Antifúngicos en aspergillosis y Tratamiento de la aspergillosis

Tratamiento de la

aspergilosisMaría José Camacho Fernández

Aspergillus

Introducción: Aspergillus

Enfermedades saprofíticas, crónicas y alérgicas.

Causa infrecuente de infección.

Morbimortalidad en pacientes inmunocomprometidos.

TCMH

Microbiología y epidemiología de la

aspergilosis

A. fumigatus A. flavus A. niger

A. terreusA.

LentulusA.

Nidulans

A. ustus

Clasificación y definiciones

Invasiv

a • Vías respiratorias Bajas

• Senos paranasales

• Piel

• SNC

• Cardiovascular

Sa

pro

fítica • Otomicosis

• Aspergiloma pulmonar

Alé

rgic

as • Sinusitis

• ABPA

Diagnóstico

Cultivo es necesario para distinguirlo de otras infecciones.

Procedimientos estándar.

Lavado broncoalveolar.

Aspiración percutánea transtorácica.

Biopsia toracoscópica.

NO ATB fúngica.

Falta de cultivo positivo no descarta el diagnóstico.

Diagnóstico

Signo del halo y cuarto creciente

Diagnóstico

No específico para

aspergillus.

Falsos positivos pueden

presentarse en varios

contexos.

Indicador de aspergillosis

invasiva.

Detección de antígeno

galactomanan.

LCR.

Lavado broncoalveolar.

Suero.

Ayuda diagnóstica.

Seguimiento terapéutico.

ATB terapia y profilaxis

disminuyen niveles de

galactomanan.

Compuestos

antifúngicos

utilizados en el

tratamiento de

la aspergilosis

AMB

Macrólido poliénico natural.

7 enlaces dobles conjugados, un éster interno, un grupo carboxilo libre

y una cadena lateral de glucósidos.

IV, no VO.

Solubilizada con deoxycolato. (D-AMB)

Unión al ergosterol

Formación de canales iónicos

LipooxidaciónMuerte celular

A. terreus

AMB

Fuerte unión a proteínas plasmáticas.

Distribución a tejidos reticuloendoteliales y

riñon.

Azotemia, K, Mg, ATR.

VM: 24 – 48 hrs.

Penetración a BHE.

Nefrotóxico.

Interacción con tracolimus y ciclosporina.

LFAB

ABCD, ABLC, vesícula unilaminar de L-

AMB.

Menos nefrotoxicidad, mayor dosis.

Distribución mayor a tejidos retículo

endoteliales.

Efectos adversos

Molestias subesternales, disnea y dolor lumbar agudo.

(L-AMB)

Hipoxia, fiebre y escalofríos.

(ABCD)

Bilirrubina y FA

Tiazoles antimicóticos

Compuestos sintéticos que contienen un triazol unido a un núcleo

isobutílico (voriconazol) ó a un átomo de carbono asimétrico

(itraconzaol y posaconazol).

Fluconazol no es activo contra Aspergillus.

Biosíntesis del

ergosterol

Inh. lanosterol

14--desmetilasa

Inh. citocromo

P450

Alt. de la membrana e inhibición

del crecimiento

Muerte celular

A. fumigatus

(itraconazol)

Voriconazol

Commprimidos o en solución.

Formulación oral tiene buena disponibilidad.

Semivida de eliminación: 6 hrs.

Se metaboliza en el hígado y 5% eliminación

renal.

Rápida metabolización en niños.

Aspergilosis invasiva:

Dosis de ataque: 6 mg/Kg IV BID.

4 mg/Kg IV BID

Efectos Adversos

FotopsiasToxicidad Hepética

Exantema cutáneo

Itraconazol

Lipofílico.

Cápsulas, solución oral y parenteral.

hidroxipropil-β-ciclodextrina

Absorción capsular:

pH gástrico , lípidos en la dieta.

Pacientes granulocitopénicos, hipoclorhídia, cáncer.

Adultos

400 mg/día (cápsulas)

HPCD IV: 200 mg/Kg BID, 200 mg/Kg una vez al día por

12 días.

Efectos adversos

TG

Ca

Amino-

tranferasaINO neg

Equinocándidas

Lipopéptidos semisintéticos.

VM: 10 – 15 hrs.

Mecanismo de acción: Inhibición de la 1,3-β-glucan

polisacárido.

Pueden usarse en combinación de otros fármacos.

Inductores de inhibición: fenitoína, carbamacepina,

dexametasona y rifampina.

Indicada en aspergilosis invasiva resistente o intolerantes.

Caspofungina:

Dosis de ataque: 70 mg/día.

50 mg/día IV en una hora.

Efectos adversos

Amino-

transferasasCefaleas Malestar GI

Liberación de

histamina

Tratamiento de

la aspergilosis

Aspergilosis pulmonar

invasiva

Tratamiento antimicótico precoz.

Voriconazol VO o IV es de elección como tratamiento primario.

• L-AMB como tratamiento primario alternativo.

• Último recurso: LFAB, posaconazol, itraconazol, caspofungina.

Reversión de la inmunosupresión

No se recomienda la administración de tratamiento combinado.

Resección quirúrgica

• Lesiones contiguas.

• Hemoptisis.

Aspergilosis pulmonar

invasiva

Seguimiento de los

pacientes:

Evaluación continua de

signos y síntomas.

Imagen: TAC

Los infiltrados pueden

empeorar los primeros días.

La resolución del

galactomanan, no se

considera recuperación.

Voriconazol.

Si hay CI o hepatotoxicidad LFAB

Si es resistente a Voriconazol, no dar Itraconazol.

Empleo de factores

estimulantes de colonias

Impide la progresión de la infección.

Colonia de granulocitos o granulocitos

macrófagos.

Citocinas:

quimotaxia.

fagocitosis.

degranulación PMN.

metabolismo oxidativo.

INF-

• Disfunción pulmonar

• Infección por CMV

• Pacientes con

aspergilosis

comprobada o

probable.

Hemoptisis y tratamiento

quirúrgico

Complicación grave.

Profilaxis y erradicación de la infección.

Resección quirúrgica diagnóstico definitivo o

erradicación.

Lesiones contiguas a

grandes vasos

Lesión contigua a pericardio

Lesión cavitaria única

Invasión a la pared torácica

Antes de QxTo TCMH

Aspergilosis traqueobronquial

invasiva

Tratamiento inicial: Voriconazol.

LFAB (si CI o paciente candidato a trasplante de

pulmón).

D-AMB o LFAB en aerosol concentraciones más altas.

Dx: Broncoscopía.

TC: Indica progresión.

Trasplante pulmonar

Trasplante cardiopulmonar

TCMH

SIDA Leucemia Linfomas

Otras aspergilosis invasivas

Destrucción inflamatoria

del tejido pulmonar en

pacientes con neumopatías

subyacentes e

inmunosupresión.

Itraconazol VO.

Infección localizada o

diseminada.

D-AMB

Manifestaciones

infrecuentes:

Voriconazol

Aspergilosis del SNC

D-AMB o Voriconazol.

Intolerancia o esistencia al Voriconazol: LFAB,

Itraconzol, Posaconazol.

Evitar corticoides.

Tratar posibles infecciones contiguas de senos

paranasales.

NO AMB intratecal:

Aracnoiditis química

Convulsiones

Cefaleas

Aspergilosis invasiva de los

senos paranasales

Invasiva y no invasiva.

No invasiva: Saprofítica o Alérgica.

Asociada a infección del SNC o pulmonar invasiva.

Sospecha: Niveles hidroaéreos y opacificación sinusal en

inmunodeprimido.

Endoscopia de senos.

Tratamiento sistémico y desbridación.

Tratamiento de elección: Voriconazol.

Sospecha de zygomicetos.

Si no hay dx: AMB

Endocarditis, pericarditis y

miocarditis por Aspergillus

Endocarditis

• Reemplazo valvular: Triazol de por vida.

• Embolización de grandes arterias

Usuarios de drogas IV

• Resección quirúrgica

Miocarditis

• Infarto

• Arritmias

Pericarditis

• D-AMB

• Taponamiento: pericardiectomía

VORICONAZOL

Osteomelitis y artritis séptica

por Aspergillus

Consecuencia de

diseminación hemática o

inoculación traumática.

Neutropénicos, drogas IV,

inmunodeficiencia.

Afectación vertebral.

Voriconazol.

Drenaje y tratamiento

farmacológico

AMB

Endoftamitis y Queratitis

Diseminación hemática, inoculación traumática y

contaminación por proceso quirúrgico

AMB luego de la

vitrectomía pars plana.

Compromiso macular

directo: mal pronóstico.

Rapida pérdida de la

visión.

Puede evolucionar a

endoftalmitis.

Gotas de AMB o

pimaricina.

Itraconazol oral.

Penetra la capa más

profunda de los ojos.

Aspergilosis Cutánea

Diseminación hemática en pacientes inmunocomprometidos.

Indicador de contaminación ambiental a nivel hospitalario.

Diagnóstico: biopsia.

Para infección primaria: resección quirúrgica.

Voriconazol.

Otras aspergilosis

Diseminación hemática

procedente de tubo

digestivo.

Tratamiento farmacológico.

TQx: Obstrucción de las

vías biliares extrahepáticas

o perihepáticas.

Abscesos parenquimatosos múltiples o simples.

Diseminación hemática.

Hematuria, obstrucción ureteral, absceso perinéfrico.

Partículas fúngicas en orina.

AMB absceso pequeño.

Drenaje absceso de gran tamaño.

Nefrostomía.

Tratamiento antimicótico

empírico de pacientes

neutropénicos con fiebre

Neutropenia prolongada >10 días.

Estos pacientes presentan mayor riesgo de

aspergilosis.

Indicada para:

Pacientes con fiebre persistente a pesar de ATB

de mplio espectro.

Aspergilosis probable.

Tratamiento antimicótico

empírico de pacientes

neutropénicos con fiebre

L-AMB Itraconazol Caspofungina

D-AMB Voriconazol

Profilaxis contra aspergilosis

invasiva

Corticoterapiaprolongada

EICH graveTrasplante

cardiopulmonar

TCMHTrasplante hepático

LMA, Sxmielodisplásico

Inmunodeficiencia genética

Prevención primaria:

• Paciente de alto

riesgo que no

presentan signos y

síntomas.

Prevención secundaria:

• Paciente en período

de inmunosupresión

y antecedentes.

Profilaxis contra aspergilosis

invasiva

Posaconazol TCMH, EICH grave, Sx

mielodisplásico, LMA.

Itraconazol da buenos resultados, pero no es

tolerable.

Apergiloma y aspergilosis

pulmonar crónica

Una o más cavidades y detección de

anticuerpos contra aspergillus.

Neumopatías subyacentes.

- Tuberculosis

- Histoplasmosis

- Sarcoidosis

Complicaciones:

- Hemoptisis.

- Fibrosis

- Aspergilosis invasiva.

• Conglomeración de hifas de Aspergillus, fibrina, mocoyresiduos celulares dentro de una cavidad pulmonar.

Aspergiloma

• Presencia de cavidades múltiples que pueden o no contener un aspergiloma.

APC

Apergiloma y aspergilosis

pulmonar crónica

Itraconazol, voriconazol, posaconazol.

Antimicóticos de manera prolongada, quizás

permanente para APC.

Resección quirúrgica en aspergiloma es

controversial.

Otomicosis por Aspergillus

Prurito, dolor, hipoacusia y otorrea.

Secundaria a otitis media recurrente.

Factores de riesgo: Hipogammaglobulinemia, DM,

HIV, Corticoterapia.

A. niger y A. fumigatus.

Tratamiento tópico con soluciones de ácido bórico

o azoles en crema.

Perforación timpánica: voriconazol.

ABPA

Neumopatía por

hipersensibilidad.

Siete criterios

diagnósticos:

Asma

Eosinofilia periférica

Reactividad a aspergillus en prueba de escarificaciónPrecipitinas de anticuerpos contra antígenos de aspergillus.

IgE elevada.

Infiltrados pulmonares pasajeros.

Bronquiectasia central.

Corticoides e

itraconazol

Sinusitis alérgica por

Aspergillus

Tratamiento de elección: Itraconazol.

Corticoides sistémicos.

Drenaje endoscópico Obstrucción.