BIOFARMASI SEDIAAN YANG DIBERIKAN MELALUI KULIT

BIOFARMASI SEDIAAN YANG DIBERIKAN MELALUI KULIT

Surya Amal

Prepared for Pharmacy DepartmentUniversity of Darussalam Gontor - Indonesia

Faal Kulit

☻ Kulit merupakan suatu organ dan mempunyai fungsi tersendiri. Kulit sepintas lalu hanya merupakan suatu organ yang tipis, tetapi sebenarnya suatu organ yang besar karena meliputi seluruh tubuh.

☻ Fungsi utama kulit yaitu sebagai proteksi, absorpsi, ekskresi, persepsi, pengatur suhu tubuh (termoregulator), membentuk pigmen, membentuk vitamin D, dan keratinisasi.

RUTE PEMBERIAN PERKUTAN – TOPIKAL

TUJU

AN T

ERAP

I

Lokal : Obat – lapisan luar kulit diharap sedikit / tidak terjadi absorpsi

Sistemik – transdermal delivery system : formulasi yang dipakai secara topikal, dimaksudkan untuk menghantar bahan aktif ke sirkulasi sistemik.

☻ Untuk tujuan lokal »» meminimalkan efek samping

☻ Untuk tujuan sistemik »» obat terbebaskan ke sirkulasi sistemik secara teratur.

☻ Meningkatkan kepatuhan penderita menggunakan obat.

☻ Frekwensi pemakaian menurun.☻ Bila terjadi toksisitas »» pengatasan

cepat.

KEUNTUNGAN PEMBERIAN OBAT TRANSDERMAL

☻ Tidak untuk obat dosis besar.☻ Sifat kulit yang merupakan

perintang / penghalang »» hanya molekul yang kecil dan lipofilik yang dapat tembus.

☻ Adhesive tidak menempel baik. ☻ Kemungkinan iritasi.☻ Perubahan ‘flora’ kulit.☻ Tidak ekonomis.☻ Pengaturan dosis-regimen yang

akurat perlu diperhatikan.

KEBERATAN PEMBERIAN OBAT TRANSDERMAL

Struktur Anatomi Kulit

TINJAUAN ANATOMI FISIOLOGI KULIT

EPIDERMIS☻ Merupakan lapisan epitel, tebal rata-rata 200 μm,

dengan sel-sel yang berdiferensiasi bertahap dari bagian yang lebih dalam menuju ke permukaan dengan proses keratinisasi

☻ Dua bagian :A. Sel Malfigi » bagian yang hidup, menempel pada

dermis.B. Lapisan Tanduk (Stratum Corneum) » tersusun atas sekumpulan sel-sel mati yang

mengalami keratinisasi.

TINJAUAN ANATOMI FISIOLOGI KULIT Lanjutan …DERMIS DAN HIPODERMIS

☻ Merupakan jaringan penyangga berserat dengan ketebalan 3 – 5 mm, peranan utamanya adalah sebagai pemberi nutrisi pada epidermis.

☻ Anyaman pembuluh darah dan pembuluh getah bening terletak pada daerah papiler dengan ketebalan 100-200 μm.

☻ Hipodermis dan jaringan penyangga kendor, mengandung sejumlah kelenjar lemak dan juga mengandung glomerulus kelenjar keringat.

ANEKSA KULIT

☻ Aneksa kulit terdiri dari sistem polisebasea dan kelenjar sudoripori.

☻ Pada umumnya kelenjar sebasea menempel pada folikel rambut, kecuali pada beberapa daerah yang berbulu jarang dan terletak pada jarak sekitar 500 μm dari permukaan kulit.

TINJAUAN ANATOMI FISIOLOGI KULIT Lanjutan …

ABSORPSI OBAT MELALUI KULIT

Absorpsi obat melalui kulit (perkutan/transdermal) terjadi bila obat berpenetrasi masuk ke dalam kulit dan melalui kulit masuk ke dalam tubuh.

Jalurnya ialah :

1. Antara sel dari stratum corneum : terjadi difusi melalui matriks stratum corneum.

2. Melalui dinding follikel rambut.3. Melalui kelenjar keringat.4. Melalui kelenjar sebum.5. Menembus sel stratum corneum.

Interfacial Boundaries Penetration Routes Some Treatments

Drug dissolves,diffuses,

releases from vehicleSURFACE

Camoulfage, protective layer, Insect repellent, antimicrobial/ antifungal

TRANDERMALStratum corneum

Partition/diffusionStratum corneum

Emolliency,Keratosis (exfolients)

Transappendages

Appendages Pilocebaceusunit

Eccrine gland

Antiperspirant, exfolient,Antibiotic/antifungal,dipilatory

Viableepidermis

Dermis Partition/diffusion,dermis

Partition/diffusionViable epidermis

Circulation Removal via circulation

Anti-inflamatory, anesthetic, antipruritic, antihistamin

Transderm systemnitroglycerin

☻The routes by which drugs penetrate the skin and examples of treatments appropriate to disorders of the various strata.

ABSORPSI OBAT MELALUI KULIT Lanjutan …

Absorpsi obat perkutan dipengaruhi oleh :

1. Struktur kulit2. Cara difusi pasif3. Karakteristik kelarutan obat4. Konsentrasi obat dalam bentuk sediaan5. Hidrasi kulit6. Vehikel/konstitutiens sebagai pembawa obat7. Kondisi kulit8. Kehadiran bahan/zat pendorong penetrasi.

STRATUM CORNEUM☻ Stratum corneum dapat menjadi

depot/reservoir untuk obat yang diberikan secara topikal; ini telah dibuktikan dengan pemberian secara topikal glukokortikosteroida, terutama fluorokortikosteroid.

☻ Lamanya stratum corneum berfungsi sebagai depot yakni 7 – 8 hari

☻ Pemanfaatan stratum corneum sebagai reservoir obat masih terus dalam penyelidikan.

DIFUSI PASIF

Pergerakan / penembusan molekul obat melalui kulit sebagian besar

dengan cara difusi pasif.

KARAKTERISTIK KELARUTAN OBAT

☻ Bahan obat untuk dapat diabsorpsi secara perkutan ialah bahan yang larut dalam lemak dan dalam air (partisi koefisien lemak/air).

☻ Kecepatan difusi obat untuk melewati kulit tergantung pada partisi koefisien lemak/air; kecepatan difusi paling besar bila ratio distribusi lemak (atau lemak pelarut) dan air antara 1 & 2.

KONSENTRASI OBAT DALAM BENTUK SEDIAANNYA

Penetrasi obat melalui kulit dipengaruhi oleh konsentrasi obat dalam sediaannya, disamping difusi koefisien dari molekul obat dan kelarutan obat dalam vehikel atau bahan pembawa yang dipergunakan untuk formulasi obat.

HIDRASI KULIT

☻ Hidrasi kulit juga berpengaruh dan perlu diperhatikan dalam hal penetrasi obat melalui kulit. Hidrasi secara fisik mengubah jaringan kulit dan mengakibatkan perubahan dalam difusi-koefisien serta aktivitas koefisien obat yang akan berpenetrasi, sehingga mempercepat obat melalui kulit.

☻ Rintangan utama penetrasi obat melalui kulit terletak pada lapisan keratin dari stratum corneum.

☻ Salep yang mengandung cukup air untuk hidrasi lapisan keratin – misalnya dasar emulsi minyak air (o/w) akan meningkatkan penetrasi perkutan dari obat-obat tertentu.

VEHIKEL / KONSTITUENS PEMBAWA OBAT

Perpindahan obat dari vehikelnya ke epidermis selain dipengaruhi oleh partisi-koefisien dari bahan obat antara fase lemak air juga ada pengaruh aktivitas termodinamik, difusifitas dan kelarutan obat dalam vehikel dan kulit.

KONDISI KULIT

☻ Kondisi atau keadaan kulit sangat menentukan penetrasi obat. Kulit yang rusak seperti luka, tergores, lecet, lepuh akan menyebabkan obat lebih mudah melewati epidermis dibanding kulit yang normal / utuh.

☻ Permeabilitas meningkat sekali dengan adanya goresan-goresan pada kulit (NB : goresan-goresan pada kulit dengan sengaja dimanfaatkan oleh para morfinis untuk efek Morphine yang lebih cepat).

KEHADIRAN BAHAN / ZAT PENDORONG PENETRASI

☻ Pada formulasi obat luar bila dikehendaki adanya penetrasi, sering ditambahkan suatu bahan / zat yang dapat mendorong / meningkatkan penetrasi obat melalui kulit masuk ke dalam tubuh.

☻ Diantaranya adalah :

DMSO : Dimetilsulfoksida DMA : Dimetilasetamida DMF : Dimetilformamida Solven organik seperti alkohol, benzena, ether : »» Bahan-bahan ini dapat melarutkan lemak di stratum corneum.

IONTOFORESIS (Iontophoresis)

☻ Penyerapan perkutan senyawa kimia yang dapat terdisosiasi dan dapat ditingkatkan secara iontoforesis »» pengaliran listrik (0,5 – 1 mA/cm²) secara terus menerus melintasi kulit yang diolesi.☻ Elektroda aktif yang diletakkan pada daerah pengolesan adalah anoda untuk molekul bermuatan positif dan katoda untuk molekul bermuatan negatif.☻ Meningkatkan penyerapan ion-ion (kalsium, fosfat, natrium, fluor), juga obat-obat seperti pilokarpin dan tiroksin.

FAKTOR FISIOLOGIK YANG MEMPENGARUHI PENYERAPAN PERKUTAN

KEADAAN DAN UMUR KULIT

☻ Kulit utuh merupakan suatu sawar difusi yang efektif dan efektivitasnya berkurang bila terjadi perubahan dan kerusakan sel-sel tanduk.

☻ Keadaan dermotosis dengan eksim, psoriasis, dermatosis seborheik, maka permeabilitas kulit akan meningkat.

☻ Kadar hidrokortison yang melintasi kulit akan berkurang bila lapisan tanduk berjamur dan lain meningkat dengan eritomatosis.

☻ Difusi kulit juga tergantung pada umur subyek, kulit anak-anak lebih permiabel dibandingkan kulit orang dewasa.

☻ Perubahan debit darah ke kulit secara nyata mengubah kecepatan penembusan molekul.

☻ Bila kulit luka atau bila zat aktif digunakan secara iontoforesis, jumlah yang menembus jauh lebih banyak dan peranan debit darah menjadi faktor yang menentukan.

☻ Pemakaian setempat kortikosteroida »» penyempitan pembuluh darah kulit » mendorong efek depo.

☻ Penyerapan perkutan testosteron berkurang dengan nyata bila ia digunakan setelah pengolesan 6-metil prednisolon.

ALIRAN DARAH

TEMPAT PEMBERIAN☻ Jumlah yang diserap untuk suatu molekul yang

sama, akan berbeda tergantung pada anatomi tempat pemberian »» kulit dada, punggung, tangan, atau lengan.

☻ Permeabilitas kulit terhadap suatu senyawa akan meningkat secara berurutan setelah pengolesan pada kulit telapak tangan dan telapak kaki, di atas kulit lengan, kulit perut dan akhirnya kulit rambut atau kantung zakar.

☻ Beragamnya ketebalan membran, sesuai dengan hukum Fick, pada satu sisi menyebabkan peningkatan waktu laten yang diperlukan untuk mencapai keseimbangan konsentrasi pada lapisan tanduk, di sisi lain menyebabkan pengurangan aliran darah.

CONTOH OBAT

Contoh obat-obat yang efektif diberikan secara transdermal ialah Nitrogliserin untuk profilaksis angina pectoris; Steroid seperti Oestradiol; klonidin untuk hipertensi; analgesika seperti Pirosiksikam, Metilsalisilat, Niflumic Acid. Skopolamin transdermal dapat ditempelkan pada kulit di belakang telinga untuk mencegah mual pada mabuk kendaraan, dll.

OVERVIEW OF TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM

DRUG PRODUCT DEVELOPMENT AND EVALUATION OF TDDS

IDEAL PROPERTIES OF TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM

FACTORS AFFECTING TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM

Transdermal drug delivery systems may be constructed of a number of layers, including :1) an occlusive backing membrane to protect the

system from environmental entry and from loss of drug from the system or moisture from the skin;

2) the drug at the skin-site;3) a release liner, which is removed before

application and enables drug release;4) an adhesive layer to maintain contact with the

skin after application.

TRANSDERMAL PATCH OR SKIN PATCH

oThe drug-matrix layer is composed of a polymeric material in which the drug is dispersed.

oThe polymer matrix controls the rate at which the drug is released for percutaneous absorption.

IONTOFORESIS (Iontophoresis)

MICRONEEDLES PATCHES

Microneedles patches are currently being explored as mechanisms to deliver vaccines and larger macromolecules.

MICRO NEEDLES PATCHES

TRANSDERMAL VACCINE TECHNOLOGY

METHODS FOR STUDYING TDDS

EVALUATION OF ADHESIVE

IN-VITRO DRUG RELEASE EVALUATION

Several designs of the in-vitro membrane permeation cell, the Jhawer-Lord (J-L), Valia-Chien (V-C) Cell, Ghannam-Chein (G-C) membrane permeation enhancer, Franz Diffusion Cell and the Keshry-Chien(K-C) Cell.

K-C Cell has an effective receptor volume 12ml, skin surface area of 3.14cm2. The receptor solution is stirred by star-head magnet rotating at a constant speed of 600rpm driven by 3W synchronous motor.

OTHER EXAMPLES OF TDDS

SEKIAN DAN TERIMA KASIH