Analg Analg é é sicos, Antipir sicos, Antipir é é ticos e ticos e Antiinflamat Antiinflamat ó ó rios Não rios Não Esteroidais Esteroidais ( ( AINEs AINEs ) ) Profa. Elisabeth Mar Profa. Elisabeth Mar ó ó stica stica Universidade Federal Fluminense Universidade Federal Fluminense Departamento de Fisiologia e Farmacologia Departamento de Fisiologia e Farmacologia Disciplina de farmacologia Disciplina de farmacologia
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AnalgAnalgéésicos, Antipirsicos, Antipirééticos eticos e AntiinflamatAntiinflamatóórios Não rios Não EsteroidaisEsteroidais
((AINEsAINEs))
Profa. Elisabeth MarProfa. Elisabeth Maróósticastica
Universidade Federal FluminenseUniversidade Federal FluminenseDepartamento de Fisiologia e FarmacologiaDepartamento de Fisiologia e FarmacologiaDisciplina de farmacologiaDisciplina de farmacologia
INTRODUINTRODUÇÇÃOÃO
DORDOR éé sintoma comum de muitos quadros clsintoma comum de muitos quadros clíínicos e razão nicos e razão freqfreqüüente da procura de auxente da procura de auxíílio mlio méédicodico
1/3 da popula1/3 da populaçção experimenta dor que requer atenão experimenta dor que requer atençção mão méédicadicae determina e determina incapacitaincapacitaççãoão
total ou parcial.total ou parcial.
Sucesso da terapêutica Sucesso da terapêutica →→ importante importante valorizar a dor referida pelo pacientevalorizar a dor referida pelo paciente
Conceito da dorConceito da dor: : ““Experiência sensorial e emocional desagradExperiência sensorial e emocional desagradáável, vel, relacionada com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita emrelacionada com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em
termo termo
deste tipo de dano.deste tipo de dano.””
((InternationalInternational AssociationAssociation for for thethe StudyStudy ofof PainPain))
→→ NocicepNocicepççãoão: refere-se a atividade do sistema nervoso aferente induzida por estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânico, físico, químico, biológicos)
quanto endógenos (inflamação, isquemia, ↑
peristaltismo).
→ A percepção da dor é
variável e influenciada por vários fatores
CritCritéérios de Classificarios de Classificaçção da DORão da DOR
→→ Dor neuropDor neuropááticatica: dor intensa por lesões do SNC ou perif: dor intensa por lesões do SNC ou periféérico, assoc. rico, assoc. disestesiasdisestesias
Estão entre os agentes terapêuticos mais utilizados no mundo inteiro
AAçções farmacolões farmacolóógicasgicas::
•
antiinflamatórios•
analgésicos
•
antipiréticos
DORDOR
• Mecanismo da DorMecanismo da Dor:
-- NociceptoresNociceptores
PolimodaisPolimodais
(NPM)(NPM)
→ estímulos mecânico, térmico, químico- Lesão
tecidual →
↑
Prostaglandinas
→ sensibilização dos NPMNPM
(hiperalgesia
)
- Bradicinina, Histamina + NPMNPM
→
∑
fibras aferentes → SNC
Fibras Fibras NociceptivasNociceptivas
→→ Camadas superficiais do corno dorsal Camadas superficiais do corno dorsal →→ TTáálamolamo
Mecanismo da DorMecanismo da Dor
e
s
Teoria do
Sistema de
Comporta
da Dor
REAREAÇÇÃO INFLAMATÃO INFLAMATÓÓRIARIA-
Resposta Inata não adaptativa
-
Resposta Imunológica Específica (adaptativa): Celular e Humoral
AINEsAINEs
Ácido Araquidônico
12-HETE, 15-HETE, LTA4
LTB4 LTC4
, LTD4
, LTE4
Fosfolipase AFosfolipase A22
LipooxigenaseLipooxigenase CiclooxigenasesCiclooxigenases(COX(COX--1 e COX1 e COX--2)2)
Quimiotaxia PMN Broncoconstrição
TXA2PGE2 PGI2
PGH2
/PGG2
PGF2α
VasodilataçãoHiperalgesia
Febre
VasodilataçãoHiperalgesiaInibe agr plaq
Contração musc lisa
uterina
VasoconstriçãoAgreg plaq
AINES
SSÍÍNTESE DE EICOSANNTESE DE EICOSANÓÓIDESIDESFosfolipídios
Enzimas EspecEnzimas Especííficas em Determinados ficas em Determinados ÓÓrgãos ou Tecidosrgãos ou Tecidos
PGE isomerase
PGF sintetase
PGI sintetase
Tromboxanosintetase
FOSFOLIPASESFOSFOLIPASES
ÁÁC. ARAQUIDÔNICO C. ARAQUIDÔNICO
FOSFOLIPFOSFOLIPÍÍDEOSDEOS
PROSTAGLANDINA HPROSTAGLANDINA H22 PGEPGE22
PGFPGF22
PGIPGI22
TXATXA22
plaquetas
endotélio
macrófago
útero
PGE2
:Receptores EP1: contração do músculo liso brônquico e gastrintestinalReceptores EP2: broncodilatação, vasodilatação, estimulação da secreção de líquido intestinal e relaxamento do músculo liso gastrintestinal
Receptores EP3: inibiinibiçção da secreão da secreçção gão gáástricastrica
e ↑↑
de muco e de muco e NaHCONaHCO33
, contração do músculo liso intestinal, inibição da lipólise, inibição da liberação de neurotransmissores autonômicos e estimulação da contração do útero grávido humano.
PGI2
:Inibição da agregação plaquetária
VasodilataçãoLiberação de renina
Natriurese
através de efeitos sobre a reabsorção tubular de Na+
Ação dos Prostanóides:
TXA2
:Vasoconstrição
Agregação plaquetáriaBroncoconstrição
PGF2α:Contração do miométrio nos seres humanos
Luteólise
(bovinos)Broncoconstrição
(gatos e cães)
PGD2
:Vasodilatação
Inibição da agregação plaquetáriaRelaxamento uterino
Relaxamento do músculo gastrointestinalModificação da liberação nos hormônios hipotalâmicos/hipofisários
Ação dos Prostanóides:
Efeito Antipirético dos AINEs
Reação inflamatória
Macrófagos IL-1
Hipotálamo
PGEPGE22
↑
set-point
da toC
Aspirina, Paracetamol (Acetominofeno) e Dipirona (Metamizol)
AINES
HipotHipotáálamo: Controle da temperatura corporal lamo: Controle da temperatura corporal →→
equilequilííbrio entre perda e produbrio entre perda e produçção de calorão de calor
Efeito Analgésico
Em artrite, bursite, dor de dente, dismenorréia
Em combinação com opióides → ↓ dor pós-operatória
Alívio de cefaléia → ↓ efeito vasodilatador das PGs sobre vasos cerebrais
Lesão tecidual,
InflamaçãoPGE2
e PGI2 Sensibilização dos nociceptores
AINES
Efeito Antiinflamatório
Redução dos produtos da ação da ciclooxigenase
que atuam sobre componentes da resposta
inflamatória e imune:
•
Vasodilatação
•
Edema
•
Dor
•
COX-1 –
Constitutiva
–
TGI, rins e plaquetas (função homeostática)–
Outras funções
•
Agregação plaquetária•
Diferenciação de macrófagos
•
COX-2–
Induzida em céls
inflamatórias qdo
ativadas por IL-1 e TNF-α
–
Presente no cérebro, rins e endotélio (shear stress)–
Importância renal
–
Desenvolvimento de neoplasias (↑
expressão em câncer de mama e de colo)
•
COX-3 (?)–
Splicing alternativo
de COX1
–
variante presente no SNC
CiclooxigenasesCiclooxigenases
Mecanismo de ação
AINEs
Inibição da COX-2
Efeitos antiinflamatórios
Inibição da COX-1
Efeitos colateraisTGI, Rins
Fármacos seletivos para a COX-2
Mecanismo de ação
Comparação da seletividade dos agentes antiinflamatórios não-esteroidais
para isoenzimas
da ciclooxigenase
2
Analgésicos e Antiinflamatórios Não-esteroidaisFármaco t 1/ 2 Comentários
Aspirina 3-5 h Um dos fármacos mais comumente consumido no mundo inteiro, sendo também utilizado em condições não-inflamatórias
Ibuprofeno 2 hFármaco de 1a. escolha, menor incidência de efeitos adversos Naproxeno
é
semelhante, mais potente, mais efeitos no TGI
Paracetamol 2-4 h Não é
antiinflamatório; ingestão regular de altas doses
pode causar lesão renal e hepatotoxicidade
Diclofenaco 1-2 h Potência moderada; risco moderado dos efeitos adversos do TGI
Indometacina 2 h Potente inibidor da COX in vitro; efeitos colaterais não-TGI
(cefaléia, tonteira); 1a. escolha espondilite
anquilosante
Nimesulida 2-4 hEf. sobre leucócitos, PMN e metaloproteinases
de condrócitos;Ind. hipersensibilidade ao ASS ou outros AINES (+ COX2)
Meloxicam 20 h Menos efeitos no TGI; mais seletivo COX 2Piroxam
e semelhante, de ação curta, menos seletivo
Celecoxib 11 hToxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2efeitos cardiovasculares
EtoricoxibLumiracoxib
24h12-24h
Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2 mais seletivos e mais efeitos cardiovasculares