RESUME BUKUBASIC CLINICAL PHARMACOKINETICS
(MICHAEL E. WINTER)AMINOGLIKOSIDA DAN DIGOKSINDisusun untuk
memenuhi salah satu tugas mata kuliah
Biofarmasetika dan Farmakokinetika Klinik
ARDELIA SEPRILIANI
3351141044APOTEKER A
ANGKATAN XVIII
PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER
UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI
CIMAHI
2015
AMINOGLIKOSIDAAminoglikosida adalah antibiotik bakterisida yang
digunakan untuk pengobatan infeksi gram negatif. Karena absorpsi
dari gastrointestinal kurang baik, aminoglikosida harus diberikan
secara parenteral untuk mencapai konsentrasi teurapetik dalam
sirkulasi sistemik. Tiga antibiotik aminoglikosida yang perlu
dimonitoring adalah gentamisin, tobramisin, dan amikasin. Dosis
lazim gentamisin dan tobramisin adalah 5 7 mg/kg/hari, diberikan
lebih dari 30 60 menit sebagai dosis tunggal atau dosis terbagi
setiap 8 sampai 12 jam. Sedangkan dosis amikasin adalah 15 20
mg/kg/hari, dengan penggunaan sama seperti gentamisin dan
tobramisin. Kliren, volume distribusi dan waktu paruh ketiganya
sama. Aminoglikosida mempunyai perbedaan rentang konsentrasi
teurapetik serum dan perbedaan kecenderungan untuk berinteraksi
dengan penisilin.A. Farmakodinamik AminoglikosidaAktivitas
bakterisid aminoglikosida tergantung pada konsentrasi plasma
melebihi 10 kali konsentrasi hambat minimum dan lebih efektif
dibanding dari konsentrasi hambat minimumnya. Farmakodinamik
aminoglikosida menyarankan pengurangan frekuensi pemberian dari
dosis besar yang dapat memaksimalkan aktivitas bakterisidalnya.
Penggunaan antibiotik ini dapat berpengaruh terhadap korteks ginjal
dan bagian dalam telinga sehingga mengakibatkan nefrotoksik dan
ototoksik. B. Konsentrasi Plasma Terapeutik Dan ToksikBerikut
beberapa parameter antibiotik aminoglikosida : Konsentrasi
Teurapetik Serum
Gentamisin, tobramisinDosis Konvensional
Puncak 5- 8 mg/L
Palung < 2-4 mg/LDosis Sehari Sekali
20 mg/L
Tidak terprediksi
AmikasinDosis Konvensional
Puncak 20- 30 mg/L
Palung < 10 mg/LDosis sehari sekali
60 mg/L
Tidak terprediksi
Vb (L)0,25 L/kg
ClFungsi Ginjal Normal
Pasien AnephricbPasien Bedah AnephricbHemodialisisb Sama dengan
ClCr
0,0043 L/kg/jam
0,0021L/kg/jam
1,8 L/jam
AUC2470-100 mg. jam/L
t1/2 Fungsi ginjal normal
Pasien anephric2-3 jam
30-60 jam
aVolum distribusi harus disesuaikan dengan obesitas dan atau
perubahan status cairan extraselularbPasien anephric adalah pasien
dialisis dengan ginjal utuh. Pembedahan pasien anephric adalah
pasien dialisis dengan ginjal yang diangkat. Kliren hemodialisis
1,8 L/jam mengarah pada standar hemodialysis, tidak ada aliran yang
tinggi atau dialisis peritoneal. C. Biovailabilitas (F)Antibiotik
aminoglikosida sangat larut dalam air dan sukar larut dalam lemak.
Akibatnya aminoglikosdia kurang baik diabsorpsi dalam ketika
penggunaan secara oral dan harus digunakan secara parenteral untuk
pengobatan infeksi sistemik.
D. Volume Distribusi (V)Volume distribusi aminoglikosida adalah
0,25 L/kg, meskipun rentangnya relatif luas yaitu 0,1 0,5 L/kg.
Volume distribusi aminoglikosida pada yang obesitas harus
disesuaikan berdasarkan Ideal Body Weight (IBW)/ berat badan ideal
ditambah 10% dari berat badannya. Penyesuaian ini terlihat
beralasan untuk menentukan volume distribusi dari pasien obesitas
karena antibiotik aminoglikosida menunjukkan distribusisnya menuju
ekstraselular dan volume cairan ekstraselular jaringan adiposa yang
mendekati 10% dari total berat badan terhadap 25% untuk jaringan
lainnya. Persamaan untuk menghitung volume distribusi untuk pasien
obesitas adalah sebagai berikut :V Aminoglikosida (Pasien Obese) =
(0,25 L/kg)(BW) + 0,1 (TBW)-IBW) [Pers.1.1]
Untuk pasien non obesitas atau dengan berat badan ideal yaitu
menggunakan persamaan sebagai berikut :
Berat badan ideal dalam kg (pria) = 50 + (2,3)(tinggi badan
dalam inchi >60) [Pers.1.2]
Berat badan ideal dalam kg (wanita) = 45 + (2,3)(tinggi badan
dalam inchi >60) [Pers.1.3]Volume distrbusi aminoglikosida
meningkat pada pasien dengan ascites, edema atau perluasan ruang
volume lainnya. Pendekatan ini berdasarkan asumsi bahwa volume
distribusi aminoglikosida hampir sama dengan volume cairan
ekstraselular. Hal ini konsisten dengan ikatan protein yang rendah
dan fakta bahwa masuknya aminoglikosida ke dalam membrane sangat
kurang baik.V Aminoglikosida (L)
= [Pers. 1.4]
Persamaan 1.4 juga digunakan untuk memperkirakan pada non
obesitas, tidak kelebihan cairan yang dihitung sebagai berat badan
ideal, dan kelebihan berat adipossa sebagai perbedaan antara berat
non obesitas dan total berat pasien tanpa kelebihan cairan. Untuk
pasien anak-anak dibawah 5 tahun volume distribusinya cenderung 0,5
L/kg. Antara anak baru lahir sampai umur 5 tahun, volume distribusi
mungkin antara 0,5 L/kg sampai 0,25 L/kg untuk dewasa.V
Aminoglikosida (L) pada anak 1-5 tahun
= [Pers. 1.5]
E. Kliren (Cl)Antibiotik aminoglikosida hampir dieliminasi
seluruhnya oleh ginjal. Aminoglikosida dan kliren kreatinin hampir
sama dengan rentang fungsi ginjal, kliren aminoglikosida dapat
diperkirakan menggunakan formula kliren kreatinin (pers. 1.6 dan
1.7) ketika konsentrasi masuk rentang teurapetik.
ClCr untuk pria = [Pers. 1.6]ClCr untuk wanita = [Pers. 1.7]
Keterangannya yaitu umur dalam tahun, berat dalam kg, dan serum
kreatinin dalam mg/dL. Pada pasien yang obesitas (obesitas dengan
berat badan mendekati dua kali berat badan idealnya), kreatinin dan
kliren aminoglikosida diperkirakan dengan menggunakan berat ideal
dan total beraat badannya. Untuk alasan ini, maka digunakan
persamaan sebagai berikut :
Non-Obese Weight IBW + 0,4 (TBW IBW)dimana IBW adalah Ideal Body
Weight yang ditentukan menggunakna pers. 1.2 dan 1.3, dan TBW
menunjukkan total berat badan pasien tanpa berat kelebihan
cairan.
F. Kliren Non-Ginjal Faktor lain yang dipertimbangkan ketika
memperkirakan kliren aminoglikosida yaitu kliren non-ginjal, yaitu
0,0021 L/kg/jam (atau 2,5 mL/menit/70 kg). Pada pasien anephric dan
menjalankan hemodialisis, nilai kliren yaitu 0,0043 L/kg/jam (atau
5 mL/menit/70 kg) menunjukkan residu kliren ginjal dan kliren non
ginjal. Nilai ini hanya merupakan pendekatan, sehingga perlu
monitoring konsentrasi serum aminoglikosida pada pasien dengan
fungsi ginjal yang kurang baik.G. Waktu Paruh EliminasiWaktu paruh
eliminasi antibiotik aminoglikosida dari tubuh adalah fungsi dari
volume distribusi dan kliren. Fungsi ginjal bervariasi tergantung
individu, waktu paruh juga bervariasi. Untuk contoh, seorang pria
yang mempunyai berat badan 75 kg, 25 tahun, dengan serum kreatinin
0,8 mg/dL mungkin mempunyai kliren aminoglikosida 100 mL/menit atau
lebih. Jika volume distribusinya 0,25 L/kg, maka waktu paruh
eliminasinya kurang lebih 2 jam. Berbeda dengan seorang pria tua 75
tahun dengan volume distribusi yang sama dan serum kreatininnya 1,4
mg/dL mungkin kliren aminoglikosidanya 35mL/menit dan waktu paruh
kurang lebih 6 jam. Pada awalnya dosis aminoglikosida dan interval
dosisnya harus diperhatikan. Walaupun perkiraan awal farmakokinetik
pasien dengan aminoglikosida mungkin sangat bervariasi, diharapkan
penyesuaian akan mengoptimalkan terapi, namun tidak toksik,
konsentrasi dari antibiotic aminoglikosidanya. H. ContohPertanyaan
1 YB, 70 kg, 38 tahun, pasien dengan serum 1,8 mg/dL, telah
menerima tobramisin IV 100 mg selama satu setengah jam setiap 8
jam, selama beberapa hari. Diperoleh konsentrasi plasma puncak 1
jam setelah dimulainya infus adalah 8mg/L dan konsentrasi terendah
yang diperoleh tepat sebelum dosis awal adalah 3 mg / L. Perkirakan
konstanta eliminasi (k), clearance (Cl), dan volume distribusi (V)
untuk tobramisin pada pasien YB.
Konsentrasi pada plasma diukur dari sampel yang diperoleh selama
fase eliminasi. Sejak 7 jam selang waktu antara sampel melebihi
paruh tobramisin di YB (yaitu konsentrasi terendah dalam waktu
kurang dari satu setengah puncak diukur konsentrasi), dua
konsentrasi yang dapat digunakan untuk memperkirakan laju eliminasi
konstan.
Menggunakan konstanta laju eliminasi 0,14 jam-1, yang diamati
konsentrasi puncak 8mg / L, dan aturan pemberian dosis dari 100 mg
diberikan selama satu setengah jam setiap 8 jam, volume distribusi
dapat dihitung dengan Persamaan di bawah ini untuk CSS1 di mana T
adalah 8 jam dan diperoleh sampel adalah 0,5 jam setelah akhir
infus 0,5 jam menjadi t1 1 jam.CSS1 = V = V = = (0,87)
= 16,2 L
Dan eliminasi dapat dihitung dengan menggunakan persamaan di
bawah ini:K= Untuk mencari Cl maka :
Cl = (K)(V)
= (0,14/jam)(16,2 L)
= 2,3 L/jam
Nilai dari hasil pada perhitungan parameter farmakokinetik
tobramisin adalah spesifik untuk Y.B. dan digunakan untuk
menghitung regimen dosis yang dapat mencapai puncak atau palung
konsentrasi.Pertanyaan 2Laporan mikrobiologi mengungkapkan
Pseudomonas aeruginosa dengan MIC 1 mcg / mL. Hitung dosis regimen
untuk Y.B. yang akan mencapai puncak konsentrasi > 10 mg / L
(puncak: MIC > 10:1) dan AUC24 dalam kisaran hingga 100 mg.
hr/L. Untuk memilih interval pemberian dosis yang tepat,
bagaimanapun, harus terlebih dahulu mempertimbangkan waktu paruh,
yang dapat dihitung dengan menggunakan Persamaan di bawah ini
dengan k 0,14 dan t 1 jam.t1/2 = Sebagaimana dikemukakan
sebelumnya, sebuah interval pemberian dosis sekitar empat untuk
lima waktu paruh yang diinginkan untuk memaksimalkan puncak
konsentrasi dan meminimalkan aktivitas bakterisida. Karena waktu
paruh tobramisin adalah sekitar 5 jam, paling nyaman interval
pemberian dosis adalah 24 jam. Menggunakan interval pemberian dosis
dan volume yang sesuai distribusi dan laju eliminasi konstan,
Persamaan di bawah menunjukkan bahwa dosis 200 mg diberikan setiap
24 jam harus menghasilkan puncak konsentrasi 10 mg / L jam setelah
awal setengah jam infus. DOSIS = = = = 195,1 mg 200 mgPersamaan di
bawah ini dapat digunakan untuk menentukan konsentrasi terendah.
Sebuah "" dari 25 jam dan C 10 mg / L harus digunakan.C = Coe-kT=
(10 mg/L)(e-(0,14 /jam)(25 jam)
= (10 mg/L)(0,04)
= 0,04 mg/LUntuk mengkonfirmasi tingkat pemaparan obat adalah
kisaran yang diinginkan, Persamaan di bawah ini dapat digunakan
untuk menghitung AUC24 .AUC24 = = = 87 mg.jam/L
DIGOKSIN
Digoksin adalah agen inotropic yang digunakna unutk gagal
jantung kongestif /Congestive Heart Failure (CHF) dan atrial
fibrilasi. pada perawatan akut, dosis muatan dari 1 mg/70 kg (0,01
0,02 mg/kg) dapat diberikan. Karena waktu paruh digoksin relative
lama pada dewasa, digoksin diberikan satu hari sekali. Penyesuaian
dosis penting untuk pasien yang konversi dari terapi parenteral ke
oral, pasien dengan kerusakan ginjal, CHF, abnormalitas tiroid atau
pasien yang menggunakan amiodaron secara bersama.A. Konsentrasi
Plasma TerapeutikWalaupun banyak variasi pada pasien, konsentrai
digoksin pada plasma yaitu 1 -2 /L (ng/L) yang secara umum termasuk
dalam rentang teurapetik. Jika rentang teurapetik rendah maka
berdasarkan bukti banyak pasien dengan disfungsi ventrikel kiri,
jadi tidak menunjukkan adany manfaat dari konsentrasi digoksin yang
tinggi. Penggunaan farmakokinetik untuk penyesuaian regimen dosis
dapat mengurangi timbulnya tokdiditas digoksin.B. Bioavailabilitas
(F)Parameter DigoksinRentang Teurapetik 0,8 2 /L
FaTablet
Elixir
Kasul gelatin lunak0,7
0,8
1
S1
Vb (L)(3,8)(berat dalam kg) + (3,1)( ClCr dalam mL.menit)
Clb (mL/menit)
Pasien Non CHF
Pasien dengan CHF (0,8 mL/kg/menit)(berat dalam kg) + (ClCr
dalam mL.menit)
(0,33 mL/kg/menit)(berat dalam kg) + (0,9) (ClCr dalam
mL.menit)
t1/2 C2 hari
aRentang teurapetik pada psasien dengan CHF mungkin 0,5 - 1,
beberapa pasien dengan atrial fibrilasi, konsentrasi lebih besar
dibanding 2 dari yang dibutuhkan untuk mengontrol laju ventricular
yang memadai.bTabel factor yang mempengaruhi V dan Cl untuk
digoksin
cwaktu paruh panjang pada pasien dengan gagal ginjal dan pada
pasien yang menerima amiodaron. Variasi antibiotik juga dilaporkan
mengubah biavailabilitas digoksin. Dalam banyak kasus antibiotik
meningkatkan bioavailabilitasnya pada mekanisme metabolism atau
eksresi di ginjal. Golongan antibiotk yang dapat meningkatkan
konsentrasi digoksin plasma adalah makrolida, tapi selain
itrakonazol tidak terlalu menunjukkan. Penggunaan kolestiramin juga
dapat menurunkan bioavailabilitas digoksin, kolestiramin dan
karkoal disarankan untuk pengobatan yang toksik terhadap digitalis.
C. Volume Distribusi (V)Rata-rata volume distribusi digoksin 7,3
L/kg. V ini menurun pada pasien dengan penyakit ginjal. Vdigoksin
(L/70 kg) = [Pers. 3.1]
Vdigoksin (L) = 3,8)(berat dalam kg) + (3,1)( ClCr dalam
mL.menit) [Pers. 3.2]V digoksin juga dapat menurun pada pasien
hipotiroid dan pasien yang menggunakan quinidine. Volume distribusi
digoksin dapat meningkat pada pasien hipertiroid. Volume distribusi
digoksin pada pasien obesitas juga berhubungan erat dengan yang
tidak obesitas atau berat badan ideal (IBW) dibanding total berat
badan (TBW). Berikut faktor yang mengubah volume distribusi dan
kliren digoksin :Volume Distribusi
Kliren Kreatinin
Obesitas
Quinidin
Tiroid
Clinical Hipotiroid
Clinical HipertiroidLihat Pers. 3.1 dan 3.2
IBWb0,7
0,7
1,3
Kliren
Kliren Kreatinin
Gagal Jantung Kongestif
Obesitas
Amiodaron
Quinidin
Verapamil
Fungsi Tiroid
Clinical hipotiroid
Clinical HipertiroidLihat Pers. 3.4 dan 3.5
Lihat Pers. 3.5
IBWb0,5
0,5
0,75
0,7
1,3
a Faktor mungkin dikalikan dengan perhitungan volume distribusi
atau klirenFaktor perkalian akan meningkatkan volume atau prediksi
kliren. Meskipun tidak diuji, atau diantisipasi dari factor untuk
dikalikan.
b IBW=ideal body weight atau berat non-obese D. Kliren
(Cl)Kliren digoksin sangat bervariasi antar individu dan haru
diperkirakan untuk setiap pasien. Total kliren digoksin (Clt)
adalah jumlah dari kliren metabolisme (Clm) dan ginjal (Clr).
Clt = Clm + Clr [Pers. 3.3]Pada individu sehat, kliren
metabolisme digoksin adalah 0,57 0,86 mL/kg/menit, dan kliren
ginjal hampir sama atau kurang dibandingkan kliren kreatinin. CHF
mengurangi kliren metabolism digoksin sekitar satu setengah dari
nilai biasanya dan mungkin mengurangi sedikit kliren
ginjal.Menggunakan data dari Sheiner et al, total kliren digoksin
dalam mL/kg/menit dapat dihitung pada pasien dengan dan tanpa CHF
dengan rumus :
Total Cldigoksin (mL/menit) = (0,8 mL/kg/menit)(berat (kg)) +
ClCr(mL/menit)
(Pasien tanpa CHF)
Total Cldigoksin (mL/menit) = (0,33 mL/kg/menit)(berat (kg))
(0,9) ClCr(mL/menit)
(Pasien dengan CHF)
Kliren kreatinin dapat diperkirakan dari serum kreatinin pasien
menggunakan persamaaan 3.6 dan 3.7 . ClCr untuk pria (mL/menit) =
[Pers. 3.6]
ClCr untuk wanita = [Pers. 3.7]
E. Waktu Paruh (T1/2)Waktu paruh digoksin kurang lebih 2 hari
dalam pasien dengan fungsi ginjal normal. Pada pasien anephric,
waktu paruh meningkat kurang lebih 4 sampai 6 hari. Peningkatan
waktu paruh digoksin kurang dari yang diharapkan berdasarkan
reduksi pada kliren karena volum distribusi juga menurun pada
pasien dengan berkurangnya fungsi ginjal.
F. ContohPertanyaan 1
Perkirakan loading dose digoksin yang menghasilkan konsentrasi
plasma 1 g/L untuk pasien dengan berat badan 70 kg yang melakukan
perawatan CHF. Untuk memperkirakan loading dose, perlu diketahui
volume distribusi obat. Pada kasus ini, nilai V pada digoksin (7,3
L/kg). Jika diketahui fungsi ginjal baik. Jadi loading dose dapat
dihitung dengan persamaan:
Pada kasus ini, loading dose ini untuk pemberian secara oral
seperti tablet. Oleh karena itu, bioavailabilitas (F) adalah 0,7
kecuali untuk pemberian secara IV maka F adalah 1, sehingga loading
dose-nya menjadi 511 g (atau 500 g). Pada banyak kasus, S adalah 1
karena digoksin tidak dapat diberikan dalam bentuk garam.Pertanyaan
2Asumsikan pasien pada pertanyaan 1, RJ, pria berumur 50 tahun
dengan serum kreatinin 1 mg/dL. Hitung dosis pemeliharaan bila
ingin dicapai konsentrasi digoksin dalam plasma rata-rata 1
g/L.
Tujuan yang ingin dicapai adalah konsentrasi digoksin rata-rata
1g/L pada keadaan setimbang (Css ave). Untuk menghitung dosis
pemeliharaan digunakan persamaan:
Klirens digoksin untuk RJ ditentukan dengan persamaan:
Walaupun klirens kreatinin (Clcr) R.J tidak diketahui tapi dapat
diperkirakan kreatinin serumnya dengan menggunakan persamaan di
bawah ini. Asumsikan semua kriteria di rumus ini telah dipenuhi.
(Misal kreatinin serum dalam steady state dan massa otot RJ
rata-rata untuk pria 50 tahun-an)
Jadi untuk menentukan total klirens RJ dapat dihitung sebagai
berikut:Cl Digoksin total (mL/menit)= (0,33 mL/kg/menit) (BB kg) +
(0,9) (Clcr dalam mL/menit)
= (0,33 mL/kg/menit) (70 kg) + (0,9) (87,5 mL/menit)
= 23,1 mL/menit + 78,8 mL/menit
= 101,9 mL/menit
Klirens digoksin dapat digunakan untuk memperhitungkan
maintenance dose dalam ng/menit tapi penggunaan g/mL lebih praktis.
Klirens dalam mL/menit dapat diubah menjadi L/hari dengan
mengalikan nilai dari menit per hari (1440 menit / hari) dan
membagi dengan mL per Liter (1000 mL/L):