Badanie kliniczne CLARINET – wartość kliniczna badania dla chorych na zaawansowane nieresekcyjne postacie guzów NEN/NET. dr n. med. Anna Lewczuk Klinika Endokrynologii i Chorób Wewnętrznych Gdański Uniwersytet Medyczny Na podstawie materiałów autorów: Kliniki Endokrynologii GUMED Dr hab. n. med. Jarosława Ćwikły SAS_LAR_GEP_NET_Symptom_Control_Slide_ Deck_19_Feb_10_FINAL.ppt
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Badanie kliniczne CLARINET – wartość kliniczna badania dla chorych na zaawansowane nieresekcyjne postacie guzów NEN/NET.
dr n. med. Anna Lewczuk
Klinika Endokrynologii i Chorób Wewnętrznych
Gdański Uniwersytet Medyczny
Na podstawie materiałów autorów: Kliniki Endokrynologii GUMED Dr hab. n. med. Jarosława Ćwikły SAS_LAR_GEP_NET_Symptom_Control_Slide_Deck_19_Feb_10_FINAL.ppt
Pochodzenie nowotworów neuroendokrynnych
• Nowotwory neuroendokrynne wywodzą się z
komórek neuroendokrynnych rozlanego układu
endokrynnego (ang. diffuse endocrine system - DFS)
• Komórki tego typu znajdują się w różnych tkankach i
narządach takich jak :
• gruczołach endokrynnych (np. trzustka);
• jako komórki endokrynne rozproszone w przewodzie
pokarmowym i układzie oddechowym (np. żołądek,
oskrzela), lub
• jako grupy komórek endokrynnych w tkankach
niegruczołowych (np. skóra, prostata, ucho).
Rozproszone są w organizmie jak gwiazdy na niebie
Cechy różniące NEN od innych nowotworów
• Bardzo zróżnicowana i złożona biologia;
• Różnorodny przebieg kliniczny, od zmian łagodnych po zmiany wysoce złośliwe;
• Często trudności w ustaleniu lokalizacji guza pierwotnego, szczególnie przy małej jego
wielkości;
• Możliwa ektopowa produkcja różnych hormonów i substancji czynnych powodujących
określone zespoły kliniczne.
• Mogą być skojarzenie z zespołami genetycznymi jak: MEN 1, MEN2, PGL, NF1,vHL;
• trudne i często zbyt późne rozpoznanie, powodujące wyjściowo zaawansowaną postać
choroby.
Cechy wspólne większości NEN/NET
• Zwykle powolny wzrost (lata, dekada);
• Jelitowe NEN/NET zwykle małe wymiary guza pierwotnego;
• Możliwość wczesnych przerzutów, zwykle przed pojawieniem się
objawów klinicznych (najczęściej do w. chłonnych lokalnych i
regionalnych i do wątroby, mniej często do kości i innych narządów;
• częste pomyłki diagnostyczne (rozpoznawane jako „zwykły” rak)
• Zwykle lepsze rokowanie niż w „rakach”;
• często wydzielają do krwi substancje powodujące charakterystyczne
objawy kliniczne w przypadku nowotworów hormonalnie czynnych (np.
flush, biegunka, hypoglikemia).
Problemy w diagnostyce i terapii
• Częsta niejednorodność i niejasność nazewnictwa zarówno klinicznego
(rakowiak), jak i rozpoznań histopatologicznych;
• Wzrost zapadalności na te nowotwory czy bardziej poprawa precyzji
rozpoznawania, szczególnie wczesne fazy w badaniach endoskopowych?
• Specyficzny przebieg kliniczny („rak” nie „rak”)
• Wieloletni przebieg z „niespodziankami”, zmiana metabolizmu guza.
• Terapia: jaka? Kiedy rozpocząć i długo kontynuować, nie zawsze „im
wcześniej tym lepiej” – nie dotyczy chirurgii
• Jaką metodą skutecznie leczyć leczenie molekularne, leczenie
radioizotopowe, radioembolizacja etc ?
Jakie mogą być objawy NEN?
Rakowiak 50
%
Flush, biegunki, bóle brzucha, kurcz oskrzeli, zmiany we
Somatostatyna (SS) i jej analogi hamują wydzielanie hormonów, ale nie tylko:
• SST i aanalogi SST łaczą się z receptorem SST na błonie komórkowej i uruchamiają łańcuch produkcji/hamowania różnych białek, hormonów i innych substancji czynnuch jak neuroprzekaźniki itp.
Weckbecker G et al. Nat Rev Drug Discov 2003;2:999–1017
[ref: Weckbecker 2003/p
1003/fig 3]
Analogi somatostayny: przełom w diagnostyce i
leczeniu NEN
9
Analogi somatostayny (aSS): poprawa 5-letniego przeżycia pacjentów z GEP-NET
0
20
40
60
80
przed erą aSS po zastosowaniu aSS w terapii NEN
Surv
ival
(%
)
Anthony LB et al. Digestion 1996;57(Suppl 1):50–53
18%
67%
11
A to nie jest długa historia !
1973
1977
1982
1987
1989
1992–1994
1995
odkrycie somatostatyny
synteza pierwszego
analogu somatosatyny
pierwsza scyntygrafia SRS
rejestracja Sandostatin LAR we Francji
Nagroda Nobla dla Rogera Guillemin “za badania hormonów peptydowych produkowanych w mózgu” (somatostatyna)
Pierwsza rejestracja aSS (Nowa Zelandia)
odkrycie I I charakterystykagenów receptorów sst1–5
Analogi receptora somatostatynowego
• Analogi somatostayny są syntetycznymi peptydami o znacznie dłuższym niż natywna somatostatyna działaniu biologicznym (min. v godziny)
ala gly cys lys asn phe phe
trp
lys
thr cys ser thr phe
D phe cys phe
D trp
lys
thr throl cys
Amino acids essential for receptor binding
Somatostatyna jeden z dostępnych analogów
Oberg K. Expert Rev Anticancer Ther 2009;9:557–566
Mechanizm działania
• Somatostatyna (SST) i jej analogi reguluje liczne procesy
wewnątrzkomórkowe (m.in. wydzielanie i proliferację) poprzez
stymulację pięciu rodzajów receptorów (SSTR 1-5).
NEN różnią się po względem częstości występowania poszczególnych typów receptorów:
NEN/rodzaj receptora1:
Carcinoid 76% 80% 43% 68% 77%
Gastrinoma 79% 93% 36% 61% 93%
Insulinoma 76% 81% 38% 58% 57%
Nieczynne hormonalnie NEN
trzustki
58% 88% 42% 48% 50%
Efekt hamujący2,3:
Wdzielanie/produkcję hormonów + + +
Proliferacją/wzrost NEN + + + +
Indukowanie apoptozy/śmierci
komórek NEN
+ +
1. Hofland LJ, Lamberts SW. Endocr Rev 2003;24:28-47 2. Ferrante E et al. Endocr Relat Cancer 2006;13:955–962 3. Susini C & Buscail L. Ann Oncol 2006;17:1733–1742
Najczęsciej spotykane receptory na komórkach NET/NEN to: receptory sst2 i sst5