Aula Aines

AINE’S Anti-inflamatórios

não esteroidais

Cliomar Alves dos Santos Profa. Dra. Sara Thomazzi

Outubro 2011 1

A dor e a febre têm sido tratadas

com preparações de plantas

contendo salicilatos (Salgueiro)

Síntese do Ácido Salicílico

(Kolbe e Lautemann)

Introdução do AAS – Ácido Acetil Salicílico

(Hoffman - Bayer)

Berlin - Alemanha

Descoberta do mecanismo

de ação do AAS

Prêmio Nobel de Medicina a

John R. Vane

“Aspirin-like drugs”: Salicilatos

1500 aC 1860 1899 1971 1982

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Salix alba - Salgueiro

3

Derivados da Síntese do Ácido Araquidônico

COX-1 COX-2

Fosfolipídeos de Membrana

Leucotrieno D4

Leucotrieno C4

Leucotrieno B4 (LTB4)

Prostaglandinas D2, E2 e F2α

Prostaciclina Tromboxano

A2

Fosfolipase A2

5-Lipoxigenase

TX Sintetase

Ácido Araquidônico

PGI2 Sintetase

Isomerases

Endoperóxidos Cíclicos

AINE - Aspirina

4

Nervos sensoriais

PGs liberadas das

células endoteliais

e inflamatórias

Células inflamatórias

PGs potencializam a formação de edema PGs aumentam o

fluxo sanguíneo (vasodilatam)

PGs sensibilizam os nervos (hiperalgesia)

Febre:

PGE2 IL-1

AÇÃO ANALGÉSICA

AÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA

AÇÃO ANTIPIRÉTICA

Inibição da liberação das PG’s na Inflamação

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Salicilatos - Farmacocinética

• Administração: via oral; uso tópico*. *ácido salicílico para calosidades

• Absorção: TGI (intestino delgado)

• Metabolismo: maior parte hepática o Aspirina:

o -Doses baixas –moderadas: metabolismo de 1ª ordem

o -Doses altas: metabolismo de ordem zero (saturação)

o t1/2 terapêutico: 2-3 h

o t1/2 dose alta/tóxica: 15-30 h

• Excreção: renal (quanto > pH > excreção)

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Farmacocinética

• Vias de administração oral, retal, IM, tópica,

• Absorção rápida e quase completa

• Biotransformação Fígado

• Pico sérico 1 – 2 horas

• Grau de ligação às proteínas plasmáticas alta- 96

a 98%

• Eliminação via urina e fezes

• Volume de distribuição pequeno

• Meia-vida maioria 2 - 5 horas, para alguns de 17 –

25 horas

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Classificação química dos AINE’s

1. Derivados do ácido salicílico: Aspirina, Diflunisal

2. Derivados de ácidos acético: Indometacina, Sulindaco

3. Derivados da pirazolona: Dipirona, Fenilbutazona

4. Derivados do p-aminofenol: Paracetamol

5. Derivados do ácido propiônico: Ibuprofeno, Naproxeno

6.Derivados do ácido fenilacético: Diclofenaco

7. Derivados do ácido enólico: Piroxicam, meloxicam

8. Fenamatos: Ácido mefenâmico (Ponstan®)

Não-seletivos COX

8

Indometacina (Indocid ®)

Sulindaco

Década de 60 para tratamento da AR

Atividades anti-inflamatória;

analgésica; antipirética

Elevado potencial em induzir úlcera

Derivados do ácido acético

Tolmetin 9

Dipirona Sódica (Novalgina®)

Paracetamol/Acetaminofeno

(Tilenol® )

Derivados da pirazolona

aminofenol-pDerivados do

Disponível há > 40 anos

Geralmente, não é droga de escolha

Álcool + dipirona : potencializa os

efeitos da dipirona

Analgésicos e antitérmicos

Sem ação anti-inflamatória considerável

Menor irritação/erosão gástrica

Não afeta tempo sangramento

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Flurbiprofeno

propiônicoDerivados do ácido

Naproxeno (Naprosin ®)

Ibuprofeno

(Advil ®) Atividade anti-inflamatória,

analgésica, antipirética

Efeitos colaterais menos

frequentes

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Piroxicam (Feldene®)

acético-FenilDerivados

enólicoDerivados do ácido

Atividades anti-inflamatória,

analgésica, antipirética

Acúmulo em fluidos sinoviais

Atividades anti-inflamatória,

analgésica, antipirética

Diclofenaco

(Voltaren®; Cataflam®)

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Uso dos AINES

Analgésico

Curto prazo

Aspirina

Paracetamol

Ibuprofeno

Longo prazo

Diflunisal

Naproxeno

Piroxican

Antipirético Paracetamol

Anti-inflamatório Grande variação na resposta individual

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Efeitos Adversos

• Distúrbios gastrointestinais

náuseas, vômitos, úlcerações, sangramentos.

• Inibe agregação plaquetária

• Síndrome de Reye – SALICILATOS

• Agranulocitose – DIPIRONA

• Hepatotoxicidade - PARACETAMOL

• Reações cutâneas

• Insuficiência renal (reversível)

• Distúrbios hepáticos e depressão da medula óssea

(menos frequentes)

Úlcera

14

Efeitos Adversos

15

Efeito comparativo dos AINE’S quanto às

complicações gastrointestinais

Droga Risco Relativo (95%)

Ibuprofeno 1.0

Fenoprofeno 1.6

AAS 1.6

Diclofenaco 1.8

Sulindaco 2.1

Diflunisal 2.2

Naproxeno 2.2

Indometacina 2.4

Tolmetin 3.0

Piroxican 3.8

Cetoprofeno 4.2

Azapropazona 9.2 16

Nervo

vago

H+,K+

ATPase

H+

K+ K+

K+ K+

Cl- Cl-

H+

M3

+

+

+

ACh

Histamina

EP3

Gastrina

Célula Parietal

H2

CCK2

Proteção da Mucosa Gástrica

M? ACh

Muco

HCO3- +

EP3

Célula Epitelial

H+

Cl-

H+

Cl-

PGI2 +

-

PGE2

AINEs Misoprostol +

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Uso do AAS na prevenção do IAM

• O AAS é usado na prevenção do Infarto Agudo do

Miocárdio por atuar como antiagregante

plaquetário

• AAS inibe IRREVERSIVELMENTE a COX

• TXA se encontra principalmente em plaquetas, a

inibição do TXA, diminui a agregação plaquetária

• Duração 8-11 dias

• Cuidado – Dengue!!!

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TXA2 liberado pelas

plaquetas

TXA2

Uso do AAS na prevenção do IAM

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Salicilatos na gravidez

• S/ efeitos teratogênicos em baixas doses

• Uso prolongado: baixo peso ao nascimento

• Outros efeitos:

o Aumento mortalidade perinatal

o Anemia

o Hemorragia pré-parto e pós-parto

o Gestação prolongada

o Partos Complicados

o Não deve ser utilizado em gestantes, ou quando usado,

suspenso antes da época prevista para o parto

20

Efeitos adversos • Salicilismo

150

100

50

10

0 Co

nc

en

tra

çã

o p

lasm

átic

a d

e s

alic

ilato

(m

g/d

L)

Letal

Grave

Leve

Colapso vasomotor

Coma

Desidratação

Zumbido

Hiperventilação

Sangramento gástrico

Bloqueio da coagulação

Reações de hipersensibilidade

Intoxicação

Efeitos terapêuticos

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Salicilatos - Interações

• Salicilatos + Alopurinol = reduz efeito do alopurinol

(aumentar a dose do alopurinol)

• Salicilatos+ Antiácidos = aumenta o pH urinário

(reduz efeito dos salicilatos)

• Salicilatos + Anticoagulante = risco de hemorragia

(inibe agregação plaquetária)

• Salicilatos + Etanol = aumento da incidência e gravidade da hemorragia gastrointestinal (evitar administração conjunta)

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Sensibilidade aos AINE’S

• Hipóteses

• PGE2 diminui a liberação de histamina, o bloqueio

da COX pelos AINE’S diminui a quantidade de

PGE2, aumentando a quantidade de histamina ???

• O Ácido Araquidônico não metabolizado pela

COX vai ser metabolizado pela LO formando mais

leucotrienos ???

Apesar de ser chamada alergia, não há interação antígeno-anticorpo

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Fosfolípides de membranas

Ácido Araquidônico

COX-1 COX-2

Constitutiva Induzível

Indução

62% homologia

AINEs clássicos - -

Estômago Rim Endotélio Plaquetas PGI2/PGE2 PGI2/PGE2 PGI2 TXA2

Citopro- Fluxo Hemostasia

teção sang renal

Efeitos Fisiológicos

Macrófagos

Monócitos

Cel. Endot.

Fibroblastos

Febre, dor, inflamação

Tecidos

Inflamados

+

SNC (dor, febre)

PGE2

Uso de inibidores seletivos COX-2

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Fosfolípides de membranas

Ácido Araquidônico

COX-1 COX-2

Constitutiva Induzível

Indução

Estômago Rim Endotélio Plaquetas PGI2/PGE2 PGI2/PGE2 PGI2 TXA2

Citopro- Fluxo Hemostasia

teção sang renal

Efeitos Fisiológicos

Macrófagos

Monócitos

Cel. Endot.

Fibroblastos

Febre, dor, inflamação

Tecidos

Inflamados

+

SNC (dor, febre)

PGE2

Inibidores

Seletivos

COX-2

-

Uso de inibidores seletivos COX-2

62% homologia

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Especificidade de Inibição de COX por alguns

AINE’s

Grupo Descrição Exemplo

I COX-1 Altamente Seletivo Ketorolac

II COX-1 Muito Seletivo Flurbiprofeno

III COX-1 Fracamente Seletivo

Indometacina, AAS, Ibuprofeno

IVa Inibe COX-1 e COX-2 Fenoprofeno

IVb Inibição Incompleta de COX-1 e COX-2

Salicilatos

V COX-2 Fracamente Seletivo

Piroxicam, Diclofenaco, Celecoxibe, Nimesulida

VI COX-2 Muito Seletivo Etoricoxibe

VII COX-2 Altamente Seletivo Rofecoxibe

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Nimesulida (Nisulide)®

Inibidores de COX-2

• Ação anti-inflamatória, Antipirética e Analgésica

• Mais seletivo para COX-2

• Indicação: dismenorréia, inflamação urológica

• MELHOR TOLERABILIDADE

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Celecoxibe (Celebra®)

• Ação anti-inflamatória, Antipirética e Analgésica

• Específico para COX-2

• Absorvido de forma moderada pelo TGI (t½: 11 h)

• Indicação: Artrite reumatóide e osteoartrite.

Inibidores de COX-2

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Outros “coxibes”

Inibidores de COX-2

Rofecoxibe - Vioxx® - retirado do mercado

Etoricoxibe – Arcoxia® - retirado do mercado

(apenas a posologia de 120 mg)

Valdecoxibe - Bextra® - retirado do mercado

Parecoxibe – Bextra IM IV® (pró-droga do valdecoxibe)

Lumiracoxibe - Prexige® - retirado do mercado

Indicações:

Artrite reumatóide, analgesia pós-cirúrgica ortopédica e oral.

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Efeitos adversos

Cardiovasculares

Eventos Trombóticos (risco aumentado de infarto)

Renais

Diminuição da taxa de filtração renal (inibição da COX-2 renal)

Outros

Urticária, angioedema, agravamento de convulsões

Inibidores de COX-2

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Níveis do RNAm para COX-2

Elevado: Próstata, Pulmão

Moderado: Estômago, Intestino delgado, Útero, Glândulas

mamárias

Baixo: Rim, Fígado, Pâncreas, Testículo, Cérebro, Timo

Papel Fisiológico para a COX-2 ?

Papel Inflamatório para a COX-1 ?

COX-1 em macrófagos contribui para a síntese de eicosanóides

em condições basais e estimuladas;

COX-1 pode ser induzida no intestino

Paradigma de COX-1 ser puramente constitutiva

e COX-2 puramente induzível = simplista

COX-1 vs COX-2

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ESTÍMULO LESIVO

RESOLUÇÃO CRONIFICAÇÃO

Resumo

INFILTRAÇÃO

CELULAR

VASODILATAÇÃO

PERMEABILIDADE

VASCULAR

Eicosanóides/PAF

Aminas

Neuropeptídeos

Óxido nítrico

Bradicinina

RESPOSTA

INFLAMATÓRIA

AINEs

(Seletivos COX-2 ou não seletivos)

AIEs

Anti-histamínicos

Outros

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