Antiinflamatórios Não Esteroides (AINE) Antipiréticos ... · Antiinflamatórios Não Esteroides (AINE) Antipiréticos Analgésicos André Montillo

Antiinflamatórios Não Esteroides (AINE)AntipiréticosAnalgésicos

André Montillowww.montillo.com.br

INTRODUÇÃO

Destruição de tecidos

Injúria

INFLAMAÇÃO

Rubor Tumor Calor Dor Perda da função

(Cornelius Celsus) (Virchow)

TraumaCalor Microrganismos

Reações imunes

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

EICOSANOIDESFosfolipídeos da membrana celular

MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO Origem celular

Ácido araquidônicoCicloxigenase (COX)5-Lipoxigenase

5-HPETE

LTA4

LTC4

LTD4

LTE4

LTB4

PGG2

PGH2PGI2

TXA2

PGE2 PGD2 PGF2

Fosfolipase A2

Tromboxano sintase

peroxidase

TXB2

Prostaciclina-

sintase

Isomerases

LTA-sintase

LTA-hidrolaseLTC4-sintase

LTF4

5-HETE


COXHistamina

Leucotrienos

Bradicinina

Complemento

Vasodilatação

Permeabilidade

vascular

PGs

VasodilataçãoPermeabilidade

vascular

+

AINES


FARMACODINÂMICA

EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO

Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo

Macrófagos

EFEITO ANTIPIRÉTICO

Hipotálamo

PGEs

PONTO DE AJUSTE DA TEMPERATURA CORPORAL

FEBRE

COX

AINES

Endotélio

IL-1

IL-6

TNF

IFN-

IL-8

_

INFLAMAÇÃO


FARMACODINÂMICA

EFEITO ANALGÉSICO

Nociceptor sensibilizado

PGEs e PGIs

BradicininaSerotonina

Histamina

DOR

Estímulos térmicos

Estímulos mecânicos

Nociceptor

COX

AINES


FARMACODINÂMICA

DEFINIÇÃO


SÃO FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR OS SINAIS E

OS SINTOMAS DA INFLAMAÇÃO

ESTRUTURA MOLECULAR


ÁCIDOS SALICÍLICOS - SALICILATOS - ASPIRINA

FORAM OS PRIMEIROS ANTIINFLAMATÓRIOS

DESCOBERTOS QUE COMPUNHA UM GRUPO

HETEROGÊNEO DE COMPOSTOS

A SUA ESTRUTURA QUÍMICA CONSISTIA EM UM

OU MAIS ANÉIS AROMÁTICOS LIGADOS A UM

GRUPAMENTO ÁCIDO FUNCIONAL. SÃO ÁCIDOS

ORGÂNICOS FRACOS (ÁCIDOS CARBOXÍLICOS)

ESTRUTURA MOLECULAR


Ácido

SalicílicoÁcido

Acetilsalicílico

(AAS)

ANTI INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES.LINHA DO TEMPO.

AAS - Aspirina

1898

Fenilbutazona

1950

Indometacina

1991

Determinado o

Mecanismo de ação

da aspirina

Ibuprofeno Diclofenaco

AINEs não-específicos

1960 1971

Naproxeno

Cetoprofeno

1985

Etodolaco

FARMACOCINÉTICA


Absorção: rápida e completa por VO, exceto preparações

entéricas e de liberação lenta

Distribuição: ligam significativamente a albumina plasmática, as

frações livres atuam principalmente nos tecidos inflamados e não

atravessam imediatamente a barreira hematoencefálica (BHE). Os

mais lipossolúveis: cetoprofeno, naproxeno e ibuprofeno, penetram

mais facilmente no SNC e estão associados com leves alteções do

humor e na função cognitiva

Biotransformação: são convertidos em metabólitos inativos no

fígado

Excreção: as formas inativas são excretadas pelos rins

FARMACODINÂMICA


O PRINCIPAL MECANISMO DE AÇÃO É ATRAVÉS DA

INIBIÇÃO ESPECÍFICA DA CICLOOXIGENASE (COX) E REDUÇÃO

DA CONVERSÃO DO ÁCIDO ARACDÔNICO (AA) EM

PROSTAGLANDINAS (PG).

INIBIÇÃO DA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA.Lewis e Whittle, 1977

DIMINUIÇÃO DA MIGRAÇÃO PMN E MONÓCITOS.Di Rosa, et al; 1971 e Higgs, et al; 1980

FARMACODINÂMICA


EXISTEM DUAS ISOFORMAS DE COX (COX-1, COX-2 E

COX-3) QUE APRESENTAM DIFERENÇAS NA SUA REGULAÇÃO E

EXPRESSÃO. A ATIVIDADE DE AMBAS AS ISOFORMAS SÃO

INIBIDAS POR TODOS OS AINES EM GRAUS VARIÁVEIS

FARMACODINÂMICA


O PRINCIPAL MECANISMO DE AÇÃO É ATRAVÉS DA

INIBIÇÃO ESPECÍFICA DA CICLOOXIGENASE (COX) E REDUÇÃO

DA CONVERSÃO DO ÁCIDO ARACDÔNICO (AA) EM

PROSTAGLANDINAS (PG) E TROMBOXANOS (TX).

PROSTAGLANDINAS - EICOSANOIDES

Fosfolipídeos da membrana celular (ÁCIDO LINOLEICO)

FARMACODINÂMICA Origem celular

Ácido araquidônicoCicloxigenase (COX)5-Lipoxigenase

5-HPETE

LTA4

LTC4

LTD4

LTE4

LTB4

PGG2

PGH2PGI2

TXA2

PGE2 PGD2 PGF2

Fosfolipase A2

Tromboxano sintase

peroxidase

TXB2

Prostaciclina-

sintase

Isomerases

LTA-sintase

LTA-hidrolaseLTC4-sintase

LTF4

5-HETE


FARMACODINÂMICA

Inibição da síntese de PROSTAGLANDINAS

Ácido araquidônicoCOX

FLA2

PGG2

PGH2PGI2

TXA2

PGE2 PGD2 PGF2

Tromboxano sintase

Peroxidase

TXB2

Prostaciclina-

sintase

Isomerases

AINESFosfolipídeos da membrana celular

INIBIÇÃO DA COX

Inativação irreversível

(ligação covalente)

Inibição competitiva

reversível

Inibição não competitiva

reversível rápida


FARMACODINÂMICA

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE1991 COX-2 IDENTIFICADA

A COX-1 E COX-2 POSSUEM 60% DE HOMOLOGIA NA SUA

SEQUÊNCIA DE AMINOÁCIDOS EXPRESSA EM MUITOS TECIDOS

AINE seletivo para COX-2

FARMACODINÂMICA


Origem celular

PROSTANOIDES

Estímulo fisiológico

COX-1

(constitutiva)

Estímulo inflamatório

COX-2

(induzida)

PGE2

INFLAMAÇÃO

TXA2

PGI2

PGE

2

PlaquetasEndotélio

Rim

Estômago

PGI2

Macrófagos

Endotélio

Mastócitos

PGD2


FARMACODINÂMICA

FARMACODINÂMICA


Origem celular

PROSTANOIDES

Estímulo fisiológico

COX-1

(constitutiva)

Estímulo inflamatório

COX-2

(induzida)

• Vasodilatação: Edema

• Vasodilatação: Edema

• Sensibiliza dos Nociceptores: Hiperalgias

• Estimulam os Centro Hipotalâmicos

Termorreguladores: Febresibiliza dos

Nociceptores: Hiperalgias

• Estimulam os Centro Hipotalâmicos

Termorreguladores: Febre


FARMACODINÂMICA

• Auxiliam na manutenção da

integridade da mucosa gastroduodenal

• Auxiliam na manutenção da

integridade da mucosa

• gastroduodenal

• Homeostase vascular

• Agregação plaquetária

• Modulação do fluxo plasmático

renalase vascular

• Agregação plaquetária

• Modulação do fluxo plasmático renal

É Constitutiva em alguns tecidos como:

cérebro, rins, osso e provavelmente no

sistema reprodutor feminino

Origem celular

COX-1 COX-2


FARMACODINÂMICA

COX-2

“Indutiva”

Prostaglandinas

COX-1

“Constitutiva”

Prostaglandinas

Mediador de dor, inflamação e

febre

AINES não-

específicos

Proteção da

Mucosa GIHemostase

Bakhle et al. Med Inflamm. 1996;5:305-32 .Vane et al. Inflamm Res. 1995;44:1-10.

Tromboxano

Mucosa GI Plaquetas

1995 - Mecanismo de ação dos AINEs:

Ácido Araquidônico

EFEITOS COLATERAIS

FARMACODINÂMICA


A INIBIÇÃO DE PG É RESPONSÁVEL POR SEUS

PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS: GASTRITE, DISFUNÇÃO

PLAQUETÁRIA, COMPROMETIMENTO RENAL E

BRONCOPESPASMO.

O EFEITO ANTITROMBÓTICO OCORRE PELO BLOQUEIO

DA COX-1, INIBINDO A PRODUÇÃO DO TX E OCASIONANDO O

PREDOMÍNIO DA ATIVIDADE DE PROSTACICLINA ENDOTELIAL.

EFEITOS COLATERAIS

è Gastrointestinaisè Dispepsia, náuseas e vômitos

è Diarreia / constipação

è Doença ulcerativa (usuários crônicos)èErosões e petéquias

èDistúrbios gastrointestinais

èHemorragia grave / perfurações

èRazõesè Efeito irritante direto sobre a mucosa

è Efeito farmacológico

FARMACODINÂMICA


EFEITOS COLATERAIS

è Reações Cutâneasè Erupções leves

è Urticárias

è Reações de fotossensibilidade

FARMACODINÂMICA


è Efeitos Renais Adversosè Insuficiência renal aguda:

è Indivíduos com distúrbios nos sistemas NA e renina

è Nefropatia analgésica:è Nefrite crônica

è Necrose papilar renal

ANTI INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES.LINHA DO TEMPO.

AAS - Aspirina

1898

Fenilbutazona

1950

Indometacina

1991

Determinado o

Mecanismo de ação

da aspirina

Ibuprofeno Diclofenaco

AINEs não-específicos

1960 1971

Naproxeno

Cetoprofeno

1985

Etodolaco

Inibidores específicos

de COX-2

2000

Celecoxibe

Rofecoxibe

2005

Valdecoxibe

Etoricoxibe

Lumiracoxibe

Parecoxibe

1995

(Celebra)

(Arcóxia)

COX-2

identificada

Rofecoxibe

Celecoxibe

Etoricoxibe

Parecoxibe

Lumiracoxibe

Valdecoxibe

Distribuição Normal das Isoenzimas COX

COX-1 COX-2

Sistema digestivo• Esôfago• Estômago• Intestino• Fígado• Pâncreas

Rim• Interstício• Medula• Duto coletor

Sangue• Plaquetas

Cérebro• Neurônios

Rim• Córtex renal

Sist. repr. feminino• Ovário• Útero

Endotélio vascular

After Lipsky, Am J Med 1999; 106: 51s

EFEITOS COLATERAIS

è Cardíacos: AINE Seletivos da COX-2 (COXIBES)

è Efeitos tromboembólicos em usuários crônicosè COX-1: ação pró trombótico (Troboxane A2 - TXA2)

è COX-2: efeito antitrombótico (Prostaciclina - PGI2)

è Equilíbrio entre processos hemorrágicos e trombóticos

A INIBIÇÃO DA COX-2 DETERMINA UM

DESEQUILÍBRIO ENTRE TXA2 E PGI2

AUMENTANDO A OCORRÊNCIA DE EVENTOS

CARDIOVASCULARES

• Aumento do efeito tromboembólico:

Infarto agudo do miocárdio

Angina instável

Morte súbita

FARMACODINÂMICA


EFEITOS COLATERAIS

è Cardíacos: AINE Seletivos da COX-2 (COXIBES)

è Efeitos tromboembólicos em usuários crônicosè COX-1: ação pró trombótico (Troboxane A2 - TXA2)

è COX-2: efeito antitrombótico (Prostaciclina - PGI2)

è Equilíbrio entre processos hemorrágicos e trombóticos

A INIBIÇÃO DA COX-2 DETERMINA UM

DESEQUILÍBRIO ENTRE TXA2 E PGI2

AUMENTANDO A OCORRÊNCIA DE EVENTOS

CARDIOVASCULARES

• Retenção de sódio e água

Elevação da pressão arterial

Desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva

FARMACODINÂMICA


EFEITOS COLATERAIS

FARMACODINÂMICA


è Pulmonar:è Inibição da Via da COX

è Estimulação da Via Lipoxigenase: aumenta a síntese de

Leucotrienos:

è Broncoconstricção: agrava a asma

è Quimiotaxia: infiltrados eosinofílicos

EFEITOS COLATERAIS

FARMACODINÂMICA


è Pulmonar:

EFEITOS COLATERAIS

è Hepáticos

è Hematológicos

è Sistema Nervoso Central

FARMACODINÂMICA


1ª Classe: SALICILATOS: Salicilatos e Ácido Acetilsalicílico

2ª Classe: Derivados dos ÁCIDOS ANTRANÍLICOS (fenamatos): Ácido Mefenâmico (Panstan), Ácido Meclofenâmico

3ª Classe: Derivados da PIRAZOLONA: Dipirona, fenilbutazona

4ª Classe: Derivados dos PARAMINOFENOL: Paracetamol

5ª Classe: Derivados dos ÁCIDOS FENILACÉTICO: Diclofenaco


CLASSIFICAÇÃO DOS AINE

6ª Classe: Derivados dos INDOLACÉTICO: Indometacina

7ª Classe: Derivados dos HETERARILACÉTICO: Cetoralaco, Etodalaco

8ª Classe: DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA: Nimesulida

9ª Classe: Derivados dos PROPIÔNICO: Cetoprofeno, Ibuprofeno, Naproxeno

10ª Classe: Derivados dos Ácidos Enólicos (OXICANS): Piroxican, Tenoxican, Meloxican

11ª Classe: Derivados dos COXIBES: Altamente seletivos para COX-2



11ª Classe: Derivados dos COXIBES: Altamente seletivos para COX-2:

Rofecoxibe

Celecoxibe

Valdecoxibe

Etoricoxibe

Lumiracoxibe





Classificação dos AINE

Seletividade para as COX

Não Seletivos (COX-1 e COX-2)

Tradicionais

Seletivos para COX-2

COXIBES

Aspirina Rofecoxibe (Vioxx)

Acetominofeno Valdecoxibe (Bextra)

Indometacina (Indocid) Celecoxibe (Celebra)

Ibuprofeno (Motrin) Eterocoxibe (Arcoxia)

Naproxeno (Naprosin) Lumiracoxibe (Prexige)

Diclofenaco (Voltaren)

Piroxicam (Feldene)

Meloxican (Movatec)

Cetoprofeno (Profenid)



Classificação dos AINE

Seletividade para as COX

Seletivo da

COX-1

Não Seletivo da

COX-1

Seletivo da

COX-2

Altamente Seletivo

da COX-2

Aspirina Aspirina (altas doses) Meloxican Celecoxibe

Indometacina Etedolaco Eterocoxibe

Piroxican Nemesulida Valdecoxibe

Diclorenaco Rofecoxibe

Ibuprofeno Lumiracoxibe

Nabumetona


AINE MAIS UTILIZADOS

• Naproxeno (Flanax, Naprosyn, Napronax)

• Ácido acetilsalicílico (Aspirina, AAS)

• Paracetamol (Dôrico, Tylenol)

• Ibuprofeno (Alivium, Advil, Artril, Motrin)

• Aceclofenaco (Proflam, Ceclofan)

• Ácido mefenâmico (Ponstan, Pontin)

• Cetoprofeno (Artrosil, Flamador, Profenid)

• Cetorolaco (Deocil, Toragesic, Acular)

• Diclofenaco (Voltaren, Cataflam, Biofenac)

• Flurbiprofeno (Ocufen, Targus Lat)


AINE MAIS UTILIZADOS

• Indometacina (Indocid)

• Piroxicam (Feldene, Inflamene, Floxicam)

• Tenoxicam (Tenotec, Tilatil, Tenoxil)

• Meloxicam (Movatec, Inicox, Meloxil)

• Nabumetona (Relifex)

• Nimesulida (Nisulid, Scaflam, Cimelid)

• Parecoxibe

• Etodolaco (Flancox)

• Etoricoxibe (Arcoxia)

• Celecoxibe (Celebra)


FARMACODINÂMICA

AINES NÃO BLOQUEIAM A VIA DA LIPOXIGENASE, NÃO

INIBINDO, DESTA FORMA, A PRODUÇÃO DE LEUCOTRIENOS.

PORTANTO, OS AINES REDUZEM, MAS NÃO ELIMINAM

COMPLETAMENTE OS SINAIS E SINTOMAS INFLAMATÓRIOS.

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