-1- Biocáncer 1, 2004 QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA José Aguiar Morales Servicio de Oncología Médica Hospital General de Gran Canaria "Dr. Negrín" Instituto Canario de Investigación del Cáncer (ICIC) ÍNDICE: 1. RESUMEN 2. INTRODUCCIÓN 3. MECANISMO GENERALES DE ACCIÓN 4. DIVERSAS MODALIDADES DE QUIMIOTERAPIA 5. FÁRMACOS CITOTÓXICOS: CLASIFICACIÓN Drogas antineoplásicas 6. TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA 7. BIBLIOGRAFÍA 1. RESUMEN La quimioterapia es un tratamiento farmacológico sistémico antineoplásico capaz de destruir la masa tumoral principal, las metástasis establecidas y la enfermedad subclínica, consiguiendo mediante citorreducción progresiva, la erradicación en mayor o menor grado del tejido neoplásico, idealmente de forma completa y mantenida, con lo cual se consigue prolongar de forma significativa la supervivencia de un gran número de pacientes y en algunos casos, conseguir prolongadas remisiones asumibles a curación. En los últimos años, el enorme desarrollo del arsenal terapéutico con drogas más potentes y con menores efectos secundarios, eficaces medidas de apoyo y soporte, así como un mejor conocimiento de la biología y cinética celular, han permitido que el tratamiento farmacológico del cáncer esté teniendo un impacto importante en las tasas de supervivencia, reflejándose, además, en una mejoría de la calidad de vida con alivio sintomático en la mayoría de los casos.
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Biocáncer 1, 2004
QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA
José Aguiar Morales
Servicio de Oncología MédicaHospital General de Gran Canaria "Dr. Negrín"Instituto Canario de Investigación del Cáncer (ICIC)
‚ Insensibilidad y parestesias en las extremidades.
‚ Pérdidas de reflejos tendinosos profundos.
‚ Debilidad de los músculos distales de las extremidades.
‚ Dolores neuríticos.
Las dosis altas de vincristina ocasionan estreñimiento y obstrucción
intestinal. Sin embargo, tanto estas complicaciones como las
anteriormente mencionadas son reversibles en una gran parte de los
fármacos. La pérdida de la función motora debe obligar al clínico a
reevaluar el plan terapéutico, y en casi todos los fármacos interrumpir
el uso del mismo.
S Epidofilotoxinas: Derivan de Podophylum peltatum (podofilotoxina).
Se han obtenido dos glucósidos semisintéticos del principio activo
podofilotoxina, el Etopósido (VP-16) y el Tenipósido (VM-26).
La Podofilotoxina se liga a la tubulina en un sitio diferente a aquél en
que ocurre la interacción por los alcaloides de la vinca, pero el
etopósido y el tenipósido no tienen efectos en la estructura y función
microtubulares en las concentraciones usuales. Estos compuestos
forman un complejo terciario con la topoisomerasa III y el ADN, lo que
ocasiona roturas en el ADN, que se acumulan y provocan la muerte
celular. Las células que están en las fases G2 y S del ciclo son más
sensibles al etopósido y al tenipósido. También se han relacionado su
acción con activaciones de los sistemas de oxidorreducción.
En individuos con insuficiencia renal, debe disminuirse la dosis en
proporción a la reducción de la depuración de creatinina. La vía de
administración es intravenosa para los dos fármacos y además el VP-16
puede administrarse por vía oral.
El Etopósido halla sus principales aplicaciones en el tratamiento de
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tumores testiculares, en combinación con bleomicina y cisplatino, y en
el de carcinoma de células pequeñas de pulmón, en combinación con
cisplatino solo. También es activo contra linfomas no Hodgkin, leucemia
no linfocítica aguda, carcinoma de mama y sarcoma de Kaposi. El
Tenipósido se usa en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda
infantil refractaria.
Su toxicidad incluye neutropenia, que limita la dosificación, y síntomas
inespecíficos. La neurotoxicidad es reducida.
S Alcaloides del tejo:
Paclitaxel (Taxol): Deriva del Taxus brevifolia. Induce polimerización
de los microtúbulos creando uniones estables no funcionantes que
impiden la posterior despolimerización, interfiriendo con la división
normal de la célula y los procesos que se desarrollan en la interfase.
Afecta a la subunidad ß de la tubulina. En la actualidad su uso clínico
es muy amplio incluyendo, el carcinoma de ovario, mama, pulmón y
cabeza y cuello. Entre su toxicidad se incluye la afectación de la
médula ósea. No obstante, es la neuropatía sensitiva periférica el factor
limitante de la dosis, siendo reversible.
Taxotere (Docetaxol): Deriva del Taxus baccata. Su mecanismo de
acción es similar al del taxol, aunque éste es más potente y más
mielosupresivo. Su uso clínico está menos extendido, incluye ovario,
mama y pulmón.
Camptotecinas: alcaloide vegetal derivado de Camptotheca
accuminata. Se distinguen dos derivados el Topotecan y el Irinotecan
(CPT-11). Su mecanismo de acción es la inhibición de la topoisomerasa
I, enzima relacionada con la reparación y síntesis del DNA. Actúan
sobre las células en fase S y G2. Se usa como fármaco de primera línea
del cáncer colorrectal avanzado. Entre las toxicidades mas relevantes
están la hematológica, digestiva y síndrome colinérgico precoz.
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S Antimetabolitos:
• Antifólicos:
S Metrotexate: tiene un amplio espectro de acción. Se une de forma
competitiva a la dihidrofolato reductasa. Esta enzima cataliza la
conversión de dihidrofolato a tetrahidrofolato. Este compuesto es un
transportador de los grupos monocarbonados que son necesarios para
la síntesis de purinas y pirimidinas, y por ende del ADN. Dado su
mecanismo de acción actúa en la fase S del ciclo. Se puede administrar
por vía intravenosa, intramuscular, oral e intratecal (muy importante
para tratar la diseminación leptomeningea de leucemias y tumores
sólidos). Sus toxicidades más comunes son mielosupresión, mucositis
y fibrosis pulmonar.
• Tomudex:
Es un fármaco que inhibe de forma específica la timidilato sintetasa. Esta
enzima convierte el ácido uridílico en timidilato, uno de los deoxinucleótidos
necesarios para la síntesis de ADN. Su bloqueo impide la síntesis de ADN,
actuando en la fase S del ciclo celular. El fármaco se administra por vía
intravenosa. Su uso clínico fundamental es el cáncer de colon. Entre sus efectos
secundarios destacan la toxicidad gastrointestinal y la leucopenia.
• Análogos de las purinas
Mercaptopurina, Tioguanina, Azatioprina.
• Análogos de las pirimidinas
S 5-Fluorouracilo: este fármaco compite por la timidilato sintetasa,
desplazando al sustrato principal que es el ácido uridílico, impidiendo
la síntesis de timidina y por tanto la síntesis del ADN. Actúa en la fase
S del ciclo celular. Se administra por vía intravenosa, intracavitaria y
tópica como tratamiento paliativo en tumores cutáneos. Su toxicidad
fundamental es la gastrointestinal y la hematológica. El Ftorafur y el
UFT son fármacos similares al 5-Fu que se administran por vía oral. La
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Floxuridina, se utiliza en esquemas de quimioterapia intratarterial.
S Arabinósido de citosina: este fármaco es un análogo de la citidina
y deoxicitidina. Su forma intracelular activa (trifosfato) inhibe la ADN
polimerasa. Se utiliza por via parenteral e intratecal y es útil en el
tratamiento de las leucemias. Su toxicidad fundamental es
hematológica y gastrointestinal
S Gemcitabina: es un análogo de la desoxicitidina, con una estructura
similar a la del arabinósido de citosina. Tiene actividad frente a tumores
sólidos especialmente pulmón y páncreas. Inhibe la síntesis de ADN.
S Análogos de la adenosina:
Fludarabina, Pentostatina, Clorodeoxiadenosina.
S Cisplatino y derivados
El Cisplatino es un fármaco que formación de enlaces covalentes intra o intercatenarios
en el ADN, inhibiendo su síntesis. Además, puede alterar el transporte a través de
membrana de aminoácidos y alterar los canales de calcio, por unión a proteínas
citoplasmáticas. Es un agente no ciclo específico aunque es más efectivo sobre células
en fase G1. Se administra por vía intravenosa y su eliminación es fundamentalmente
renal.
Es un fármaco que se usa en una gran variedad de neoplasias, que incluye entre otros
tumores epidermoides de cualquier localización, en tumores de cabeza y cuello y en
tumores testiculares y de ovario. Es un importante agente radiosensibilizante, usándose
de forma estándar en el tratamiento de tumores de cervix y cabeza y cuello, de forma
concomitante con la irradiación radical.
Los efectos secundarios más importantes incluyen la toxicidad renal importante,
produciendo esclerosis glomerular, fibrosis intersticial, necrosis tubular. Estas lesiones
llevan a insuficiencia renal. Por lo tanto, es muy importante asegurar una adecuada
función renal previa al tratamiento y mantener un estado de hidratación adecuada del
paciente. Es por otra parte uno de las drogas antineoplásicas más emetógenas,
especialmente a dosis altas. Otros efectos secundarios son la neuro y ototoxicidad.
Produce leucopenia y trombocitopenia moderada.
El Carboplatino tiene el mismo mecanismo de acción pero con menor toxicidad renal,
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lo que ha incrementado su uso en sustitución del cisplatino. Se administra también por
vía intravenosa y su eliminación es renal. Su principal efecto secundario es la
trombopenia, aunque también produce toxicidad digestiva y renal, en menor medida.
Otro análogo es el Oxaliplatino, muy útil en tumores de colon.
6. TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA
Desgraciadamente, los fármacos citotóxicos no distingue las células y tejidos sanos respecto a
aquellos otros afectados por tumor, por lo que provocan en los primeros una serie de efectos secundarios
indeseables que pueden ser leves, severos o potencialmente mortales.
Afortunadamente, muchos de estos efectos tóxicos son infrecuentes, pueden ser previsibles,
controlables y la mayoría reversibles. Además, se cuenta con un importante arsenal de fármacos y
procedimientos para luchar contra estas situaciones, englobados en los llamados Tratamientos de
Soporte entre los que se encuentran los Factores Estimulantes de Colonias, Eritropoyetina, transfusiones
de sangre y derivados, potentes antieméticos, protectores de la toxicidad visceral como la Amifostina,
reservorios subcutáneos, etc...gracias a los cuales se ha podido minimizar la toxicidad y aumentar la
calidad de vida, junto a un exquisito control clínico y analítico de los pacientes.
Los efectos secundarios de la quimioterapia, están relacionados con el hecho, ya mencionado,
de la ceguera farmacológica, afectando sobre todo las células normales que se reproducen de forma
rápida, de manera similar a como lo hacen las células tumorales. En esta línea, se encuentran las células
de la médula ósea, el epitelio de la cavidad oral y el tubo digestivo, los folículos pilosos y las células
germinales. Otros tejidos y órganos como la piel, el riñón, pulmón, miocardio, nervios periféricos, etc...,
tienen toxicidades específicas a nivel enzimático o metabólico para drogas concretas, siempre
dependiendo de la dosis y otras condiciones del paciente.
Cuando las toxicidades son severas conllevan a la modificación de los programas terapéuticos.
Estos incluso deben ser suspendidos, si después de poner en marcha las medidas de soporte a las que
antes se hacía referencia no se consigue un adecuado control de la toxicidad, se pone en peligro la vida
del paciente o existe amenaza de comprometer gravemente la función de un órgano. De forma
esquemática se relacionan las toxicidades más frecuentes en la práctica y las drogas responsables.
S Depresión hematológica (anemia, leucopenia con o sin neutropenia y
trombopenia): la producen en mayor o menor cuantía la mayoría de los citotóxicos,
dependiendo de la dosis y de la reserva medular del paciente. Condicionan situaciones
clínicas tales como anemia; trastornos hemorrágicos de variada naturaleza y severidad
e infecciones especialmente temibles en situaciones de neutropenia extrema y
prolongada en sujetos comprometidos por su estado general o patología de base.
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S Alopecia: reversible al final del tratamiento y condicionante de disturbio emocional.
S Nauseas y vómitos: más marcada en determinadas drogas como el cisplatino, DTIC
y antraciclinas. Su mecanismo y manejo, se revisa en otro apartado de esta
presentación.
S Diarreas: generalmente asociadas a mucositis del tubo digestivo o toxicidad enzimática
directa. Condicionan situaciones clínicas de difícil manejo que pueden limitar los
programas de quimioterapia (CPT-11, fluoruracilo, capecitabina).
S Mucositis: producen vómitos, diarreas, imposibilidad para deglutir y tendencia a
sobreinfecciones por hongos en la mucosa oral, cuyas células, al descamarse, provocan
úlceras rebeldes muy dolorosas. Generalmente se asocia a neutropenia exigiendo un
minucioso tratamiento de soporte y en ocasiones ingreso hospitalario.
S Esterilidad masculina: por lesión del epitelio germinal que puede ser irreversible,
sobre todo en regímenes terapéutico combinados con cisplatino y alquilantes. En
pacientes jóvenes con tumores germinales, linfomas y otros en los que se espera una
larga supervivencia, se considera la recolección y crioconservación de líquido seminal
para una posible y ulterior fecundación asistida.
S Amenorrea: puede revertir en determinadas situaciones o ser definitiva, dependiendo
de la edad de la mujer y esquemas de quimioterapia. en mujeres jóvenes constituye un
problema importante por las connotaciones psicológicas y biológicas que trae consigo
la menopausia precoz, así como la morbilidad asociada a la osteoporosis.
S Lesiones viscerales: míocardiopatía (adriamicina); nefropatía (cis-platino); fibrosis
pulmonar (busulfán, bleomicina); neumonitis o infiltrados alveolares (methotrexato,
gencitabima); cistitis intersticial hemorrágica (ciclofosmamida, ifosfamida). Se trata de
toxicidades previsibles, dosis dependiente y en general reversibles, para las que se
necesita monitorizar determinadas pruebas analíticas o de imagen que permiten evitar
y controlar la toxicidad (ecocardiograma, función renal, espirometría, radiografía de
tórax, etc...). Son toxicidades dosis limitante, que en ocasiones no son reversibles y se
cronifican con importante deterioro funcional (míocardiopatía o insuficiencia renal con
diálisis crónica). la forma y ritmo de perfusión, adecuada hidratación y alcalinización, así
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como la evaluación clínica en cada ciclo, son las medidas más importantes en el control
de la toxicidad visceral.
S Neurotoxidad periférica: en forma de neuropatía sensitivo-motora distal propia de
los taxanos y derivados de la vinca y ototoxicidad con sordera, acúfenos y vértigos por
cisplatino.
S Lesiones de las vías venosas: flebitis y flebotrombosis por la irritación química del
epitelio vascular. Las alteraciones de la coagulación que acompañan a la enfermedad
tumoral y la existencia de catéteres centrales, provocan trombosis venosas profundas
no relacionadas con la toxicidad de las drogas.
S Toxicidad cutánea: la extravasación de las drogas, puede producir necrosis tisular
amplia que requiere desbridación e injerto. Para evitarlo, se colocan catéteres especiales
venosos centrales tipo hickman (exteriores) o bien reservorios subcutáneos a nivel
pectoral, conectados mediante catéteres tunelizados bajo la piel hasta la vena subclavia
o yugular (port-a-cath). requieren manejo cuidadoso y adecuada limpieza para evitar
infecciones y trombosis venosas.
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S Otras toxicidades cutáneas: incluyen fenómenos de fotosensibilidad provocada por
fluoruracilo; criosensibilidad (oxaliplatino); pigmentación cutánea (Bleomicina y
Taxanos); onicolisis (Taxanos); síndrome mano-pie, con eritema, edema y descamación
palmoplantar por fluoruracilo y capecitabina.
Toxicidades Misceláneas
S Síndrome de lisis tumoral: desencadenado en pacientes con grandes masas
tumorales muy quimiosensible (linfomas), en los que la rápida destrucción del tumor
provoca un cuadro tóxico-metabólico severo con deterioro general, fiebre, depresión
hemodinámica, hiperuricemia, oliguria y fallo renal. Se previene con una adecuada
hidratación y alcalinización, pudiendo precisar diálisis renal.
S Síndrome urémico hemolítico: por mitomicina con ictericia hemolítica, fallo renal y
alta mortalidad.
S Hemorragia visceral masiva: asociada, por ejemplo, a la destrucción de la pared
gástrica en linfomas ulcerados y que afectan al espesor del órgano o perforación y
fistulización bronquial en tumores de esófago íntimamente adheridos a una rama
bronquial.
S Empeoramiento de las lesiones: provocadas por la irradiación (radiodermitis) por
antraciclinas.
S Capacidad carcinogénica de la drogas citotóxicas: sobre todo los alquilantes, con
aparición de segundos tumores en pacientes con supervivencia prolongada tratados por
linfomas, leucemias, sarcomas y tumores sólidos, así como la posibilidad de inducir
teratogenia durante la gestación.
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