ÁREA DE BIOLOGÍA CELULAR DEPARTAMENTO DE BIOLOGÍA AMBIENTAL Y SALUD PÚBLICA FACULTAD DE CIENCIAS EXPERIMENTALES UNIVERSIDAD DE HUELVA Toxicodinámica y Reacciones de Biotransformación. Mecanismos de incorporación, absorción, distribución, acumulación y eliminación de agentes xenobióticos orgánicos. Biotransformación de los xenobióticos. Bioactivación.
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ÁREA DE BIOLOGÍA CELULARDEPARTAMENTO DE BIOLOGÍA AMBIENTAL Y SALUD PÚBLICA
FACULTAD DE CIENCIAS EXPERIMENTALESUNIVERSIDAD DE HUELVA
Toxicodinámica y Reacciones de Biotransformación.Mecanismos de incorporación, absorción, distribución, acumulación y eliminación de agentes xenobióticosorgánicos. Biotransformación de los xenobióticos. Bioactivación.
TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
PENETRACIÓN
ABSORCIÓN
DISTRIBUCIÓN
TRANSFORMACIÓN
ACUMULACIÓNELIMINACIÓN
TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: TOXICODINÁMICA
ABSORCIÓN
La absorción de un tóxico se define como el proceso por medio del cual éste atraviesa membranas y capas de células hasta llegar al torrente sanguíneo.
Mecanismos de absorción:• Difusión• Transporte pasivo• Transporte activo• Endocitosis
La velocidad de absorción depende de:• el área de transferencia• el gradiente de concentración a través de la membrana• el coeficiente de transferencia de masa.
Características de las superficies de absorción• alta irrigación sanguínea,• tiempos de residencia prolongados• superficies expandidas (ej. vellosidades del intestino)• películas muy delgadas (ej. alvéolos pulmonares)(se pueden presentar combinaciones de estas características, como en el caso de intestino delgado donde se tiene la superficie expandida y el tiempo de residencia largo).
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Los epitelios de absorción coinciden con las principales vías de exposición:
• Ingestión• Inhalación• Exposición cutánea
INGESTIÓN
• la mayor cantidad se absorbe en el estómago y en los intestinos aunque también puede haber absorción enla zona sublingual y rectal.
• Los ácidos débiles es más probable que se absorban en el estómago, donde hay un pH bajo, mientras que las bases débiles, que están menos ionizadas a pH alto, se absorben mejor en el intestino.
• Para que un compuesto ingerido pueda alcanzar la circulación general, y tener la posibilidad de causar un daño, debe primero ser capaz de resistir:
la acción de las enzimas digestivas,el pH del estómago,la biodegradación por la flora intestinal.la biotransformación por las enzimas hepáticas.
•Los compuestos liposolubles de bajo peso molecular y los compuestos no ionizados se absorben mejor.
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INHALACIÓN• Los sitios de absorción son la nariz y los pulmones.• La concentración de tóxico que se puede alcanzar en la sangre depende de los coeficientes de partición de la sustancia. El coeficiente de partición es la relación deconcentraciones de equilibrio de un soluto a ambos lados de una interface.• Las partículas se depositan en función de su tamaño:
- Las partículas de 5 µm o más grandes se depositan en la región nasofaríngea- Las partículas de 1 a 5 µm son depositadas en la región traqueobronquiolar del pulmón- Las partículas de 1 µm y más pequeñas penetran a las sacos alveolares de los pulmones.
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Representación esquemática de la piel
ABSORCIÓN CUTÁNEA• La permeabilidad de la piel es muy baja.• La velocidad de absorción depende de varios factores entre los que se incluyen:
la concentración del tóxico.la magnitud y localización del área expuesta.la condición de la piel. La hidratación, quemaduras y
ciertas enfermedades incrementan la permeabilidad.la velocidad de flujo sanguíneola temperatura y humedad ambientalla interacción con otras substancias que puedan
modificar la permeabilidad de la piel.
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DISTRIBUCIÓN
Se entiende por distribución de un tóxico su localización y concentración en los diferentes tejidos.
La distribución depende de:
• del flujo sanguíneo,
• la velocidad de difusión en las interfaces sangre-tejido, la cual depende del coeficiente de partición,
• la permeabilidad de la membrana y
• de la afinidad del tejido por el compuesto.
Volumen aparente de distribución
El volumen aparente de distribución es una forma de relacionar la cantidad de tóxico en el cuerpo con la concentración plasmática.
V.A.D. = dosis suministrada
concentración plasmática
• Las compuestos afines por proteínas plasmáticas o los muy lipófilos tienen V.A.D. muy grandes (100 o más)• Los compuestos no afines a proteínas o poco lipófilos tienen V.A.D. pequeños.
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En el camino hacia el sitio de acción, el compuesto puede ser:
1. Captado por las proteínas plasmáticas: La unión reversible del compuesto a las proteínas impide la difusión simple pero no limita su transporte activo.
2. Transportado hacia determinados tejidos:
1. Hígado y riñones: cuentan con mecanismos de transporte activo
2. Tejido graso: es una forma de neutralización, aunque inestable
3. Tejido óseo: por intercambio de iones en la interfase hueso-fluido intercelular (ej. Plomo, estroncio, fluoruros)
Es el conjunto de vías metabólicas por medio de los cuales los tejidos incrementan la polaridad de un tóxico no polar, facilitando su solubilidad en agua.
Este es el mecanismo más común que usan los organismos para eliminar los tóxicos ambientales.
Ejemplo: la destoxificación del benceno
Xenobiótico: benceno; solubilidad de 1 g en 1500 mlde agua.
1º) Oxidación a fenol; solubilidad = 1 g en 15 ml
2º) Sulfatación del fenol; solubilidad = 1 g en 3 ml
El resultado de la biotransformación es un compuestoque es 500 veces más soluble en el agua que el xenobiótico original y que, por lo tanto, se excreta mucho más fácilmente en orina.
Los mecanismos de biotransformación usan la misma maquinaria bioquímica con la que se metabolizan los compuestos endógenos deestructura química similar.
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Reacciones de biotransformación:1. Fase I
Los xenobióticos se transforman en substratos de las enzimas de la Fase II, al mismo tiempo que se hacen más hidrófilos.
2. Fase IIUn metabolito, con enlaces de alta energía, cede un grupo funcional al xenobiótico o su producto de transformación en la fase I (es una reacción de conjugación)
Reacciones comunes de oxidación en la Fase I
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FASE I
Reacción química: se introduce en el substrato un átomo de oxígeno proveniente del oxígeno molecular (oxigenasas de función mixta).
Localización: Retículo endoplásmico
Enzimas: Amino-oxigenasas y Citocromos P-450.
Célula eucariota: Obsérvese el desarrollo del retículo endoplásmico
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Las amino-monoxigenasas oxidan aminas y compuestos sulfurados.
Los Citocromos P-450 están formados por dos proteínas diferentes, una tiene función de reductasa y la otra es una
hemoproteína con actividad de oxigenasa.
Reacciones de reducción catalizadas por los Citocromos P-450
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Reacciones de exposición de grupos funcionales catalizadas por los Citocromos P-450
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La actividad de los Citocromo P-450 puede dar lugar a la formación de un radical libre más tóxico
que el xenobiótico original.
Esta biotransformación es entonces unabioactivación.
La actividad de los Citocromo P-450 puede producir de forma indirecta Especies Reactivas de
Oxígeno (ROS), que son responsables de fenómenos de Estrés Oxidativo.
Generación de superóxido catalizada por Citocromos P-450
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FASE II
Reacción química: una variedad de reacciones de conjugación: agregación de grupos polares relativamente grandes a los productos de la fase I o a los xenobióticos originales.
Localización: Citosol (con excepciones).
Enzimas: Varias.
Reacciones de conjugación de Fase II
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BIOACTIVACIÓN
Ocurre cuando los metabolitos resultantes de la biotransformación del xenobiótico son
más tóxicos que el compuesto original.
MECANISMOS DE BIOACTIVACIÓN
Inducción de Enzimas. Un xenobiótico puede inducir una enzima que bioactiva a otro xenobiótico. Por ejemplo el etanol induce la síntesis del Citocromo P-450 que bioactiva al tetracloruro de carbono.
Inhibición de enzimas. Por ejemplo, una substanciaque bloquee la síntesis de los Citocromos P-450 haráque el organismo se vuelva más susceptible a los tóxicos que son destoxificados por los P-450.
Las substancias que inhiben la síntesis de CitocromoP-450 también pudieran servir de antídoto si la especie tóxica es producto de la bioactivación del xenobiótico por el Citocromo P-450
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Ejemplos de reacciones de Bioactivación
Las rutas de Bioactivación son las siguientes:
1. El tejido blanco contiene las enzimas para bioactivarel xenobiótico y es el sitio activo para la especie tóxica.
Ejemplo: la bioactivación del tetracloruro de carbono vía la deshalogenación por el P-450 del hígado, produciendo el radical libre triclorometilo, el cual reacciona con proteínas y lípidos del hígado.
2. Un tejido no blanco bioactiva al xenobiótico, el cual experimenta otra bioactivación en el tejido blanco.
Ejemplo, el benceno es oxidado a fenol por los P-450 del hígado y este compuesto se transporta hasta la médula ósea donde se transforma en hidroquinol, un diol que causa daño en la médula ósea.
3. Un tejido no-blanco bioactiva el xenobiótico, el cual tiene sus efectos en el tejido blanco.
Ejemplo: el hexano se transforma en 2,5-hexanodionapor la acción del P-450 y la alcohol deshidrogenasadel hígado. Este metabolito produce ligaduras cruzadas en los neurofilamentos causando daño en nervios periféricos.