Blutkonserven versus Erythropoietin in der Onkologie vs... · • Use the lowest dose of ESAs that will gradually increase the hemoglobin concentration to the lowest level sufficient

Blutkonserven versus Erythropoietinin der Onkologie

K. Strasser-WeipplZentrum für Hämatologie und Onkologie

Wilhelminenspital

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Anämie bei onkologischen Patienten

• Definition:• Männer: Hb <13.5g/dL • Frauen: Hb <11.5g/dL

• Prävalenz:• ~20–60% aller Krebspatienten

• Inzidenz/Ausprägung abhängig von:• Alter• Anwesenheit/Abwesenheit von Comorbiditäten• Histologie/Stadium der Erkrankung• Therapie

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< 6.5< 6.5< 6.5< 6.5< 6.5< 6.54

6.5-7.96.5-7.96.5-7.96.5-7.96.5-7.96.5-7.93

8-10.08-10.08-9.98-10.08-10.08-9.42

10-WNL10-WNL10-WNL10-WNL10-WNL9.5-10.51

WNLWNLWNLWNLWNL> 110

GOGCALGBSWOGECOGNCIWHOGrad

WNL: „within normal limits“ d.h. bei Frauen Hb = 12.0-16.0 g/dl; bei Männern Hb = 14.0-18.0g/dl

Einteilung der Anämie nach Hb (g/dl)

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Prävalenz der Anämie bei onkologischen Patienten

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Ätiologie / Pathophysiologie der Anämie

• Myelosuppression durch Chemo- und/oder Radiotherapie

• Verringerte EPO Produktion: renale Toxizität, Chemotherapie, tumorbedingte Anämie

• Verringerte EPO Sensitivität: inflammatorische Zytokine(z.B. TNF-, IL-1, IL-6), Knochenmarksinfiltration

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Formen der Anämie bei Tumorpatienten

• Tumor-induzierte Anämie= anemia of chronic disease

• Chemotherapie-induzierte Anämie

• Radiotherapie-induzierte Anämie

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Verkürzte Überlebenszeit

Pathomechanismen der tumorinduzierten Anämie

Tumorzellen

ErythrozytenAktiviertes Immunsystem

MakrophagenTNF

Anämie

IFN-α,β IFN-γ IFN-γIL-1 IL-1 IL-1TNF TNF TNF

α1-Antitrypsin

Suppression Störung Suppressionder EPO- der erythrozytärer

Produktion Eisenutilisation Vorstufen

Nowrousian MR. Med Oncol 1998;15(Suppl. 1):S19–28

Erythrophagozytose

Dyserythropoese

TNF = Tumour Necrose Factor; IFN =Interferon; IL-1 = Interleukin-1;

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Inzidenz der Anämie

Groopmann JE et al. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1616-1634* Tandem 1998; BioMedical Insights Inc. 1999

NCI und WHO: Grad 3: Hb = 6.5 –7.9 g/dl; Grad 4: < 6.5 g/dl

4% - 13%Prostatakarzinom*

5% - 40%Ovarialkarzinom

20% - 40%NSCLC

10% - 80%Lymphome

5% - 10%Kolorektale Karzinome

2% - 20%Mammakarzinom

Anämie Grad 3-4 bei Standardchemotherapie

Tumorart

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Chemotherapie-induzierte Anämie

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Radiotherapie-induzierte Anämie

• RT supprimiert die Erythropoese (abhängig vom Bestrahlungsfeld)

• Langzeitschäden des hämatopoetischenZellpools

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Radiotherapie-induzierte Anämie

0 20 40 60 80 100Häufigkeit (%)

Prostata

Mamma

Bronchial

Kolorektal

Uterus/Cervix

nach RTx

vor RTx

Harrison et al. Proc. ASCO 2000 © KSW 5-08

Anämie und PrognoseReferenz n Erkran-

kung Prognostischer Indikator

(PI) p-Wert

Sokal JE, et al. 1987 678 CML Niedriger Hämatokrit 0.0004

Binet JL, et al. 1981 295 CLL Hb <10g/dL* <0.001

Durie BGM, Salmon SE. 1975 71 MM Hb <8.5g/dL <0.02

Hasenclever D, Diehl V. 1988 1618 HD Hb <10.5/dL <0.001

Moullet I, et al. 1998 341 NHL Hb <12g/dL** <0.0001

* und Thrombozyten 100,000/mm3

** bei Patienten >50 Jahre. Hb-Wert <11g/dL bei Frauen <50 Jahre

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Anämie und Prognose

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

% R

ezid

izvf

reih

eit

0 1 2 3 4 5Jahre

Nicht anämisch

anämisch

Frommhold H. et al., Strahlenther Onkol 1998;174 (Suppl. 4)

Patienten behandelt mit Strahlentherapie und stratifiziertnach dem Grad der Anämie (n=889)

P<0.0001

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Anämie und Prognose

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Anämiebehandlung beim Tumorpatienten

• prinzipiell kausal und individuell

• Erythrozyten-Substitution• in D.: 3 Mio EK/Jahr; davon > 50% bei

Tumoroperationen (Heiss M; 2000)

• in USA: 1 Mio EK/J v.a. in der palliativen Tumortherapie (Abels R. 1993)

• Erythropoetin-Gabe

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Blutkonserven in der Onkologie

• entscheidend: klinische Symptomatik(bei onkologischen Patienten v.a. Fatigue)

• Bei Notwendigkeit eines schnellen Hb-Anstiegs

• Notwendigkeit einer Transfusion nach Hb:– Hb < 6 praktisch immer

– Hb < 8 oft

– Hb < 10 selten (nur bei schweren Begleiterkrankungen)

• bei reduzierter EPO-Empfindlichkeit

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• Medizinische Transfusionsrisken:– Immunologisch

• Unmittelbare Transfusionsreaktionen• GvHD• Allo-Immunisierung• Immunsuppression• Acute lung injury

– Volumenüberladung– Eisenüberladung– Infektionsrisiko

• Organisatorische Transfusionsrisken:– Fehltransfusion– Hohes Alter des Erythrozytenkonzentrats

• Weitere Probleme:– Verfügbarkeit– Kosten

Transfusionsrisiken

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Nichthämolytische Reaktionen:(z.B. durch Eiweißunverträglichkeiten Zytokinausschüttung)

– Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Kopfschmerzen, RR-Abfall bis zumanaphylaktischen Schock

– Acute lung injury

Hämolytische Reaktionen(Fehltransfusion oder andere Antikörperreaktionen)

– Akut mit Fieber, Schüttelfrost, RR-Abfall, Kreislaufschock;– Verzögert (Protrahiert)

Bakteriell bedingte Reaktionen(v.a. endotoxinbildende Keime)

– Mit Schüttelfrost, Fieber, Hyperventilation bis Schocksymptomatik

Immunologische Transfusionsrisiken

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Allogene Bluttransfusion – mehr Infektionen

Jensen et al.; Lancet 1996

05

10152025303540

Infektionsrate (%)

postop. Wundinfektion nicht Op.-bedingteInfektion

Immunsuppression durch allogenes Blut

Buffy coat depl. Konserven Leukozytendepletierte Konserven

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Allogene Bluttransfusion –schlechteres Überleben?

Amato et al, Cochrane Database 2006

• Cochrane Review 2006:

• 36 Studien aus 237 Referenzen

• Moderate Assoziation zwischen Rezidivrisiko beikolorektalem Karzinom und perioperativenTransfusionen

• OR 1.42 (95% CI 1.20-1-67)

• vorsichtige Indikationsstellung für perioperativeTransfusionen bei kurativ operierten Karzinompatienten

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Andere med. Transfusionsrisiken

• Volumenüberladung – kardiale Dekompensation• Eisenüberladung• Infektionsrisiko

– HIV ca. 1: 5 Mio, HCV ca. 1: 5 Mio., HBV ca. 1: 230.000.3 (PCR-Test, in Ö gesetzlich).

– Die Virus-C-Hepatitis ist in mehr als 90% der Fälle eineTransfusionshepatitis!

– Getestet wird in Ö: HIV, HCV, HBV, Ringelröteln, Lues, der LeberwertGPT und Neopterin (= unspezifischer Infektionsmarker)2

• Weitere Infektionsrisiken (nicht getestet)– Sämtliche Tropenerkrankungen (Malaria, Leishmaniosen, Chagas-

Krankheit, Dengue-Fieber etc) – Zunahme durch verstärkteReisetätigkeiten

– Prionenerkrankungen oder Retroviren

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Transfusionsassoziiertes Infektionsrisiko

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Häufigkeit von Transfusionsrisiken

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Anämiebehandlung beim Tumorpatienten

• prinzipiell kausal und individuell

• Erythrozyten-Substitution• in D.: 3 Mio EK/Jahr; davon > 50% bei

Tumoroperationen (Heiss M; 2000)

• in USA: 1 Mio EK/J v.a. in der palliativen Tumortherapie (Abels R. 1993)

• Erythropoetin-Gabe

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Die physiologische Aufgabe von Erythropoetin

Abnahme der O2-Versorgung der Niere

Peritubuläre interstitielle Zellen detektieren niedrigen O2-Gehalt im Blut

Pro-Erythroblasten im Knochenmark reifen schneller zu Retikulozyten

Mehr Retikulozytenim peripheren Blut

Größere Anzahl von Erythrozyten (RBC)im Blutkreislauf

Steigende O2 -Abgabe ins Gewebe

Rückkehr zur Homöostasis sobald sich dieO2-Versorgung der Niere normalisiert hat

EPO

Peritubuläre interstitielle Zellensezernieren Erythropoetin (EPO)in das Blut

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Erythropoetin - Charakteristika

• Glykoprotein: 165 AS, 4 KH-Seitenketten

• induziert Proliferation, Differenzierung und Ausreifung erythroider Vorläuferzellen

• hemmt die Apoptose erythroider Stammzellen

• normaler Plasmaspiegel: 10-25 U/l (3-7 pmol/l)

• Bei 02-Mangel: nach ca 1,5 h Anstieg der EPO-Konz.

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Die Geschichte von rHuEPO

• In den späten 1980ern von Amgen entwickelt• Dzt verfügbar:

– Epoetin alfa (Erypo®)– Epoetin beta (NeoRecormon ®)– Darbepoetin (Aranesp ®)

• Längere HWZ durch längerenKohlehydratanteil

• Gruppe: ESA (erythropoietin-stimulating agent)

rHuEPO

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ESAs führen zu Hb-Anstieg

Zyklus 1 Zyklus 2 Zyklus 3 Zyklus 4 Zyklus 5

Chemotherapie-Zyklus

AsynchronSynchron

Mitt

lere

r Hb-

Ans

tieg

(g/d

l)

Glaspy J, Henry D, Patel R, et al. European Journal of Cancer 2005 © KSW 5-08

Hb-Anstieg bei versch. Tumortypen gleich

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Effektivität von ESAs wöchentlich

Meta-Analyse von 4296 Patienten, wöchentliches Epoetin –alfa:Signifikante Reduktion der Transfusionshäufigkeit

Gascon et al: Ann Oncol 2006 © KSW 5-08

25 %

46 %

0 %5 %

10 %15 %20 %25 %30 %35 %40 %45 %50 %

Plazebo (n = 50) Aranesp® (n = 188)

trans

fusi

onsp

flich

tige

Pat

ient

en (%

)

Effektivität von ESAs 3-wöchentlich

Kotasek D, et al. Eur J Cancer. 2003:39:2026-2034. © KSW 5-08

Definition Response auf ESA-Therapie

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Verträglichkeit von ESAs – Vergleich mit Placebo

bei ≥ 15% der Patienten38%

32%

22%

21%

21%

19%

18%

15%

9%

33%

39%

20%

18%

20%

18%

14%

8%

18%

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50%

Übelkeit

Fatigue

Erbrechen

Verstopfung

Diarrhoe

Dyspnoe

Bauchschmerzen

Periphere Ödeme

Knochenschmerzen

Aranesp® (n = 198)

Plazebo (n = 51)

Kotasek D, et al. Eur J Cancer. 2003:39:2026-2034. © KSW 5-08

Zulassungsdaten von ESAs: Signifikante Reduktion der Transfusionshäufigkeit

ESA zugelassene Indikationen in der Onkologie:Patienten:

• Mit nicht-myeloischen Malignomen• Unter Chemotherapie für mindestens 2 Monate• Um die Transfusionshäufigkeit zu reduzieren

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ESA Zulassungs-Eckpunkte

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ESA-Verschreibungen USA 2002-07

FDA Briefing Document for ODAC 2008 © KSW 5-08

Verlängertes Überleben durch ESA?

Littlewood et al JCO 19: 2865, 2001 © KSW 5-08

Verkürztes Überleben durch ESA?

Henke et al, Lancet 2003

SCCHN während Radiatio; Trigger: Hb 12-13

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Verkürztes Überleben durch ESA?

Leyland-Jones JCO 2005

Mamma-CA während Chemotherapie

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Epoietin Beta Meta-Analyse

Aapro, Br J Cancer 2006

9 Studien; OS nicht primärer Endpunkt; Log-rank test P=0.87

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Unabhängige Meta-Analysen

Bohius JNCI 2006

Epoietin alfa und beta; Daten bis 2006

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Cochrane-Subgruppen

Bohius JNCI 2006 © KSW 5-08

Rezente Studien mit Survival-Endpunkt

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Neg. Studien: ESA + Chemotherapie

FDA Briefing Document for ODAC 2008 © KSW 5-08

Neg. Studien: ESA + Radiatio

FDA Briefing Document for ODAC 2008 © KSW 5-08

Neg. Studien: ESA ohne Radiatio/Chemo

FDA Briefing Document for ODAC 2008 © KSW 5-08

Benett JAMA 2008

Meta-Analyse 2008

Mortalität in onkologischen Phase-III Studien mit ESA vs Placebo/Kontrolle:„ANEMIA OF CANCER“

HR 1.29, 95% CI 1.00-1.67, P=.05

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Benett JAMA 2008

Meta-Analyse 2008

„TREATMENT-RELATED ANEMIA“

HR 1.09, 95% CI 0.99-1.19, n.s.

•GESAMT: n=13 61151 Phase-III StudienHR (Mortalität) 1.10 (95% CI 11.01-1.20, P=.03)

OR (TVT) 1.57 (95% CI 1.31-1.87)

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• Use the lowest dose of ESAs that will gradually increase thehemoglobin concentration to the lowest level sufficient to avoidblood transfusions.

• ESAs increased the risk for death and for serious cardiovascularevents when administered to target a hemoglobin greater than 12g/dL.

• A higher incidence of deep venous thrombosis was documented in patients receiving epoetin alfa pre-operatively for reduction of allogeneic blood transfusions. These patients did not receiveprophylactic anticoagulation.

• FDA reminds physicians that ESAs are approved for the reduction in red blood cell transfusions.

• These products have not been shown to improve or relieve the symptoms of anemia nor to improve quality of life in patients with cancer.

FDA Safety Update 2007

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• Anämie als kausalen Faktor für Symptome identifizieren

• Falls möglich Behandlung der Ursache

• Beginn ESA-Therapie bei Hb < 10 mit Zielwert 10-12 bei Patienten unter laufender Chemotherapie für noch mind. 2 Monate

• Ende ESA-Therapie bei Nichtansprechen nach 4-6 Wochen oder Ende Chemotherapie oder Hb > 12

• Gabe von Transfusionen bei stark symptomatischen Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Anämie und Notwendigkeit eines raschen Hb-Anstiegs oder ESA-Non-Responder

ESA vs Konserven -Zusammenfassung

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Vielen Dank!

K. Strasser-WeipplZentrum für Hämatologie und Onkologie

Wilhelminenspital