BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Penelitianetd.repository.ugm.ac.id/downloadfile/87197/potongan/S1-2015... · yang sering digunakan untuk terapi adalah nifedipin. Nifedipin termasuk

1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Penelitian

Seiring dengan berjalannya waktu, perkembangan di dunia

kesehatan sangatlah pesat. Hal tersebut dikarenakan semakin rumitnya

penyakit-penyakit yang ada sekarang ini. Salah satunya adalah dengan

semakin berkembangnya formulasi pembuatan obat. Dilakukannya

formulasi pembuatan obat ini agar dapat ditemukan formulasi yang paling

optimal untuk sediaan yang akan digunakan sebagai terapi. Salah satu obat

yang sering digunakan untuk terapi adalah nifedipin. Nifedipin termasuk

obat kardiovaskuler golongan antagonis kalsium yang digunakan untuk

pencegahan dan pengobatan angina pektoris dan pengobatan hipertensi

(Sweetman, 2009). Untuk menghasilkan efek terapi yang baik biasanya

dibutuhkan 3-4 tablet sehari. Dengan banyaknya mengkonsumsi obat

dalam sehari, pasien terkadang merasa bosan dan jenuh karena terlalu

sering mengkonsumsi obat dan akhirnya bisa mengurangi tingkat

kepatuhan pasien untuk mengkonsumsi obat. Akibatnya apabila pasien

tidak patuh maka tidak akan mencapai efek terapi yang optimal dan

kesembuhan akan tertunda. Namun, apabila terlalu sering mengkonsumsi

juga dapat berakibat terjadinya akumulasi kadar obat dalam plasma

sehingga meningkatkan efek samping dan meningkatkan toksisitas. Oleh

2

karena itu, nifedipin dapat diformulasikan dalam sediaan tablet lepas

lambat.

Sediaan lepas lambat merupakan sediaan yang dirancang agar

pemakaian satu unit dosis tunggal dapat melepaskan sejumlah obat segera

setelah pemakaian, menghasilkan efek terapetik yang diinginkan, serta

terus menerus dapat melepaskan sejumlah obat untuk memelihara tingkat

pengaruhnya selama periode waktu yang diperpanjang (Ansel, 1989).

Sediaan tablet lepas lambat ini memiliki beberapa keuntungan

dibandingkan tablet konvensional, namun juga memiliki keterbatasan

untuk obat-obat yang diabsorbsi sempurna dalam lambung karena waktu

tinggal obat yang singkat dalam lambung. Gastroretentive Drug Delivery

System (GDDS) dapat dikembangkan untuk mengatasi permasalahan ini

(Garg & Gupta, 2008). Absorbsi nifedipin cepat dan hampir sempurna

(90%) dalam lambung (Hardjono, 2000), sehingga cocok untuk

dikembangkan menjadi bentuk sediaan bentuk gastroretentive.

Gastroretentive Drug Delivery System (GDDS) merupakan suatu sistem

penghantaran obat yang dapat dipertahankan di dalam lambung. Bentuk

sediaan ini dapat mengatasi keterbatasan terutama untuk obat: (1) dengan

jendela terapetik sempit, (2) absorbsi utamanya di lambung dan usus

bagian atas, (3) beraksi lokal di lambung, dan (4) terdegradasi di dalam

usus (Garg & Gupta, 2008).

Salah satu pendekatan yang dapat digunakan untuk GDDS adalah

Floating Drug Delivery System (FDDS). Sistem floating merupakan suatu

3

sistem sediaan yang memiliki kerapatan yang lebih rendah dibandingkan

kerapatan cairan lambung sehingga tetap mengapung di lambung selama

periode waktu lama, tanpa dipengaruhi oleh laju pengosongan lambung.

Sediaan ini membentuk gel penghalang yang berfungsi sebagai reservoir

dan melepaskan obatnya dalam periode waktu yang diinginkan. Teknik ini

dapat meningkatkan waktu tinggal obat dalam lambung dan mengurangi

fluktuasi konsentrasi obat dalam plasma (Mahale & Derle, 2012). Bentuk

sediaan ini banyak diformulasikan menggunakan matriks hidrofilik.

Matriks yang direkomendasikan terutama adalah turunan selulosa. Polimer

berperan penting dalam formulasi sediaan floating. Polimer tidak hanya

mengikat bahan-bahan dalam formula tetapi juga juga berfungsi sebagai

bahan yang membuat sistem mengapung dan mengontrol pelepasan obat

(Shaikh dkk., 2011).

Penelitian tablet floating nifedipin telah banyak dilakukan. Ghosh

dkk. (2010) membuat formulasi nifedipin hidroklorida dalam bentuk

sediaan lepas lambat menggunakan kitosan dan alginat sebagai polimer

penyusun matriks. Sreekanth dkk. (2010) memformulasikan nifedipin

dengan sistem floating menggunakan HPMC K100M sebagai matriks dan

natrium bikarbonat sebagai penghasil gas CO2. Shaikh dkk. (2011)

membuat formulasi nifedipin dengan sistem penghantaran obat

gastroretentive menggunakan HPMC K4M dan carbopol 934P sebagai

polimer, natrium bikarbonat sebagai bahan penghasil gas. Pujiastuti (2012)

memformulasikan tablet nifedipin gastroretentive mukoadhesif

4

menggunakan polimer natrium CMC, HPMC K100M, dan etil selulosa.

Siti (2013) membuat formulasi tablet floating nifedipin menggunakan

HPMC K15M, PVP K-30 dan avicel PH 102 dengan metode simplex

lattice design. Nurniswati (2014) memformulasikan tablet floating

nifedipin menggunakan matriks HPMC K100M dan xanthan gum dengan

metode effervescent. Berdasarkan telaah pustaka disimpulkan belum

pernah dilakukan penelitian tablet floating nifedipin menggunakan matriks

natrium CMC dan natrium alginat .

Dosis nifedipin yang digunakan pada penelitian ini adalah 40 mg.

Kombinasi matriks yang digunakan yaitu natrium CMC dan natrium

alginat. Dipilih terlebih dahulu formula yang paling optimal menggunakan

metode simplex lattice design. Setelah ditemukan formula yang optimal,

lalu dibuat tablet. Pembuatan tablet ini menggunakan metode kempa

langsung. Metode ini dilakukan dengan cara bahan aktif (nifedipin)

dicampur dengan PVP K-30 untuk meningkatkan kelarutannya. Asam

sitrat dicampur dengan natrium CMC untuk mencegah terjadinya reaksi

antar komponen effervescent. Sedangkan natrium bikarbonat dicampur

dengan natrium alginat. Kemudian avicel PH 102 dihomogenkan dengan

ketiga campuran tersebut. Setelah itu aerosil dan magnesium stearat

ditambahkan. Campuran tersebut kemudian di kempa menjadi tablet

dengan bobot tiap tablet 300 mg.

5

B. Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian latar belakang masalah di atas dapat dirumuskan

permasalahan:

1. Bagaimana pengaruh matriks natrium CMC dan natrium alginat

terhadap sifat fisik tablet?

2. Berapa proporsi natrium CMC dan natrium alginat agar

menghasilkan tablet floating nifedipin yang optimal?

C. Tujuan Penelitiaan

1. Untuk mengetahui bagaimana pengaruh matriks natrium CMC dan

natrium alginat terhadap sifat fisik tablet.

2. Untuk mengetahui proporsi banyaknya natrium CMC dan natrium

alginat agar menghasilkan tablet floating nifedipin yang optimal.

D. Manfaat Penelitian

1. Untuk Peneliti

Dapat mengetahui formula mana yang paling optimal untuk

pembuatan tablet floating nifedipin.

2. Untuk Masyarakat

Tablet floating nifedipin dapat digunakan untuk pengobatan hipertensi

maupun angina pektoris oleh masyarakat dengan frekuensi pemakaian

6

minimal sehingga meningkatkan kepatuhan untuk mengkonsumsi

obat.

3. Untuk Industri Farmasi

Dapat dijadikan formula baru untuk pembuatan sediaan farmasi tablet

floating nifedipin dengan kombinasi matriks natrium CMC dan

natrium alginat.

4. Untuk Mahasiswa

Dapat mengetahui bahwa nifedipin dapat dibuat tablet floating dengan

matriks natrium CMC dan natrium alginat dan diharapkan dapat

mengembangkannya.

.

E. Tinjauan Pustaka

1. Sediaan Tablet Lepas Lambat

Tablet lepas lambat adalah tablet yang dibuat sedemikian

rupa sehingga zat aktif akan tersedia dalam jangka waktu tertentu

setelah obat diberikan. Istilah lepas lambat digunakan untuk tujuan

farmakope dan persyaratan pelepasan obat dijelaskan dalam

masing-masing monografi (Anonim, 1995).

Bentuk modifikasi pelepasan obat dapat dikategorikan

dalam tiga tipe, yaitu (Shargel dkk., 2004):

a. Bentuk sediaan extended release, sediaan yang dapat

menurunkan frekuensi penggunaan waktu obat karena dapat

7

mempertahankan konsentrasi obat dalam waktu tertentu.

Contoh bentuk sediaan yang termasuk dalam kategori ini

adalah: controlled release, sustained release, dan long action.

b. Bentuk sediaan delayed release, sediaan yang akan melepaskan

obat dengan segera pada waktu tertentu. Contohnya adalah

bentuk sediaan salut enteric.

c. Bentuk sediaan targeted release, obat akan dilepaskan pda

tempat tertentu dalam saluran pencernaan, pelepasan obat dapat

diformulasikan terlepas segera maupun lepas terkontrol.

Sistem gastroretentive merupakan salah satu contoh dari

bentuk sediaan lepas lambat yang jika dilihat dari tiga kategori

diatas termasuk bentuk sediaan extended release.

Faktor-faktor yang perlu diperhatikan dalam formulasi

sediaan lepas lambat adalah (Shargel dkk., 2004):

a. Faktor fisikokimia, yang mempengaruhi formulasi bentuk

sediaan lepas lambat per oral adalah: dosis, ionisasi, pKa, dan

kelarutan, koefisien partisi, stabilitas.

b. Faktor-faktor biologi, yang mempengaruhi formulasi bentuk

sediaan lepas lambat per oral adalah: waktu paroh (t1/2),

absorbsi, distribusi, metabolisme, jendela terapetik.

c. Faktor biofarmasetik, profil pelepasan obat pada sediaan lepas

lambat diharapkan sesuai dengan kinetika orde nol baik secara

in vitro maupun in vivo, namun sebagian besar tidak

8

menunjukkan hal yang sama antara in vitro dan in vivo. Hal ini

disebabkan karena beberapa proses alami yang tidak dapat

diperkirakan dalam saluran cerna yaitu pada lambung, usus,

dan kolon.

Keuntungan bentuk sediaan lepas lambat dibandingkan

bentuk sediaan konvensional adalah sebagai berikut (Ansel dkk.,

2005):

a. Mengurangi fluktuasi kadar obat dalam darah.

b. Mengurangi frekuensi pemberian.

c. Meningkatkan kepuasan dan kenyamanan pasien.

d. Mengurangi efek samping yang merugikan.

e. Mengurangi biaya pemeliharaan kesehatan.

Obat yang dapat dibuat menjadi sediaan lepas lambat adalah obat

yang memiliki dosis tidak terlalu besar, obat yang memiliki laju

absorbsi dan ekskresi cukup tinggi, dan obat yang terabsorbsi

melalui saluran cerna tak merata (Ansel, 1989).

Penyerapan obat yang rendah pada saluran gastrointestinal

(GI) mengharuskan bentuk sediaan controlled release untuk dosis

pemeliharaan pada saluran GI atas, terutama di lambung dan usus

kecil bagian atas. Gastroretentive drug delivery systems (GDDS)

dapat diterapkan pada obat-obat yang bereaksi di lambung atau

bagian atas usus kecil, misalnya pada penyakit tukak lambung

9

(Deghan & Khan, 2009). Peningkatan bioavailibilitas diharapkan

dapat terjadi pada obat yang dilepaskan di lambung (Rocca dkk.,

2003).

Sistem gastroretentive dapat dicapai dengan mekanisme

mukoadhesive, floating (mengapung), sedimentasi, ekspansi,

perubahan ukuran atau pemberian secara simultan yang

memperpanjang waktu pengosongan lambung (Singh & Kim,

2000). Berdasarkan mekanisme tersebut, maka sistem

gastroretentive dapat dibedakan menjadi (Garg & Sharma, 2003):

a. Floating drug delivery systems

b. Bioadhesive systems

c. High-density systems

d. Large single-unit dosage forms

e. Co-administration of gastric-emptying delaying drugs

2. Formulasi Sediaan Tablet Floating

Floating drug delivery systems (FDDS) merupakan GDDS

yang lebih banyak digunakan dalam pengembangan sediaan

farmasi. Mekanisme kerja terjadinya floating secara umum yaitu

sediaan akan dapat mengapung karena memiliki kerapatan lebih

rendah dibandingkan dengan kerapatan cairan lambung yaitu 1,4

g/mL (Paradkar & Bakliwal, 2008), sehingga sediaan akan tetap

10

mengapung untuk jangka waktu yang lama tanpa dipengaruhi oleh

kecepatan pengosongan lambung. Bentuk sediaan dengan sistem

mengapung banyak diformulasi dengan matriks-matriks hidrofilik.

Matriks hidrofilik yang biasa digunakan untuk membuat sediaan

bentuk floating antara lain CMC dan HPMC, matriks tersebut

dapat terhidrasi dengan cepat jika kontak dengan air menghasilkan

lapisan barier di sekitar tablet (Rahman dkk., 2009).

FDDS dapat diformulasikan melalui dua sistem yaitu

sistem effervescent dan sistem non-effervescent (Arora dkk., 2005).

a. Sistem effervescent

Sistem mengapung menggunakan matriks yang

diformulasikan dengan polimer yang dapat mengembang

seperti HPMC, bahan effervescent seperti natrium bikarbonat,

asam sitrat, dan asam tartat atau menggunakan ruang berisi

cairan yang berubah menjadi gas pada suhu tubuh

(Baumgertner dkk., 2000). Bagian asam yang lebih sering

digunakan adalah asam sitrat anhidrat. Perbandingan bagian

asam (asam sitrat anhidrat) dan bagian basa (natrium

bikarbonat) yang optimal berdasarkan perhitungan stokiometri

untuk menghasilkan gas dalam formulasi sediaan floating

adalah 0,76 : 1 (Shah dkk., 2009). Matriks ketika kontak

dengan cairan lambung akan membentuk gel. Gas yang

dihasilkan dari sistem effervescent akan terperangkap dalam

11

gellified hydrocolloid, akibatnya tablet akan mengapung dan

meningkatkan pergerakan sediaan sehingga akan

mempertahankan daya mengapungnya (Singh dkk., 2011).

b. Sistem non-effervescent

Sistem non-effervescent dibuat dengan menggunakan suatu

bahan pembentuk gel atau selulosa yang mengembang dengan

tipe hidroklorida, polisakarida dan polimer matriks seperti

polikarbonat, poliakrilat, polimetakrilat, dan polistirena.

Penggunaan sediaan oral dengan sistem tersebut diharapkan

akan mengembang dalam cairan lambung dengan bobot jenis

yang lebih kecil daripada cairan lambung (Kavitha dkk., 2010).

3. Matriks Sediaan Lepas Lambat

Matriks adalah zat pembawa padat yang di dalamnya obat

tercampur secara merata (Shargel dkk., 2004). Suatu matriks dapat

dibentuk secara sederhana dengan mengempa atau menyatukan

obat dan bahan matriks bersama-sama. Umumnya, obat ada dalam

persen yang lebih kecil agar matriks memberikan perlindungan

yang lebih besar terhadap air dan obat berdifusi keluar secara

lambat.

Terdapat 3 golongan bahan yang dapat digunakan untuk

formulasi tablet dengan matriks (Lachman dkk., 1994):

a. Matriks tidak larut, inert

12

Polimer inert yang tidak larut seperti polietilen, polivinil

klorida, etil selulosa dan kopolimer akrilat telah banyak

digunakan sebagai bahan dasar dalam pembuatan tablet lepas

lambat. Tablet yang dibuat dari bahan ini dirancang untuk tetap

utuh dan tidak pecah dalam saluran cerna.

b. Matriks tidak larut tetapi dapat terkikis

Matriks jenis ini mengontrol pelepasan obat melalui difusi

pori dan erosi. Bahan-bahan yang termasuk dalam golongan ini

adalah asam stearat, stearil alkohol, malam carnauba, dan

polietilen glikol.

c. Matriks hidrofilik

Polimer hidrofilik selulosa biasanya digunakan sebagai

bahan pengisi berdasarkan sistem matriks yang ditablet.

Efektivitas dari sistem matriks hidrofilik ini didasarkan pada

proses hidrasi dari polimer selulosa; pembentukan gel pada

permukaan polimer; erosi tablet; dan pelepasan obat yang

berkesinambungan.

Keuntungan sistem matriks hidrofilik adalah sebagai berikut:

sederhana, relatif murah dan aman, mampu memuat dosis dalam

jumlah yang besar (Collett & Moreton, 2002).

13

4. Simplex Lattice Design

Optimasi adalah suatu metode atau desain eksperimental

untuk memudahkan dalam penyusunan dan interpretesi data secara

matematis. Simplex Lattice Design (SLD) merupakan salah satu

teknik optimasi formula untuk mendapatkan daerah yang optimum.

Teknik ini terutama sesuai untuk prosedur optimasi formula yang

mana jumlah total dari bahan yang berbeda adalah konstan.

Pemilihan metode SLD didasarkan pada optimasi campuran bahan

dan variasi konsentrasi yang berbeda dan berat totalnya adalah

konstan (Bolton & Bon, 2004). Optimasi formula diperlukan untuk

mengetahui proporsi campuran natrium CMC dan natrium alginat

yang optimum sehingga mendapatkan sediaan floating nifedipin

yang optimum. Software yang digunakan untuk perhitungan SLD

ini adalah Design-Expert® 9.0.4. Design-Expert® adalah sebuah

software yang dibuat untuk melakukan design of experiments

(DOE). Pada Design-Expert® tersedia comparative tests,

screening, karakterisasi, optimasi, robust parameter design,

mixture designs, dan combined designs serta menyediakan matriks

tes untuk skrining hingga 50 faktor. Signifikansi statistik dari

faktor-faktor ini dapat ditetapkan dengan analisis ANOVA.

Berdasarkan model prediksi yang divalidasi, urutan optimasi

membantu pengguna menentukan nilai yang ideal untuk masing-

masing parameter dalam percobaan. Fitur optimasi dapat

14

digunakan untuk menghitung parameter operasi yang optimal

(Anonim, 2015)

5. Metode Pembuatan Kempa Langsung

Metode kempa langsung yaitu pembuatan tablet dengan

mengempa langsung campuran zat aktif dan eksipien kering tanpa

melalui perlakuan awal terlebih dahulu. Metode ini merupakan

metode yang paling mudah, praktis dan cepat pengerjaannya,

namun hanya dapat digunakan pada kondisi zat aktif yang kecil

dosisnya dan zat aktif yang tidak tahan terhadap panas dan lembab

(Chaerunissa dkk., 2009).

Untuk menghasilkan tablet yang memiliki mutu bagus,

maka bahan yang akan dikempa harus memiliki sifat (Sheth dkk.,

1980):

a. Mudah mengalir

Artinya, jumlah bahan yang mengalir dari hopper ke dalam

ruang cetak selalu sama untuk setiap saat sehingga bobot

tablet tidak memiliki variasi yang besar. Mudah tidaknya

mengalir akan berpengaruh pasa keseragaman bobot,

kekerasan, dan ketebalan tablet.

b. Kompaktibilitas

15

Artinya, bahan menjadi kompak bila dikempa sehingga

dihasilkan tablet yang cukup keras dan stabil dalam

penyimpanan.

c. Mudah lepas dari cetakan

Artinya, tablet yang dihasilkan mudah lepas, tidak ada

bagian yang melekat pada cetakan sehingga permukaannya

halus dan licin. Salah satu cara yang biasa dilakukan dengan

penambahan bahan pelicin, terutama yang berfungsi sebagai

lubrikan dan antiadheran.

6. Tinjauan Tentang Bahan

a. Nifedipin

Gambar 1. Struktur Nifedipin (Moffat dkk., 2011)

Nifedipin adalah senyawa sintetik dengan nama kimia

dimethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl) pyridine-

3,5-dicarboxylate (Sweetman, 2009) dengan struktur molekul

yang dapat dilihat pada Gambar 1. Nifedipin merupakan serbuk

kristal kuning, kurang berasa dan kurang berwarna (pucat),

16

terurai oleh cahaya langsung. Praktis tidak larut dalam air, agak

sukar larut dalam alkohol, larut dalam aseton an kloroform.

Titik lebur nifedipin 172˚-174˚C (Moffat dkk., 2011).

Nifedipin merupakan senyawa yang sensitif terhadap

cahaya sehingga akan segera berubah menjadi turunan

nitrosofenil piridin jika terpapar sinar matahari dan cahaya

artifisial pada panjang gelombang diatas 420 nm. Upaya untuk

mencegah degradasi nifedipin maka serbuk nifedipin dikemas

dan disimpan dalam wadah tertutup rapat dan terlindung dari

cahaya (Anonim, 1995).

Nifedipin termasuk obat kardiovaskuler golongan

antagonis kalsium yang digunakan untuk pencegahan dan

pengobatan angina pektoris dan pengobatan hipertensi, kerja

utamanya adalah menghambat masuknya ion kalsium dari luar

sel melalui saluran membran ke dalam sel, karena ion kalsium

mempunyai peran penting dalam memelihara fungsi jantung

dan jaringan otot polos vaskuler. Pengurangan kadar kalsium

dalam sel jantung dan otot polos vaskuler koroner akan

menyebabkan vasodilatasi jaringan tersebut. Akibatnya terjadi

penurunan kecepatan denyut jantung, penurunan kontraksi

miokardial dan melambatnya konduksi atrioventrikular

(Sweetman, 2009).

17

Nifedipin memiliki jendela terapetik 20-80 ng/mL

(Rhodes, 1992) dan dapat diserap dengan cepat dan hampir

sempurna (90%) pada lambung (Hardjono, 2000). Nifedipin

memiliki pKa 6,0 (Ritschel & Kearns, 2004) dan dapat

ditentukan konsentrasinya pada spektrum UV pada larutan

asam dengan panjang gelombang 238 nm (𝐴1𝑐𝑚 1% 595b), 338 nm

(𝐴1𝑐𝑚 1% 165b) dan tidak terjadi pergeseran pada larutan basa

(Moffat dkk., 2011).

b. Polyvinylpyrrolidone K-30 (PVP K-30)

Gambar 2. Struktur PVP K-30 (Rowe dkk., 2009)

Polyvinylpyrrolidone K-30 (PVP K-30) dengan nama

dagang povidon merupakan polimer sintetik yang termasuk

dalam gugus 1-vinyl-2-pyrrolidone berupa serbuk halus, putih

sampai berwarna putih krem, tidak berbau, dan bersifat

higroskopis. Povidon larut dalam asam, kloroform, etanol,

keton, metanol, dan air, praktis tidak larut dalam eter,

hidrokarbon, dan minyak mineral. Penggunaan PVP K-30

sangat luas untuk sediaan farmasi yaitu sebagai pensuspensi

18

dan pengikat tablet baik dalam kering atau larutan. Povidon

juga dapat digunakan sebagai penambah kelarutan obat-obat

yang sukar larut (Rowe dkk., 2009). Penelitian tentang

kelarutan nifedipin dengan PVP menyebutkan bahwa PVP

yang digunakan adalah 10-90% dari berat nifedipin (Rhodes,

1992). Penelitian tentang drug delivery system menyebutkan

bahwa rasio perbandingan antara zat aktif dengan PVP

bervariasi antara 1:0,5 sampai 1:3 dapat meningkatkan

kelarutan nifedipin. Peningkatan kelarutan campuran nifedipin

dengan PVP pada perbandingan 1:2 b/b dalam cairan lambung

buatan telah dilakukan oleh Nurjayanti (2008).

c. Sodium Carboxymethyl Cellulose (Natrium CMC)

Gambar 3. Struktur Natrium CMC (Vaghefi & Savitzky, 2003)

Natrium karboksi metil selulosa atau Natrium CMC

adalah garam natrium polikarboksimetil eter selulosa.

Mengandung tidak kurang dari 6,5% dan tidak lebih dari

9,5% Na, dihitung terhadap zat yang dikeringkan. Natrium

CMC merupakan serbuk atau butiran yang berwarna putih

atau putih kuning gading, tidak berbau, dan bersifat

19

higroskopik. Natrium CMC mudah mendispersi dalam air,

membentuk suspensi koloidal, tidak larut dalam etanol

95%, dalam eter, dan dalam pelarut organik lain (Anonim,

1979).

d. Natrium Alginat

Gambar 4. Struktur natrium alginat (Anonim, 2011)

Natrium alginat merupakan suatu polisakarida yang

diekstrasi dari ganggang coklat Sargassum sp. dan

Turbinaria sp. dengan menggunakan larutan basa encer.

Natrium alginat memiliki gugus karboksilat yang dapat

terion menjadi muatan negatif (Yunizal, 2004). Secara fisik

natrium alginat berupa serbuk berwarna putih kekuningan

hingga coklat, tidak berbau dan tidak berasa. Natrium

alginat merupakan garam natrium dari asam alginat,

polimer glukuronan linier yang terdiri dari asam β-(1→4)-

D-manosiluronat dan residu asam α-(1→4)-L-gulosiluronat

(Yunizal, 2004).

20

Natrium alginat larut dalam air membentuk koloidal

kental dan tidak larut dalam medium dengan pH kurang

dari 3, etanol, dan pelarut organik lainnya. Larutan natrium

alginat stabil pada pH 4 sampai 10. Viskositasnya dapat

bervariasi, tergantung pada konsentrasi, pH, temperatur,

atau adanya ion logam. Viskositas larutan akan menurun

pada pH larutan diatas 10 (Kibbe, 2010).

e. Asam Sitrat

Gambar 5. Struktur asam sitrat (Rowe dkk., 2009)

Asam sitrat memiliki betuk anhidrat atau mengandung

satu molekul air hidrat. Asam sitrat merupakan hablur bening

tidak berwarna atau serbuk hablur granul sampai halus, putih,

tidak berbau atau praktis tidak berbau, rasa sangat asam. Sangat

mudah larut dalam air dan etanol. Asam sitrat merupakan asam

yang sering digunakan sebagai pembentuk gas CO2 jika

direaksikan dengan basa dalam sistem effervescent (Rowe dkk.,

2009).

21

f. Natrium Bikarbonat

Natrium bikarbonat merupakan serbuk atau kristal

berwarna putih, tidak berbau dan agak terasa basa. Natrium

bikarbonat memiliki rumus empiris Na2CO3 dengan berat

molekul 84,01. Natrium bikarbonat memiliki fungsi sebagai

alkalizing agent. Natrium bikarbonat umumnya digunakan

pada formula farmasetika sebagai sumber karbon dioksida

dalam tablet effervescent dan granul. Konsentrasi natrium

bikarbonat digunakan sebagai effervescent tablet sebesar 25-

50%. Natrium bikarbonat memiliki titik lebur 270°C. Jika

dibawah 80% humiditas relatif, moisture content dari natrium

bikarbonat kurang dari 1% w/w dan di atas 85% humiditas

relatif, natrium bikarbonat cepat mengabsobsi jumlah air

berlebih dan mungkin terdekomposisi ditandai dengan

kehilangan karbon dioksida (Rowe dkk., 2009). Ketika

dipanaskan diatas suhu 50°C, natrium bikarbonat akan

terdisosiasi menjadi karbon dioksida, natrium karbonat, dan air.

Dengan pemanasan antara 250-300°C natrium bikarbonat akan

diubah secara sempurna menjadi natrium bikarbonat anhidrat.

Natrium bikarbonat stabil pada humiditas relatif dibawah 76%

pada suhu 25°C dan di bawah 48% pada suhu 40°C (Rowe

dkk., 2009).

22

g. Aerosil

Aerosil atau colloidal silicon dioxide merupakan

submicroscopic fumed silica dengan ukuran partikel sekitar 15

nm. Aerosil berwarna putih kebiruan, tidak berbau, tidak

berasa, amorf, dan memiliki rumus empiris SiO2 dengan berat

molekul 60,08. Biasanya digunakan pada produksi obat-obatan,

kosmetik, dan makanan karena memiliki ukuran partikel yang

kecil dan luas area permukaan yang besar sehingga akan

memberikan karakteristik aliran yang diinginkan yang akan

memperbaiki sifat alir granul kering pada proses pencetakan

tablet atau pengisian kapsul (Rowe dkk., 2009).

h. Magnesium Stearat

Magnesium stearat merupakan serbuk, putih, licin,

mudah melekat pada kulit, bau yang khas dari asam stearat dan

rasa yang khas. Berat molekul magnesium stearat adalah

591,34, rumus empiris C36H70MgO4 (Rowe dkk., 2009).

Magnesium stearat tidak larut dalam air, alkohol, eter, dan

aseton, serta sedikit larut dalam alkohol dan benzen panas.

Mempunyai titik lebur 88,5˚C, kemampuan untuk mengalir

rendah dan merupakan serbuk kohesif (Rowe dkk., 2009).

Magnesium stearat digunakan sebagai lubrikan, glidan

dan antiadheran pada tablet dan kapsul dengan kadar 0,25 – 2,0

% (Rowe dkk., 2009).

23

i. Microcrystalline Cellulose (Avicel)

Gambar 6. Struktur Avicel (Rowe dkk., 2009)

Microcrystalline Cellulose atau biasa disebut avicel

merupakan bubuk kristal yang terdiri dari sebagian depolarisasi

selulosa, praktis tidak larut dalam air, cairan asam dan

kebanyakan pelarut organik. Avicel secara luas digunakan di

farmasi sebagai pengisi dalam formulasi tablet dan kapsul

digunakan sebagai pengikat atau pengisi dalam granulasi basah

dan cetak langsung pada pembuatan tablet. Avicel juga dapat

berfungsi mencegah menempelnya granul pada stempel dan

penghancur tablet. Fungsi avicel dalam farmasi antara lain

adsorben (20-90%), antiadheran (5-20%), pengisi atau pengikat

kapsul atau tablet (20-90%) dan tablet disintegran (5-15%)

(Rowe dkk., 2009).

24

F. Landasan Teori

Sediaan tablet lepas lambat merupakan bentuk sediaan yang

dirancang sedemikian rupa sehingga zat aktif akan tersedia dalam jangka

waktu tertentu setelah obat diberikan (Anonim, 1995). Obat yang dapat

dibuat menjadi sediaan lepas lambat adalah obat yang memiliki dosis tidak

terlalu besar, memiliki laju absorbsi dan ekskresi cukup tinggi, dan

terabsorbsi melalui saluran cerna tak merata (Ansel, 1989). Nifedipin

praktis tidak larut dalam air sehingga berpengaruh pada bioavailibilitasnya

yang rendah 45-75% (Moffat dkk., 2011).

Sistem gastroretentive merupakan salah satu bentuk sediaan lepas

lambat untuk dapat mempertahankan konsentrasi terapetik dalam plasma

hingga waktu tertentu dan dapat meningkatkan bioavailibilitas obat

(Deghan & Khan, 2009) karena nifedipin diabsorbsi hampir sempurna

90% di dalam lambung (Hardjono, 2000). Mekanisme sistem

gastroretentive yang terbukti efektif adalah metode effervescent yaitu

dengan menambahkan asam dan basa dalam formula untuk menghasilkan

gas CO2 setelah kontak dengan cairan lambung dimana gas CO2 yang

terbentuk diperangkap dengan polimer sehingga akan mengapung di atas

permukaan cairan lambung dan melepaskan obat secara perlahan (Shah

dkk., 2009). Bentuk sediaan dengan sistem mengapung banyak

diformulasi dengan matriks-matriks hidrofilik. Matriks hidrofilik yang

biasa digunakan untuk membuat sediaan bentuk floating yaitu CMC dan

25

HPMC, matriks tersebut dapat terhidrasi dengan cepat jika kontak dengan

air menghasilkan lapisan barier di sekitar tablet (Rahman dkk., 2009).

Penelitian yang dilakukan oleh Nafsiah (2009) diperoleh hasil

bahwa natrium CMC dapat berpengaruh terhadap pelepasan obat teofilin

dimana makin banyak jumlah natrium CMC yang ditambahkan akan

mengurangi kecepatan disolusinya. natrium CMC dapat meningkatkan

kekerasan tablet dan menurunkan kerapuhan tablet jika konsentrasinya

tinggi, pelepasan obat metoprolol dapat diperlambat dengan adanya

natrium CMC (Syed dkk., 2011).

Artami (2011) menggunakan natrium CMC sebagai matriks lepas

lambat kaptopril. Konsentrasi natrium CMC tertinggi dapat menurunkan

kecepatan alir, memperbesar pengetapan, meningkatkan keseragaman

bobot, dan meningkatkan kekerasan tablet serta menurunkan kerapuhan

tablet. Kekerasan tablet semakin tinggi akan menyebabkan waktu hancur

tablet yang lebih lama sehingga pelepasan obatnya lebih lambat. Purnama

(2012) menggunakan natrium CMC dan HPMC sebagai matriks tablet

floating lepas lambat kaptopril. Semakin banyak natrium CMC yang

digunakan akan memperlambat waktu alir, menurunkan kerapuhan tablet,

dan memperbesar floating lag time.

Penelitian yang telah dilakukan oleh Liew dkk. (2005) tentang

evaluasi natrium alginat sebagai matriks lepas lambat klorfeniramin maleat

yaitu dengan menggunakan natrium alginat pada konsentrasi 10%, 30%,

26

dan 50% (b/b) dari bobot tablet. Pelepasan obat terkecil dijumpai pada

formula yang mengandung natrium alginat dengan konsentrasi tertinggi.

Pada konsentrasi natrium alginat 50% (b/b), didapatkan pelepasan obat

yang paling lama dimana seluruh obat dilepaskan setelah 8 jam. Holte dkk.

(2003) menggunakan natrium alginat pada konsentrasi 12,5%, 25%, dan

30% (b/b) dari bobot tablet sebagai matriks lepas lambat asam

asetilsalisilat. Pada konsentrasi 25% (b/b), obat terlepas sempurna dalam

waktu 15 jam, sedangkan pada konsentrasi 30% (b/b), obat terlepas

seluruhnya dalam waktu 18 jam.

Novianti (2009) menggunakan natrium alginat berbagai

konsentrasi sebagai matriks lepas lambat teofilin. Konsentrasi natrium

alginat yang digunakan adalah 0%, 10%, 20%, dan 30% (b/b) dari bobot

tablet. Natrium alginat pada konsentrasi 30% (b/b) memiliki pelepasan

obat yang paling lama dibandingkan yang lain. Prastiyo (2013)

menggunakan matriks HPMC dan natrium alginat untuk formula tablet

kaptopril lepas lambat sistem floating dan didapatkan hasil bahwa semakin

banyak jumlah natrium alginat dapat meningkatkan sudut diam, kekerasan

tablet, dan meningkatkan floating lag time.

Kombinasi optimum tablet floating nifedipin dapat diperoleh

dengan metode simplex lattice design menggunakan software Design-

Expert® 9.0.4.

27

G. Hipotesis

1. Natrium CMC dapat meningkatkan kekerasan tablet, menurunkan

kerapuhan tablet, memperlambat floating lag time, dan memperlambat

pelepasan obat. Natrium alginat dapat memperlambat floating lag time dan

memperlambat pelepasan obat.

2. Pada konsentrasi matriks 10-30% natrium CMC dan 10-30% natrium

alginat akan didapatkan formula tablet floating nifedipin yang optimum.