Artemisinin-Based Combination Treatment Pada Malaria FalsiparumFranois Nosten and Nicholas J. White*Shoklo Malaria Research Unit, Mae Sot, Thailand; Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok, Thailand; Centre forTropical Medicine and Vaccinology, Churchill Hospital, Oxford, United Kingdom
AbstrakArtemisinin-Based Combination Treatments(ACTs) sekarang umumnya diterima sebagai pengobatan terbaik untukmalaria falciparum tanpa komplikasi. Mereka efektif secara cepat dan dapat dipercaya. Khasiatnya ditentukan denganpasangan obat derivat artemisinin dan, untuk artesunat-meflokuin, artemeter-lumefantrin, dan dihydroartemisinin-piperakuin, hal ini biasanya melebihi 95%. Artesunat-sulfadoksin pirimetamin dan artesunat-amodiakuin efektifdi beberapa daerah, namun di daerah lain resistensi terhadap pasangannya menghalangi penggunaannya. Masih ada ketidakpastian ataskeamanan derivatif artemisinin pada trimester pertama kehamilan, yaitu mereka tidak boleh digunakan kecuali tidak adaalternatif yang efektif. Sebaliknya, kecuali untuk reaksi hipersensitivitas yang kadang muncul, turunan artemisinin aman dansangat ditoleransi dengan baik. Profil efek samping dari ACTditentukanoleh pasangan obat. Kebanyakan negara-negara endemik malaria kini telah mengadopsi ACT sebagaipengobatan lini pertama malaria falciparum, tetapi di sebagian besar ini hanya sebagian kecil pasien yang membutuhkan ACT benar-benar menerima mereka.
PENDAHULUANMalaria falciparum adalah pembunuh massal yang di luar dari kendali.Penanganan obat untuk infeksi yang berpotensi mematikan ini yangtelah paling banyak direkomendasikan dan disediakan selama 50 tahun (yaitu, klorokuin dan sulfadoksin-pirimetamin) tidak lagi berkhasiat di sebagian besar negara-negara tropis. Resistensi obat ini muncul di Asia dan Amerika Selatan danmenyebar ke Afrika. Selagiresistensi memburuk, morbiditas dan mortalitasnaik muncul konsekuensi langsung. Tetapi hal ini tidak dinilai pengamatan yang buruk, dan metode klinis dan epidemiologiyang digunakan untuk mengukur morbiditas, mortalitas,dan resistensi obat tidak sensitif. Setelah banyak penundaan, keseriusan situasi ini akhirnya dihargai ditahun 1990-an, meskipun kebijakan antimalaria tidak berubah dariterapi obat antimalaria yang tidak efektif ke efektif sampai3 tahun yang lalu di sebagian besar negara. Mengganti klorokuin dan sulfadoksin-pirimetamin yanggagaldengan obat yang efektifdiperlukan peningkatan dukungan donor karena sebagian besar negara endemikhampir tidak bisa membayar obat-obatan yang gagal, apalagiyang lebih mahal. Ini tidak akan datang pada awalnya. Untungnya hal ini berubah menjadi lebih baik. Saat ini sudah adajauh lebih banyak dana yang tersedia untuk pengendalian malaria dinegara-negara endemik, terutama dari Global Fund(GFATM). Terapi sekarang yang direkomendasikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia dan didukung oleh GFATM untuk malaria falsiparum tanpa komplikasi adalah Artemisinin-Based Combination Treatments(ACT); ini adalah kombinasi dari derivatif artemisinindan strukturlain yang tidakterkait danantimalaria eliminasi lambat. WHO juga "menaikkan batas"baru-baru ini dalam merekomendasikan bahwa tingkat kesembuhan harussetidaknya 90% dan lebih disukai> 95% dinilai pada 28 hari.1Tingkat kegagalan pada 14 hari dari 25% (yang kompatibel dengantingkat kegagalan yang benar mencapai 60% 2) tidak lagi dianggap dapat diterima.Asalkan pasangan obat efektif, maka ACTmemastikan pemulihan cepat dan tingkat kesembuhan yang tinggi, dan merekaumumnya dapat ditoleransi dengan baik. Mengganti obat lama atau monoterapi yang gagaldengan obat yang efektif akan mengurangi morbiditas danmortalitas. Dalam pengaturan transmisi yang lebih rendah jika cakupan yang baik,maka insiden akan turun. Kebijakan kini telah berubah di sebagian besar negara(Gambar 1), tetapi tantangan sekarang adalah untuk memberikan obat inikepada orang-orang yang membutuhkannya. Dukungan donor telah meningkat,ada obat yang lebih baik, dan ada mekanisme yang lebih baik untukpengiriman, namun masih ada kesenjangan yang besar antara danadan obat-obatan yang tersedia dan kebutuhan global.RASIONALISASIMalaria adalah suatu protozoa parasit (eukariotik) pada sel-sel darah merahyang dapat mencapai beban setinggi 1.013 di darahhost-meskipun manusia infeksi simtomatik terbanyak disebabkan oleh antara 107 dan 1012 parasit. Teori yang mendasariterapi obat kombinasi tuberkulosis, kusta,dan infeksi HIV dan banyak kanker yang sekarang terkenal, danprinsip umum yang sama sekarang diterima secara luas untuk malaria.Jika dua obat yang digunakan dengan mekanisme kerja yang berbeda, dan oleh karena itu mekanisme resistensi berbeda, maka kemungkinan per parasit yang berkembang menjadi resistensi terhadap kedua obat pada pembelahan sel yang sama adalah hasil dari kemungkinan per-parasit masing-masing.3-6Ini merupakan relevansi khusus bagi malariakarena pada satu hari hanya ada sekitar 1017parasit malaria di seluruh dunia.7,8Mekanisme yang paling diketahui dari resistensi obat antimalaria dihasilkan dari mutasi genetik. Tingkat mutasi untuk eukariot adalah dari urutan 1dalam 106 divisi tetapi parasit mutan resisten yang viabel dipilih pada frekuensi yang jauh lebih rendah. Duplikasi gen terjadilebih mudah daripada mutasi seluruh genom parasitdan juga dapat menyebabkan resistensi obat. AmplifikasiPfmdr, yang menghasilkan peningkatan transkripsi, dan karena itulebih banyak dari "pompa" protein per selini, merupakan kontributor utamauntuk resistensi meflokuin, tetapi dengan pengorbanan kemampuan untuk parasit.9,10 Frekuensi tertinggi yang didokumentasikan untuk kemunculan de novo dari mutasi resistansi obat padamalaria akut pada manusia untuk atovakuon dan pirimetamin disekitar 1 dari 1012 parasites.7 Jadi jika probabilitas per parasit berkembang menjadi resistensi terhadap 2obat (A dan B) keduanya tinggi pada1 dalam 1012, maka mutan resisten secara bersamaan (yaitu, resisten terhadap A dan B keduanya) akan muncul secara spontan setiap 1 dari 1024parasit. Namun karena ada total kumulatif dari sekurang-kurangnya 1020 parasit malaria yang ada setiap tahun, sepertiparasit yang resisten secara bersamaan akan muncul secara spontan sekitarsetiap 10.000 tahunsekali, menjadikan obat selalu dihadapkan dengan kombinasi parasit.7Hal ini menjadikan probabilitas denovo per parasit untuk berkembang ke resistensi tidakjauh lebih banyak dari 1 dari 1012bagian sel dan kedua obathadir bersama-sama pada konsentrasi inhibitorik, maka kombinasi secara nyata menunda munculnya resistensi. Tetapi untukACT, karena turunan artemisinin dieliminasi dengan cepat,dan obat mitra dieliminasi perlahan, adaperlindungan yang lengkap hanya untuk turunan artemisinin. Kombinasi ini masih memberikan perlindungan yang baik terhadap munculnyaresistensi terhadap obat mitra, tetapi sekali resistensitelah berkembang, konsentrasi residu dari obat mitra yangtidak dilindungimemberikan peningkatan perlindungan selektif dari penyebaran resistensi terhadap komponen mitra.7,8 Gambar 2menunjukkan alasan farmakokinetik-farmakodinamik untuk penggunaan artesunat-meflokuin sebagai contoh.Meskipun garis parasit dengan penurunan kerentanan dapat dipilih dalam laboratorium, resistensi signifikan secaraterapeutikdengan turunan artemisinin belum teridentifikasi. Resistensi artemisinin yang stabil tingkat tinggi belum dapat dikonfirmasidi laboratorium, yang menunjukkan bahwa hal itu mungkinperistiwa langka. Laporan baru-baru ini bahwa beberapa parasit dari Guyana Perancisdengan mutasi pada gen yang mengkode target terduga PfATPase6 yang sangat resisten terhadap artemeter menimbulkan perhatian,11 tetapi parasit ini belum dikultur,dan temuan ini harus dikonfirmasi. Tingkat kegagalan pengobatanlebih tinggi dan waktu pembersihan parasit lebih lama dengan ACTs diKamboja Barat daripada di tempat lain, pusat resistensi obatdi Asia Tenggara. Bahkan jika penurunan kerentanan terhadapderivatif artemisinin tidak diperkuat, dan meskipunmenenangkan penelitian laboratorium, masih akan bodoh untuk mengasumsikanbahwa resistensi terhadap obat-obatan yang berharga tidak akan terjadi.Jika resistensi pada obat artemisinin stabil tingkat tinggi tidakmuncul itu akan menjadi bencana bagi dunia yang terkena dampakmalaria karena mereka sekarang dasar pengobatan antimalaria. Untuk perlindungan satu sama lain terhadap munculnya resistensi obat, obat ini harus digunakan hanya dalam kombinasidengan antimalaria lain, sehingga tidak ada parasit "bertemu" senyawaartemisinin yangtanpa kehadiran obat lain.Derivatif artemisinin sangat efektif dalam kombinasi karena tingkat pemusnahan yang tinggi (pengurangan rasio parasitRR sekitar 10.000 kali lipat per siklus),6,7 kurangnya efek samping,dan tidak adanya resistensi yang signifikan. Dalam pengobatan ACTs selama 3 hari mengungkapkan 2 siklus aseksual dan mengurangijumlah parasit dalam tubuh sekitar seratusjuta kali lipat. Aktivitas gametositosidal senyawa artemisinin merupakan bonus yang penting untuk mengurangi penularan dan dengan demikian semakin menurunkaninsidens malaria pada tempat dengan penularan rendah.12-14Artemisinin dan turunannya dieliminasi paling cepat dari semua antimalaria dengan waktu paruh sekitar 1jam. Sifat farmakokinetik "Ideal" untuk obat antimalariatelah menjadi subjek banyak diskusi. Seperti dijelaskan,dari sebuah pencegahan perspektif resistensi, mitra kombinasi harus memiliki sifat farmakokinetik yang samauntuk memberikan perlindungan saling optimal. Eliminasi lambat dari obat mitra memungkinkan rejimen 3-hari yang akan diberikan, tetapi konsekuensinya memberikanberhari-hari atau berminggu-minggu kadar subterapeutikdalam darah yang menyediakan filter selektif untuk resisten parasit didapat dari tempat lain, dan dengan demikian mendorong penyebaranresistensi15-17 (Gambar 2). Di sisi lain sisa kadar "profilaksis"18 menekan infeksi baru yang memberikan periodeprofilaksis pasca pengobatan (PTP) yang, dalam daerah penularan tinggi, dapat meningkatkan penyembuhan klinis dan hematologi. Eliminasi yang cepat memastikan bahwa sisa konsentrasi tidak memberikan filter selektif untuk parasit resisten, tetapi obat eliminasi cepat (jika digunakan sendiri) tidak menghasilkan PTP, harus diberikan selama 7 hari, dan kepatuhan terhadap rejimen 7-hari yang buruk.6 Pengobatan yang tidak selesaidapat memicu resistensi.Bahkan rejimen 7 hari derivatif artemisinin (sebagaimonoterapi) terkait dengan tingkat kegagalan sekitar 10%.19,20Karena sangat efektif dalam rejimen 3-hari,waktu paruh eliminasi akhir pada setidaknya satu komponen obatharus melebihi 24 jam (lebih lama untuk obat yang kurang aktif) sehinggakonsentrasi dalam siklus aseksual keempat paparan obat (7 sampai8 hari setelah memulai pengobatan) masih cukup untuk menekan multiplikasi dari parasit yang umumnya paling resisten.6,7Asalkan tidak ada resistensi tingkat tinggi terhadap obat mitra, ACTs kemudian memberikan perlindungan lengkap untuk turunan artemisinin dari pemilihan sebuah mutan resisten de novo jika kepatuhannya baik (yaitu, tidak ada parasit yang terpapar artemisininselama satu siklus aseksual tanpa kehadiran obat mitra), tetapi hal ini menyisakan ekor eliminasi lambat obat mitra yang tidak terlindungi. Namun, karenaartemisinin dan turunannya menurunkan jumlah parasit sekitar 10.000 kali lipat per 2- hari siklus aseksual, jumlah sisa parasit yang terpaparobat mitra eliminasi lambat saja, setelah 2 siklus aseksual paparan artemisinin,adalah sebagian kecil ( 60%) dengan konsentrasi puncakbiasanya dicapai dalam waktu 4 jam. Dihidroartemisinin memiliki lebihbioavailabilitas oral variabel dependen pada eksipien dalam formulasi oral.24-30 Semua dieliminasi dengan cepat oleh biotransformasi metabolik dengan paruh dari 1 jam atau kurang (Tabel1). Artesunat adalah mudah dihidrolisis pada pH netral dan asam,dan deesterifikasinya dipercepat oleh eritrosit dan plasma esterase. Biotransformasi artemeter dan artemotil lebih lambat, demetilasi oleh perubahan metabolik(terutama oleh CYP 3A4) .31 Obat ini sangat aktif terhadap semua spesies Plasmodium. Derivatif artemisinin adalah obat yang kerjanya paling cepat dari semua obat antimalaria dan menghasilkan respon klinis tercepat untuk pengobatan. Mereka terlihat jelas lebih baik dibandingkan obat antimalaria lainnya. Mereka memilikispektrum yang luas dari aktivitas antimalaria melawan bentuk parasit cincin muda dan mencegah perkembangan merekake tahap patogen yang lebih matur.6 Hal ini menjelaskan respon terapi yang cepat diperoleh dengan derivatif artemisinin.Efek ini sangat penting dalam manajemenmalaria berat, di mana artesunat telah terbuktimenurunkan angka kematian. Artemeter dan artemotil memiliki sedikit aktivitas antimalaria yang kurang dari artesunat in vitro tetapi semua 3 senyawadapat segera dikonversi in vivo untuk dihidroartemisinin,yang memberikan kontribusi mayoritas efek antimalaria dalam pengobatan.Rejimen dosis obat-obatannya hampir serupa. Dalam kombinasidengan antimalaria eliminasi lebih lambat, penambahanartesunate, artemeter, atau dihidroartemisinin secara konsistenmeningkatkan tingkat kesembuhan (kecuali mereka sudah 100%) dan memilikikeuntungan menghasilkan respon klinis yang lebih cepat untukpengobatan, pengurangan penyebaran gametosit, dan dengan demikian penyebaran malaria, dan, bila digunakan secara luas di daerah penyebaran rendah, akan menurunkan insidens malaria.12-14 Suatu pengobatan derivatif artemisinin selama 3 hari dalam kombinasi dengan mitra obat eliminasi lambat (waktu paruh eliminasi > 1hari) diperlukan untuk tingkat kesembuhan yang optimal. Dua hari dan 1 hari pengobatan tidak cukup karena mereka hanya memapar satu siklus aseksualke derivatif artemisinin. Jika obat mitra efektifmaka rejimen tersebut masih akan memberikan tingkat kesembuhan yang tinggi, tetapimereka tidak akan memberikan perlindungan yang memadai terhadap munculnya resistensi. Ada beberapa penyelidikandosis optimum dengan penelitian respon dosis in-vivo mengesankanbahwa setidaknya 2 mg / kg / hari selama 3 hari artesunat diperlukan untuk efek maksimal.32 Saat ini rejimen ACT mengandung antara 2,5 dan 4 mg / kg derivatif artemisinin yang diberikan setiap hari selama 3hari. Mereka mudah digunakan, dan dapat ditoleransi dengan baik. Tidak ada formulasi khusus pediatrik, meskipun formulasi pediatrikartemeter-lumefantrin dan kombinasi dosis tetap dari artesunat-meflokuin dan artesunat-amodiakuindengan ukuran tablet pediatrik telah dikembangkan.33
EFEK SAMPINGArtemisinin dan turunannya aman dan sangatditoleransi dengan baik. Terdapat aporan dari gangguan gastrointestinal ringan, pusing, tinnitus, dan bradikardia, meskipuntidak ada satupun hubungan yang meyakinkan.34 Satu-satunyaefek samping yang serius yang telah dilaporkan dengan kelas obat ini dalam uji klinis adalah reaksi hipersensitivitastipe 1 pada sekitar 1 dari 3.000 patients.35Retikulositopenia sementara, neutropenia, dan peningkatan angka enzim hati telah dilaporkan tetapi tidak satu pun telah signifikansecara klinis.Kelainan elektrokardiografi, termasuk pemanjanganinterval QT, juga telah dilaporkan meskipunkebanyakan studi belum menemukan kelainan elektrokardiografi signifikan. Memang beratnya buktimengesankan obat ini tidak memiliki efek kardiovaskular yang merugikan sama sekali.34 Dalam malaria berat, seperti kina, demam blackwatertelah dilaporkan. Dalam semua spesies hewan yang diuji, artemeter dan artemotil intramuskular menyebabkan suatu pola selektif yang tidak biasa dari kerusakan saraf terhadap nuclei batang otak batang.36,37Neurotoksisitaspada hewan percobaan terkait dengan konsentrasi darah berkelanjutanyang mengikuti pemberian intramuskulardari derivatif oil-basedartemeter dan artemotil, karena jauh lebih jelas ketika dosis yang sama diberikan secara oral, atau dengan dosis yang sama obat yang larut dalam air sepertiartesunat, meskipun konsentrasi darah lebih tinggisementara.38-41 Dengan pengecualian tunggal satu laporan yangbanyak diperdebatkan, 42,43 luas secara klinis, neurofisiologis, dan penelitian patologik pada manusia belum menunjukkan temuan yang sama denganpenggunaan terapi dari senyawa ini.44-48 Artemisinin dan derivatifnya menghambat eritropoiesis pada fetusdini, dan menyebabkanresorpsi janin dalam semua uji hewan percobaan sampai saat ini. Ini dapat terjadidalam beberapa keadaan yang menyebabkan kelainan perkembanganpada hewan pengerat dan kelinci.49-51 Karena obat belum dievaluasi secara luas pada kehamilan awal manusia,mereka harus dihindari pada pasien trimester pertamakehamilan dengan malaria tanpa komplikasi sampai informasi lebih lanjut tersedia (lihat di bawah).1 Tidak ada bukti untuk efek merugikan pada janin yang terpapar di trimester kedua dan ketiga, ketika obat ini direkomendasikan berdasar padaprofil keamanan obat mitra. Oleh karena itu profil keamananACT ditentukan oleh obat mitra. Pemantauan skala besar keamanan atau pharmacovigilance sering berkisar tentang konteks obat antimalaria, tetapi sulit,dan tidak sering dilakukan. Penularan meningkatkan ACT yang akan digunakan dengan meningkatnya frekuensi pada individu. Lebih Banyakinformasi mengenai keamanan dengan dosis yang sering dibutuhkan.
ACTResistensi klorokuin sekarang begitu luas sehingga itu tidak termasuk dalam rekomendasi ACTssaat ini.52 Artesunat-SPdan artesunat amodiakuin-digunakan di daerah dengan kerentanan terhadap obat-obatan tersebut. Di daerah di mana resistensi terhadap sulfonamid-pirimetamin, klorokuin, dan amodiakuin adalahlazim, maka kombinasi artemisinin dengan baik lumefantrin atau mefloquin adalah alternatif saat ini. Di waktu dekat obat ini akan bergabung dengan ACT dalam koformulasi dosis tetap yang mengandung piperakuin, pironaridin, atau klorproguanil-dapson. Secara umum, kemasan blister formulasi oral obat ini memiliki waktu hidup 2 tahun dalam kondisi tropis. Waktu hidup lebih lama akan memfasilitasi penyebaran.
ARTESUNATSULFADOKSINPIRIMETAMINSulfadoksin-pirimetamin adalah kombinasi tetap darisulfonamid long-actingdan pirimetamin antifolat. Mereka sinergis terhadap parasit sensitif. Efek samping minor tidak biasa terjadi. Toksisitas serius sulfonamid tidak biasadengan pengobatan dosis tunggal malaria. Sifat anti-folatpirimetamin jarang menghasilkan toksisitas. Kombinasi dengan artesunat tersedia sebagai tablet terpisah yang mengandung 50 mg artesunat dan tablet yang mengandung500 mg sulfadoksin dan pirimetamin 25 mg. Tidak ada rencana untuk mengembangkan kombinasi dosis tetap. Totalpengobatan yang direkomendasikan adalah 4 mg / kg BB dari artesunat, diberikan sekali sehari selama 3 hari dan pemberian sulfadoksin-pirimetamin tunggal 1,25 / 25 mg / kg.Dosis SP ini dikembangkan pada orang dewasa tetapi dalam kelompok target utama (anak usia 2-5 tahun) dosisberdasarkan berat badan memproduksikonsentrasi darah dari kedua senyawasekitar setengah orang dewasa.53sehingga dosis standarmungkin sub-optimal pada anak-anak muda. Kombinasi ini telah dievaluasi secara luas pada orang dewasa dan anak-anak dengan malaria tanpa komplikasi dan cukup manjur pada daerahdi mana tingkat pengobatan 28-hari dengan sulfadoksin-pirimetaminsendiri melebihi 80% .52,54 ACT ini sedang digunakan di Amerika Selatan, Timur Tengah, dan Asia Selatandi mana kerentanan SP tetap tinggi. Karena sulfadoksin-pirimetamin, sulfalen-pirimetamin, dan trimetoprim-sulfametoksazol (kotrimoksazol) masih banyak digunakan sebagai"Monoterapi," resistensi cenderung memburuk.
ARTESUNATAMODIAKUINAmodiakuin, seperti klorokuin, adalah 4-aminokuinolin; ini terhadap strain P. falciparumyang resisten klorokuin,meskipun ada beberapa resistensi silang. Dalam tahn belakangan iniresistensi telah jauh memburuk di bagian Afrika Timurdan Selatan. Setelah pemberian amodiakuin oral sebagian besar diubah menjadi desetilamodiakuin, yang memberikan kontribusisebagian besar aktivitas antimalaria. Amodiakuin umumnya ditoleransi dengan cukup baik dan sedikit lebih enakdaripada klorokuin, meskipun di beberapa daerah belum menjadi pengganti yang populer. Efek samping yang serius yang dikaitkan dengan yang penggunaan profilaksis (agranulositosis dantoksisitas hepar yang berat) dianggap langka ketika amodiakuin digunakan dalam pengobatan malaria, meskipun lebih banyak data yang dibutuhkan untuk menggolongkan risiko. Lebih banyak data juga diperlukan dalam kehamilan.Kombinasi amodiakuin dengan artesunat saat ini tersedia dalam kemasan tablet blister terpisahmengandung 50 mg artesunat dan 153 mg dasar dari amodiakuin, tetapi tablet koformulasi telah dikembangkan baru-baru inioleh Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi).Total pengobatan yang direkomendasikan adalah 4 mg / kg BB dari artesunat dan 10 mg / kg BB dari amodiakuin sekali sehari selama 3hari hari. Artesunat amodiakuin-telah terbukti menjadi kombinasi berkhasiatdi daerah di mana tingkat pengobatan 28-hari dengan monoterapi amodiakuin melebihi 80%.55-57
ARTEMETERLUMEFANTRINIni adalah kombinasi dosis tetap pertama dari derivatif artemisinindengan senyawa antimalaria kedua tidak terkait.Lumefantrin (sebelumnya benflumetol) adalah aminoalkohol arildalam kelompok umum yang sama seperti meflokuin dan halofantrin.Hal ini ditemukan dan dikembangkan di Republik RakyatCina. Lumefantrin aktif terhadap semua parasit malaria manusia, termasuk P. Falciparum multi-drug resistant(meskipun ada beberapa resistansi silang dengan halofantrin dan meflokuin). Artemeter-lumefantrin dibagikan dalam tablet yang mengandung masing-masing 80/480 mg. Itudiperkenalkan awalnya sebagai rejimen 4 dosis yang diberikan pada 0, 8, 24, dan48 jam. Pengobatan singkat ini terbukti kurang manjur.Farmakokinetik-farmakodinamik (PK-PD) studi menunjukkanbahwa PK penentu utama penyembuhan adalah daerahdi bawah kurva waktu konsentrasilumefantrine plasma (AUC), atau penggantinya, kadar lumefantrinhari ke 7.58 Penyerapan lumefantrin(seperti atovakuon dan halofantrin)sangat tergantung pada tugas pembantuan dengan lemakdan konsentrasi plasma sehingga sangat bervariasi antara pasien.58 Di Thailand hari 7 kadar lebih dari 500 ng / mLterkaitdengan> 90% tingkat kesembuhan. Dengan 4 dosis rejimen plasmakonsentrasi lumefantrin selama ketiga dan keempatsiklus pasca perawatan (4-8 hari) tidak cukup untuk memberantassemua infeksi. Untuk meningkatkan AUC dan dengan demikian tingkat penyembuhan, sebuah rejimen 6 dosis (dosis dewasa 80/480 mg pada 0, 8, 24, 36, 48, dan60 jam) kemudian dievaluasi.59Ini telah terbukti sangat efektifdan sangat baik ditoleransi. Terhadap malaria falsiparum multi-drug resistant rejimen 6-dosis artemether-lumefantrin umumnya seefektif dan lebih baikditoleransi dibandingkan artesunat-mefloquin.60-64 Artemeter-lumefantrin menjadi semakin tersedia di negara tropis. Profil efek samping yang sangat baik dan penurunan harga baru-baru ini(turun ke US $ 1 per pengobatan dewasa) membuatnyapilihan pengobatan yang semakin menarik. Formulasi barujuga telah diproduksi tetapi ini harus menunjukkan perbandingan bioavailabilitas dengan formulasi asli sebelum merekadapat direkomendasikan. Namun, kompleksitas pengobatan(2 dosis per hari) dan koadministrasi lemak yang dibutuhka (Meskipun dalam jumlah kecil, setidaknya 1,2 g / dosis) adalah rintangan.65Dosis sekalisehari bukanlah suatu pilihan karena penyerapannya terbatas dosis.66 Ada semakin banyak bukti keselamatan untuk kombinasi inipada trimester kedua dan ketiga kehamilan. Tapikonsentrasi plasma artemeter, metabolit dihidroartemisinin,dan lumefantrin semua berkurang signifikanpada kehamilan lanjut, menunjukkan bahwa program lama pengobatanmungkin diperlukan dalam gruppasien rentan.67
ARTESUNAT-MEFLOKUINMeflokuin merupakan senyawa metanol kuinolin yang berhubungan dengan kina.68 Beberapa formulasi berbeda meflokuin sekarangtersedia dengan bioavailabilitas oral yang berbeda. Pemakaian mefloquine sebagai monoterapi untuk pengelolaan malariatelah menyebabkan cepatnya penyebaran resistensi, dimediasi terutama oleh peningkatan jumlah salinan dan ekspresi gen P. Falciparummulti-drug resistance (MDR) (Pfmdr1).69 Ada bukti teoritis yang menunjukkan bahwa penyebaran awaldosis yang lebih rendah dari meflokuin memicuresistensi, dan bahwa awalpenggunaan dosis yang lebih tinggi, sebaiknya dalam kombinasi denganderivatifartemisinin cenderungkurang mengarah ke resistensi.70Dimana kepatuhan dapat yakin dosis harus dibagi di15 mg / kg awalnya diikuti 8-24 jam kemudian oleh kedua 10mg / kg atau 8,3 mg / kg setiap hari selama 3 hari (ini adalah sekitardosis dalam kombinasi dosis tetap baru). Hal ini meningkatkanbioavailabilitas dan mengurangi vomiting.71 ada formulasidari mefloquine untuk anak-anak. Meskipun pembatasan sebelumnyatidak ada alasan untuk menahan mefloquine dari anak-anak.Informasi yang terbatas menyarankan bahwa mefloquine adalahmungkin aman pada kehamilan, meskipun pengamatan di Thailanddari risiko bayi lahir mati meningkat ketika mefloquine digunakandalam pengobatan pada setiap tahap kehamilan telah melemparkan ketidakpastianlebih penggunaannya dalam women.72 hamil Efek ini tidak terlihat dipenelitian besar yang dilakukan di Malawi.73 Mefloquine umummenginduksi mual, dysphoria, dan pusing, dan sekitar1: 1.000 pasien Asia, dan sampai 1: 200 bule atauSubyek Afrika, pengobatan mefloquine menginduksi self-limitingsindrom neuropsikiatri akut terwujud oleh ensefalopati,kejang, atau psychosis.34 Suicide telah dilaporkan.Risiko sindrom neuropsikiatrik akut ini meningkatjika pasien memiliki riwayat kejiwaansakit atau epilepsi. Ada peningkatan dalam risikojika mefloquine digunakan setelah malaria berat. Kira Kira01:20 pasien diberikan meflokuin setelah sembuh dari cerebralmalaria akan memiliki reaksi akut dan karena itu mefloquinetidak boleh digunakan dalam group.74 reaksi Neuropsikiatrikjuga lebih umum jika mefloquine telah digunakan dalamsebelumnya 2 bulan, dan karena itu tidak boleh mefloquinedigunakan untuk mengobati infeksi yg timbul terjadi dalam 2bulan pengobatan. Namun dalam prakteknya prinsip yang merugikanPengaruh mefloquine muntah. Hal ini lebih mungkin terjadi padaanak-anak, dan bahkan jika obat diberikan lagi,tingkat darah rendah dan peningkatan risiko kegagalan pengobatanHasil. Menggabungkan artesunate atau artemeter (4 mg / kg / hari untuk3 hari) dengan mefloquine memiliki semua keuntungan dari kombinasipengobatan dijelaskan sebelumnya, 75 dan manfaat tambahanbahwa jika mefloquine dibagi sebagai 8.3mg / kg / hari selama 3 hari atau tidakdiberikan sampai hari kedua pengobatan maka penyerapanmeningkat dan efek samping gastrointestinal yang berkurang.71,76 Kombinasi tetap mefloquine dan artesunatebaru-baru ini dikembangkan. Hal ini dibagikan sebagai tablet yang mengandung200 mg artesunat dan 400 mg meflokuin (base).Uji coba baru-baru ini di Asia menunjukkan bahwa tolerabilitas ini barurejimen (meflokuin dosis 8 mg / kg / hari selama 3 hari) lebih baik daribahwa dari regimen.76,77 standar Kombinasi ini telahdievaluasi dan digunakan terutama di Asia Tenggara dan SelatanAmerika. Informasi lebih lanjut tentang tolerabilitas, keamanan, dan kemanjurandiperlukan pada anak-anak di Afrika sehingga utilitas potensidi Afrika dapat dinilai secara objektif.ARTESUNAT-CHLORPROGUANIL-DAPSONChlorproguanil-dapson merupakan kombinasi antifol-sulfonamidedengan modus serupa tindakan dan sinergis propertiuntuk sulfadoksin pirimetamin-. Chlorproguanil dapatdianggap sebagai prodrug untuk antifol chlorcycloguanil aktifuntuk yang dimetabolisme oleh polimorfik CYP450 2C19.78Aktivitas enzim ini berkurang sekitar 20% dariOriental dan juga dikurangi dengan estrogen (misalnya, kehamilan,kontrasepsi oral). Keuntungan dari kombinasi ini adalahtolerabilitas yang baik dan elimination79 cepat menyediakan kurang selektiftekanan pada penyebaran resistensi dan aktivitas yang lebih besardari SP terhadap agak tahan Plasmodium falciparum(Meskipun kedua senyawa yang efektif terhadap P. falciparumdengan mutasi Ile164Leu umum di Asia danAmerika Selatan, dan baru-baru diidentifikasi di Afrika). Kekuranganadalah resistensi yang dipilih sudah oleh SP, beberapa kekhawatiranatas keselamatan dapson (anemia hemolitik), dan kurangnyapasca-pengobatan efek profilaksis. Apakah ini cepatObat dieliminasi akan cukup efektif untuk pasien denganbeban parasit yang tinggi dalam rejimen 3-hari masih harus dilihat.The ACT adalah dalam pengembangan tahap akhir dan harusterdaftar di future.80 dekat
ARTESUNAT-ATOVAQUONE-PROGUANILKombinasi dosis tetap ini dari 2 obat didirikan belumdikembangkan sebagai 3-obat ACT dosis tetap meskipun memilikitelah dievaluasi dan ditemukan baik ditoleransi, aman, dan efektif.81 Atovaquone-proguanil memiliki yang berbeda (dan sinergis)modus tindakan untuk antimalaria lain yang mempengaruhi parasitrespirasi pada tingkat rantai sitokrom. Proguanil adalahbertindak sendiri dalam kombinasi, dan tidak melalui triazina antifolmetabolit cycloguanil-sehingga tetap efektif terhadap antifol-parasit resisten. Mutasi pada gen sitokromb menganugerahkan tingkat tinggi resistensi atovaquone. Atovaquonepenyerapan (seperti itu dari lumefantrine dan halofantrine)ditambah dengan tugas pembantuan dengan lemak. Eliminasiparuh 1-2 hari memberikan pengobatan 3- hari efektifrejimen. Seperti banyak antimalaria, konsentrasi plasmadari kedua obat dikurangi dalam pregnancy.82 Hal ini sangatditoleransi tanpa efek samping yang serius. Kendala utamapenggunaannya adalah tingginya biaya pembuatan atovaquone.Obat ini pada dasarnya tidak terjangkau di endemis malariadaerah.
ARTESUNAT-PIRONARIDINPyronaridine adalah salah satu dari banyak antimalaria sintetik dikembangkandi Cina dan digunakan awalnya sebagai monoterapi. Beruangterdekat kesamaan struktural untuk amodiakuin, meskipun pyronaridinejauh lebih aktif terhadap parasit resisten. Pyronaridine ituSifat farmakokinetik belum sepenuhnyaditandai belum tapi seperti beberapa obat lain pada umumnya inikelas antimalaria, itu secara luas didistribusikan dan dihilangkansecara perlahan. Mekanisme kerja obat danmekanisme resistensi potensial belum ditandai dengan baiknamun kemungkinan akan berhubungan dengan orang-orang yang lainobat dalam kelas umum ini. Pyronaridine dan kombinasi ACTadalah ditoleransi dengan baik dan efektif. ACT dosis tetapadalah pengembangan tahap akhir.
DIHIDROARTEMISININ-PIPERAKUINPiperaquine adalah senyawa bisquinoline terkait dengan klorokuindan lainnya 4-aminoquinolines. Hal ini ditemukan diPerancis dan dikembangkan sebagai antimalaria oleh para ilmuwan Cinalebih dari 30 tahun ago.83 Piperaquine diganti klorokuin sebagaipengobatan lini pertama malaria falciparum di Cina pada tahun 1978.Setelah lebih dari 200 ton metrik yang digunakan, termasuk dalam pengobatan massal,resistensi terhadap piperaquine dikembangkan di P. falciparum diakhir 1980-an. Piperaquine tidak digunakan di luar China.Mekanisme kerja obat dan mekanisme resistensibelum ditandai dengan baik tetapi cenderungterkait dengan orang-orang dari obat lain di kelas umum ini. Piperaquinememiliki volume jelas besar distribusi> 500L / kg dan eliminasi terminal paruh diperkirakan 2 sampai 3weeks.84 Dengan meningkatnya sensitivitas uji ini, terminal yang benarparuh mungkin mirip dengan klorokuin; 1-2months.85 bioavailabilitas meningkat Oral dengan tugas pembantuandengan fat.86 kombinasi dosis tetap dirumuskan dalamtablet yang mengandung dihydroartemisinin (40 mg) dan piperaquine(320 mg) tersedia secara komersial di banyak negaradi Asia, dan juga baru-baru ini di Afrika. Terbaru klinispercobaan telah menunjukkan bahwa kombinasi tetap diberikan sekali sehariselama 3 hari efektif dan baik tolerated.87-93 palingefek samping umum adalah gastrointestinal (mual, muntah,sakit perut, dan diare), tetapi mereka biasanya ringandan membatasi diri. Penentu utama parasitologi yangkhasiat adalah penghapusan lambat piperaquine. Ini juga menentukan"post-treatment efek profilaksis," yangpenting jika obat ini akan digunakan sebagai intermiten PencegahanPengobatan (IPT) .18 Kesederhanaan administrasi,khasiat yang sangat baik bahkan terhadap strain-multi-obat tahandan profil toksisitas yang menguntungkan, membuat DHApiperaquineKombinasi salah satu yang lebih menjanjikan dariACT saat ini tersedia.
ACT PADA ANAKThe ACT tampaknya ditoleransi sebagai baik atau lebih baik pada anak-anakdibandingkan pada orang dewasa. Tidak ada toksisitas yang berkaitan dengan usia tertentu. Dianak-anak muda muntah atau regurgitasi yang diberikanDosis yang selalu menjadi perhatian tetapi tidak lebih umumdengan ACT dibandingkan monoterapi. Farmakokinetik baru-baru iniStudi menunjukkan bahwa regimen dosis yang dianjurkan untuk SP dianak selama bertahun-tahun mungkin terlalu low.53 Ada cukupData farmakokinetik pada amodiaquine94 dan lebihdata farmakokinetik piperaquine pada anak-anakdiperlukan. Rejimen dosis untuk artesunat-mefloquine dan artemether-lumefantrine pada anak-anak yang dibenarkan oleh farmakokinetikstudi. Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk mengoptimalkan dosis dianak berdasarkan berat badan atau luas permukaan dan, jika perlu,untuk memperkenalkan formulasi pediatrik tertentu.
ACTS PADA KEHAMILANWanita hamil adalah kelompok berisiko tinggi. Mereka lebih rentanmalaria, lebih mungkin untuk mengembangkan anemia, dan jikanon-imun lebih mungkin untuk mengembangkan komplikasi. Berat lahirsecara konsisten dikurangi dengan malaria. Oleh karena itu, hamilperempuan sangat membutuhkan antimalaria yang efektif dan amanperawatan. Perhatian utama di sekitar penyebaran umumACT adalah keselamatan mereka pada trimester pertama kehamilan.49-51 Pekerjaan oleh para ilmuwan Cina dalam tikus dan kelincidilakukan pada 1970-an menunjukkan bahwa paparan awal kehamilanbisa menginduksi resorpsi janin. Toksisitas reproduksi baru-baru inistudi telah mengkonfirmasi bahwa ini adalah efek kelas darisenyawa dan terlihat pada semua spesies hewan percobaandipelajari. Ini hasil dari penghambatan spesifik erythropoeisis janin.Resorpsi janin akan menyebabkan keguguran dini.Jauh lebih mengkhawatirkan adalah potensi untuk menyebabkan perkembangankelainan. Dalam tikus dan kelinci pada dosis dekat dengan manusiadosis terapi, artemisinin diberikan dalam jendela kritis ditahap awal kehamilan, juga dapat menyebabkan deformasi tungkai.Dalam primata, dosis 12-30 mg / kg setiap hari diberikan terus menerusantara hari 20 dan hari 50 pc (setara dengan 20-56 hari dikehamilan manusia) menyebabkan resorpsi janin dan sedikit (4-7%)shortening tulang panjang, tapi tidak ada kelainan. Tidak ada efek yangdiamati pada 4 mg / kg.95Mengingat ketidakpastian ini dengan artemisinin mengandung obattidak diindikasikan untuk pengelolaan malaria tanpa komplikasipada trimester pertama kehamilan kecuali adaalternatif yang efektif. Tetapi penting untuk menekankan bahwaartesunate harus digunakan dalam malaria berat di mana itu jelasunggul dalam hal keberhasilan hidup hemat untuk kina. Dalamtrimester kedua dan ketiga ada peningkatan buktikeamanan bagi obat-obatan ini, dengan tidak ada bukti efek samping padalebih dari 1.000 prospektif diikuti pregnancies.96,97 Pertanyaanpada dosis tetap sebagai konsentrasi artesunate, artemeter,dan dihydroartemisinin, dan beberapa mitraobat berkurang pada akhir kehamilan dibandingkan dengan hamiladults.67,98,99 Pada trimester kedua dan ketiga, rekomendasiditentukan lebih oleh bukti-bukti untukObat mitra. Namun, ada kekurangan makam data padakeamanan, khasiat, dan farmakokinetik properti dariantimalaria lainnya pada kehamilan. Misalnya tidak adamenerbitkan data farmakokinetik pada amodiakuin, atau sulfadoxine-pyrimethamine meskipun penyebaran luas mereka. Atinjauan terbaru tentang penggunaan antimalaria dalam kehamilan jugamenekankan kurangnya data tentang keamanan beberapa obat yangtelah digunakan untuk decades.97 Di sisi lain, obat-obatan yangdianggap aman dan yang datanya farmakokinetik adalahtersedia untuk mendukung rekomendasi dosis saat ini baiktidak efektif (misalnya, chloroquine) atau ada masalah keamanan(Misalnya, meflokuin, kina). Mefloquine dikaitkandengan peningkatan risiko bayi lahir mati di Thailand, tapi tidak dalamMalawi.72,73 Kina dikaitkan dengan risiko tinggi hipoglikemiapada akhir kehamilan. Informasi jelas lebih padaobat lain yang dibutuhkan. Edisi 2006 dari WHOMalaria Pengobatan Guidelines1 merekomendasikan bahwa ACTharus digunakan pada trimester kedua dan ketiga kehamilan.Rekomendasi ini merupakan hasil dari pemeriksaan yang cermatdari bukti yang ada pada saat itu dan akanUlasan dan dimodifikasi oleh bukti baru. Hal ini berlaku umumbahwa obat pertama harus terbukti aman dan efektifdalam pengobatan sebelum dapat diperkenalkan pada strategi IPT.Plasmodium vivaxDerivatif artemisinin dan ACT bekerja dengan baik ataulebih baik terhadap Plasmodium vivax dibandingkan dengan Plasmodiumfalciparum infections.100 Pengecualian untuk ini adalah artesunate-SP, yang tidak efektif di daerah-daerah dengan tingkat tinggi antifolresistensi di P. vivax. Obat ini tidak mempengaruhi hypnozoites,jadi kambuh tidak dicegah. Perlahan dihilangkanobat-obatan (misalnya, klorokuin, meflokuin, piperaquine) menekanmunculnya kekambuhan pertama sering kambuh"Strain tropis" P. vivax sehingga munculnya pertama yang berhasilkambuh (yaitu, kambuh kedua) biasanya terjadi sekitar 6minggu setelah pengobatan.
EFEK PADA TRANSMISISemua antimalaria yang efektif mencegah perkembangan gametositdi P. vivax, P. malariae, dan P. ovale dan infeksigametosit tahap awal (tahap 1 sampai 3) dari P. falciparum.Turunan artemisinin menghambat pengembangan lebih matangP. falciparum gametocytes.12,101 Gametocytemia adalahlebih besar dalam yg timbul dari infeksi primer. Dalam lowtransmissionPengaturan ini efek gametocytocidal dan tinggitingkat kesembuhan yang diperoleh dengan ACT baik berkontribusi untuk mengurangitransmisi, dan dengan demikian kejadian malaria.
KESIMPULANThe ACT kini diterima sebagai pengobatan terbaik untukrumit malaria falciparum, dan perubahan kebijakan memilikiTempat yang diambil di sebagian besar negara untuk membuat ini pertama-lineobat yang direkomendasikan. Bukti dasar untuk keberhasilan dankeamanan telah berkembang dalam beberapa tahun terakhir sebagai memiliki inimenjadi yang paling dipelajari dari semua obat antimalaria. Bersama Samadengan peningkatan diagnosis dan tindakan pengendalian vektor yang sesuai,yang ACT harus memiliki dampak yang signifikan dalam mengurangibeban malaria di seluruh dunia tropis, tetapi untukmencapai hal ini mereka akan perlu untuk menjadi lebih terjangkau danlebih tersedia. Hal ini akan dicapai dengan subsidibiaya mereka baik di publik dan swasta sectors.23 Sebagaipenyebaran ACT meningkat, kita perlu berinvestasi lebih banyak dalampendidikan, pelayanan kesehatan, pemantauan langka yang merugikanefek, dan penilaian perlawanan untuk mengoptimalkan penggunaannya, dandengan demikian memastikan mereka memiliki dampak terbesar pada malaria.
