Antigén-felismerő receptorok (BCR, TCR) GYTK Immunológia 2014. 10. 16.

Antigén-felismerő receptorok (BCR, TCR)

GYTK Immunológia

2014. 10. 16.

Genetikai Sejt- és Immunbiológiai Intézet

Nem antigén- specifikus antigénreceptorok

Opszonizáló receptorok

Mintázat felismerő receptorok (PRR)

Fc receptorok Komplement receptorok

B sejt receptor: BCR(Sejtfelszínhez kötött immunglobulin)

Specifikus Ag felismerés = antigénreceptorok

T sejt receptor:TCR

B

T

APC

Felismeri: Szolubilis és memnbránhoz kötött Ag (epitóp) Fehérje, poliszacharid, lipid, DNS, RNSKonformációs és lineáris epitópok

Felismeri: Feldolgozott antigének: peptid – MHC komplexKizárólag peptideket (αβ TCR)lineáris epitópok

Hasonlóságok a TCR és a BCR között

Kizárólag felszínhez kötött formában létezik

Specifikus antigénkötő receptorokVariábilis és konstans régióik vannak

Az Ag-kötőhelyet heterodimerek alkotják (2 különböző lánc)

Lehet felszínhez kötött = BCR Lehet szolubilis

ANTIGÉN KÖTŐHELY

ANTIGÉN KÖTŐHELY

ANTIGÉN KÖTŐHELY

Variábilis

régió (V)

Konstans

régió (C)

Transzmembrán

régió

Citoplazmatikus

farok

BCR

6

Nehézlánc (H): IgG, IgM, IgA, IgE, IgD

Könnyűlánc (L):

-COOH

-NH2

SZÉNHIDRÁT SZÉNHIDRÁT

NEHÉZ LÁNCOK

KÖNNYŰ LÁNCOKVARIÁBILIS

RÉGIÓ

DISZULFID HIDAK

KONSTANS RÉGIÓ

Ig DOMÉNEK

9

AFFINITÁS - AVIDITÁSAffinitás = az antitest kötődés erősségeAz Ag-Ab komplex képződésének egyensúlyi állandójával (Keq) jellemezhető:

Aviditás = az antigén és az antitest közötti kötőerők összege

IgG IgG IgM

ALACSONY AVIDITÁS NAGY AVIDITÁS NAGYON NAGY AVIDITÁS

10

SPECIFITÁS – KERESZT REAKTIVITÁSSpecifitás = az antitest azon képessége, hogy mennyire képes egyetlen antigént (epitópot) felismerni és ahhoz kötődni

Kereszt reaktivitás = az antitest azon képessége, hogy többféle antigénhez is képes kötődni, DE CSAK ABBAN AZ ESETBEN, ha az antigéneknek van közös epitópjuk.

11

Nem kovalens kötés

H-híd

Van der Waals

Hidrofób

Elektrosztatikus Ellentétes töltések között

H atomok elektronegatív atomok között

Fluktuáló elektronfelhő az ellentétesen polarizált szomszédos atomok között

Hidrofób csoportok és vízmolekulák között

Ag- At kötések jellemzői

Immunglobulin izotípus

A nehézlánc () a biológiai effektor funkciót határozza meg.

Az emberi immunglobulin izotípusok funkciói

Immunglobulin allotípus

Izotípuson belüli allérvariációk.

Nem befolyásolja sem az antigén kötést sem az effektor funkciót.

Jelentőség: Csv transzplantáció monitorozás;apasági tesztek

1. személy 2. személy

Immunglobulin idiotípus

Az immunglobulin egyedi Ag determinánsa; a hipervariábilis régióval függ össze

Jelentőség: idiotípus – anti-idiotípus szabályozás; vakcináció; B sejt eredetű tumorok célpontja

1. személy 2. személy

Immunglobulin szupercsalád

B sejt receptor

Alternatív splicingTranszmembrán domén

B sejt

BCR komplex

CITOPLAZMATIKUSFAROK

JELÁTVITELI EGYSÉG

PLAZMAMEMBRÁN

TCR

Figure 3-6TCR komplex

1. a T lymphocyták felszínén expresszálódik 2. Feladata az MHC (major histocompatibility

complex) molekulák révén bemutatott peptidek felismerése

3. heterodimerek ( vagy )4. A jelátvitelt a CD3 complex közvetíti

JELÁTVITEL

ANTIGÉN FELISMERÉS

Keringő T sejtek 90%-a

ANTIGÉN KÖTŐHELY

ANTIGÉN KÖTŐHELY

Variábilis

régió (V)

Konstans

régió (C)

Transzmembrán

régió

Citoplazmatikus

farok

Keringő T sejtek 10%-a

MHC groove

Anchoring amino acids

Contact amino acid

Peptide

Polymorphic partsof MHC molecule

T-cell receptor

JELÁTVITELI EGYSÉG

TCR KOMPLEX

JárulékosmolekulákJárulékos

molekulák

peptidkötőhely

ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJT

TCR JELÁTVITELI EGYSÉG

APC

CD4TCR

Th

peptid

CÉLSEJT

CD8TCR

Tc

peptid

A T sejt aktiváció feltétele a TCR-CD3 complex kötődése az MHC-Ag complexhez. CD4/CD8 – MHC felismerés elengedhetetlen.

CD4 – MHC-II CD8 – MHC-I

Kb. 10 7 FÉLE Ag FELISMERÉSÉRE KÉPES AZ IMMUNRENDSZER

Az emberi genom 20-22000 gént tartalmaz

HOGYAN KÉPES AZ IMMUNRENDSZER ENNYIFÉLE SPECIFITÁSSAL RENDELKEZŐ Ag RECEPTORT

LÉTREHOZNI?

A nehézlánc lókuszán (DNS)

Csontvelőben

SZOMATIKUS GÉNÁTRENDEZŐDÉS

65 27 6

1V+1D+1J

V-régió

V: variábilis

D: diverzitás

J: joining

C (constans)C-régió

Könnyű lánc Nehéz lánc

IgG

V: variábilis

D: diversity J: joining

constant

NEHÉZLÁNC GÉNÁTRENDEZŐDÉS TRANSZKRIPCIÓ, TRANSZLÁCIÓ

H

Immunglobulin nehéz lánc

V

D

J

65

27

6

Gének száma 65 + 27 + 6 = 98

helyett

Kombinációk száma65 X 27 x 6 = 10530

Kappa: V(40)xJ(5) = 200Lambda: V(30) xJ(4) = 120

+ függetlenül átrendeződő könnyű lánc

10530 x 200 x 120 = 252 720 000

33

Az átrendeződést RAG1/RAG2 enzim komplex végzi (rekombinázok)

RAG csak a fejlődő limfocitákban expresszálódik

A komplex felismer egy szignált: RSS (recombination signal sequence) és elvágja a DNS egyik szálát

RSS

AZ ELLENANYAG-REPERTOÁR KIALAKULÁSA

Az elleanyag diverzitást fokozó mechanizmusok

Az elleanyag diverzitást korlátozó mechanizmusok

B SEJTEK FEJLŐDÉSE

s = surface

A ÉS A LÁNCOK KOEXPRESSZIÓJÁNAK MECHANIZMUSA

AZ ANTIGÉN-RECEPTOROK DIVERZITÁSÁNAK KIALAKULÁSI MECHANIZMUSAI

Nehéz lánc

Allélikus exklúzió: csak egy allél expresszálódik

SZOMATIKUS GÉNÁTRENDEZŐDÉS: tímuszbanA T-sejt előalak DNS-e : TCR β lánc gén

1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6

2 1 1Egyik T-

limfocita DNS-e

4 3 4Másik T-limfocita

DNS-e

6 4 5Harmadik

T-limfocita DNS-e

123456123456123456

4 3 4 6 4 52 1 1

TCR β lánc kombináció:

2 + 1 + 1

TCR β lánc kombináció :

4 + 3 + 4

TCR β lánc kombináció :

6 + 4 + 5

+ emellett a TCR lánc is átrendeződik

V D J

Granulómák a bőrön, a nyálkahártyákon és a belső szervekben, súlyos tünetek vírusfertőzést követően, EBV okozta B-sejt limfóma

SCIDRAG Mutáció

N Engl J Med 2008; 358:2030-2038May 8, 2008