐3 P: 60 mg/m2 D1 cada 3 sem

E: 100 mg/m2 D1‐3P: 60 mg/m2 D1 cada 3 sem

11,87 1

NinfP: 60 mg/m D1 cada 3 sem P: 60 mg/m D1 cada 3 sem 7,1

✪ Estudofechadoprecocemente!


TOPOTECAN

•SG: 24 x 14 sem HR=0 64 (IC95% 0 45‐0 90) p=0 0104•SG: 24 x 14 sem HR=0,64 (IC95% 0,45‐0,90) p=0,0104

O’Brien MER et al. J ClinOncol 24:5441‐5447


DIVERSAS DROGAS TESTADAS


AMRUBICINA

ACT-1Desenho Fase III (2:1) Elegibilidade

N 620 Segunda linhaECOG 0‐1Pctes refratários 46%Objetivo 1º Sobrevida (HR alvo 0,69)

Amrubicina 40mg/m2 d1-3 a cada 3 semanas n=424a cada 3 semanas n 424

CPPC Topotecano 1 5mg/m2 d1-5Topotecano 1,5mg/m2 d1-5 a cada 3 semanas n=213

von Pawel et al. WCLC 2011, Pneumologie 2012


AMRUBICINA

• SG: amrubicina 7,5m vstopotecano 7,8m, HR 0,88, p=0,170

• TR: 31,1 vs 16,9%, p=0,0001‐ SLP: 4,1m vs 3,5m HR 0,802,

p=0,0182Melhora sintomática com amrubicina

• Melhorada SG em pcts refratários:6,2m vs 5,7m; HR 0,766; p=0,0469

von Pawel et al. WCLC 2011, Pneumologie 2012

DOENÇA AVANÇADA: NOVAS DROGAS

QUIMIOTERAPIA INIBIDORES DE TOR• QUIMIOTERAPIA– Picoplatina‐ SPEAR ??– Temozolamida

• INIBIDORES DE mTOR– EVEROLIMUS

• INIBIDORES DE MET• INIBIDORES DE NOTCH• PRAVASTATINA

• ÁCIDO VALPRÓICO• INIBIDORES DE BCL2

• INIBIDORES DE NOTCH

• INIBIDOR DE HEDGEHOG ECOG 1508GDC 0449– AT‐101

– GX15‐070– ABT‐263 (Navitoclax)

– GDC‐ 0449• INIBIDORES DE IGF‐1R

– AMG 479

• ANTI‐ANGIOGÊNICO– Bevacizumabe – SALUTE ??– Sunitinibe

– IMC‐A12

• IMUNOTERAPIA– AZD‐2171

DOENÇA AVANÇADA: IMUNOTERAPIA

ESTUDO FASE 2 RANDOMIZADO – IPILIMUMABE E QUIMIOTERAPIA

CPPC DE OBJETIVO 1º:lóCPPC DE

1ª Linha1:1:1

QT QT QTQT QT QT

FASE DE INDUÇÃOn= 203

IPI IPI

FASE MANUTENÇÃOn= 73

SLP imunológica

RAND

RAND

ConcomitanteIPI + Pac/Carbo

QT QT QTQT QT QT

IPI IPI IPI IPI P P

IPI

SEGUIMENTO

DOMIZ

DOMIZ

SequencialIPI + Pac/Carbo

QT QT QTQT QT QT

IPIIPIIPI IPIP P

IPI IPI

SEGUIMENTO

ZAÇÃO

ZAÇÃO

ControleP + Pac/Carbo

QT QT QTQT QT QT PP

SEGUIMENTOOO P + Pac/Carbo

n= 204P PPPPP

cada 3 sem cada 12 sem

SEGUIMENTO

IPI= Ipilimumabe (10 mg IV); QT= quimioterapia (Carboplatina – AUC=6 e Paclitaxel – 175 mg/m2) ; P= placebo

Reck M. et al. WCLC 2013 O09.03



Reck M. et al. WCLC 2013 O09.03



• CA 184-156Estudo fase 3 comparando Ipilimumabe com placebo combinados a carboplatina e etoposide em pacientes com Carcinoma de pequenas células de pulmão doença extensa, virgens de tratamento07 centros brasileiros (03 pacientes)

CASO CLÍNICO 2

• Paciente 56anos, sexo masculino• Carga tabágica: 60 maços/ano• Massa LSD, Lnmegalia supraclavicular direita• LHP: : 90% células de neuroendócrino de

alto grau e 10% de células sugerindoCPNPC

• EP com Rxt == RC no PET scan

• PD LN axilar e fígado após 3 meses –g pbiópsia: CPPC

• Irinotecan x 2 == PD

• CAV x 2 == PD

Cortesia: C. Ferreira

CASO CLÍNICO 2

• Paciente56anos, sexomasculino• Cargatabágica: 60 maços/ano• Massa LSD, LNmegaliasupraclaviculardireita• LHP: : 90% células de neuroendócrino de

alto grau e 10% de células sugerindoCPNPC

• EP com Rxt == RC no PET scan

• PD LN axilar e fígado após 3 meses –g pbiópsia: CPPC

• Irinotecan x 2 == PD

• CAV x 2 == PD

• LUNG SCAN: BRAF G466V

• Vemurafenibe

Cortesia: C. Ferreira

PERFIL MOLECULAR

TCGA; NEJM 2012; 366:883

PERFIL MOLECULAR

CPPC CNPPC

ras não 15‐20%

Her2 neu raro 30%

p‐16 inat raro 50‐70%

RbLOH 90% 15 30%RbLOH 90% 15‐30%

bcl‐2 exp 75‐95% 10‐30%

p 53 inact 75‐100% 50%

c‐myc amp 15‐20% não

PERFIL MOLECULAR

Peifer et al. Nature GeNetics 2012; 44 (10):1104

PERFIL MOLECULAR

• 29 exomas de CPPC

• Alta taxa de mutação (7,4+1 mut modif ptn/milhãopares de base)

• Inativação de p53 e Rb1Inativação de p53 e Rb1• Mutações em genes modificadores de histona

(CREBBP, EP300 and MLL )• Mutações em PTENutações e• Amplificação focal de FGFR1

Peifer et al. Nature Genetics 2012; 44 (10):1104

PERFIL MOLECULAR

ALGUNS GENES “IMPORTANTES” EM CPPC• Mutações “hot spot”

TP53, RB1, PIK3CA, CDKN2A, PTENTP53, RB1, PIK3CA, CDKN2A, PTEN Reguladoresdafamília RAS (RAB37, RASGRF1, RASGRF2) Modificadores de cromatina (EP300, DMBX1, MLL2, MED12,

etc)

• Famílias de genes esuasvias Via PI3K, Notch e Hedgehog, Receptores de glutamato,

Checkpoint ereparo de DNA, família SOX, histonas

• Amplificaçõesfocais MYC, SOX2, SOX4, KIT

• Translocaçõesrecorrentese genes de fusão RFL‐MYCL1 Fusões de quinases

MSKCC: Coorteretrospectiva 21 pacientes. Maispacientesnacoorteprospectiva!

Kris MG et al, WCLC 2013 MO 13.10; ASCO 2013. O’Brien, WCLC 2013

PERFIL MOLECULAR - “?”

n= 60 pacientes com CPPC• BRAF: 1 mutação (V600E), 46 selvagens, 13 inválidos• EGFR: 31 selvagense 29 inválidos• EGFR: 31 selvagense 29 inválidos• KRAS: 35 selvagense 25 inválidos• ALK: 58 semtranslocaçãoe 2 inválidos• MET amplificação: 40 negativose 18 inválidos• MET – amplificação: 40 negativose 18 inválidos

Paciente com mutação de BRAF• 55 anos, sexo masculino, fumante, branco• Biópsia: CPPC puro; doença limitada• Tratamento: EP eRxt == excelente resposta

• HPP: Carcinoma escamoso há 6 meses tratado com cirurgia

. O’Brien, WCLC 2013

CPPC - “?” – CASO CLÍNICO 3

AdenoAdeno

• Paciente 53 anos, sexo feminino• Carga tabágica: 12 maços/ano• Adenocarcinoma de pulmão estadio IV (met pulmonares)

Afatinibe

mutEGFR mut

Adenocarcinoma de pulmão estadio IV (met. pulmonares)• EGFR mutado (del exon 19)• Tratada em 1a linha com cisplatina e pemetrexede e

manutenção com erlotinibe – resposta completa CPCP• Após 16 meses: progressão de doença pulmonar (massa

lobo SD). Biópsia: Carcinoma neuroendócrino poucodiferenciado commutação de EGFR

• Conduta:

( ) Manter Erlotinibe

( ) Tratamento com platina e etoposide/irinotecan

( ) Radioterapia tórax ( )combinada ou ( )sequencialCarbo/VP

( ) PCI

S. Popat et al. / Lung Cancer 80 (2013)

CPPC - POPULAÇÕES ESPECIAIS

•Sobrevida mediana global dos pacientesd d bcom PS4,doença extensa, tratados com Carbo

e VP no INCA: 7 dias (IC 95% 0‐14,7)

Baldotto et al. Support Care Cancer 2012; 20: 2721

“O otimista é um tolo.

O pessimista é um chato.

Bom mesmo é ser um realista esperançoso”

ArianoSuassuna

[email protected]

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