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CAPITULO 4
DROGAS ANTICONVULSIVANTES o ANTIEPILPTICAS
M.Valsecia- L.Malgor
La epilepsia es una enfermedad crnica origina-da en la sustancia
gris cerebral que afecta al 0,5 - 2% de la poblacin (afecta cerca
de 40.000 personas en EEUU), esta enfermedad es ms comn en nios y
an no existe una droga ideal para el tratamiento de la misma. Es un
conjunto de trastornos neurolgicos crnicos que tienen en comn la
existencia de episodios repentinos y transitorios de descargas
anorma-les y sincrnicas de un punto del SNC con o sin prdida de la
conciencia. Estos fenmenos se conocen con el nombre de crisis o
comicios y pueden ser de origen motor (convulsiones o mioclonos),
sensitivo, autonmico o psquico (ilusiones, alucinaciones). Esta
enfermedad se caracteriza por una sbita despolarizacin paroxstica
con movimientos desviados de Na+, Ca++, K+ y Cl- ; en una pobla-cin
de neuronas inestables. La incidencia de esta afeccin es mxima en
edades tempranas, se estabiliza en la edad adulta y vuelve a
aumentar en las ltimas dca-das de la vida. El rasgo comn en todos
los comicios o ata-ques es la descarga neuronal anormal e
hiper-sincrnica en el cerebro. Toda crisis tiene 2 elementos, por
un lado la excitacin reticular y su difusin al resto de la corteza
y por otro lado el sistema inhibidor que acabar por suprimirla.
Como vimos, las crisis se relacionan con des-cargas anormales y
excesivas de un punto del SNC llamado foco epileptgeno que
corres-ponde a un grupo de neuronas afectadas, las cuales pueden
descargar estmulos elctricos muy importantes con potenciales
generadores que se transmiten a neuronas vecinas y pueden
desencadenar reflejos inhibitorios probablemen-te mediados por GABA
o adenosina o pueden entrar en resonancia produciendo una
potencia-cin postetnica expandindose la actividad elctrica muy
rpidamente a todo el SNC . Crisis o Ataque: Descarga anormal,
excesiva e hipersincrnica rtmica, de un grupo de neu-
ronas de la sustancia gris reticular (crisis gene-ralizada) o de
la corteza (crisis focal). Convulsin: Toda contraccin involuntaria
de los msculos. Estas contracciones pueden ser tnicas o clnicas y
tener un origen cerebral o espinal. Su origen puede ser anxico
(convul-siones en los sncopes), txico (convulsiones por
estricnina), psquicos (convu lsiones histri-cas) o epilpticas.
Epilepsia: Afeccin crnica, de diferentes etiologas, caracterizada
por la repeticin de las crisis, debidas a una descarga excesiva de
neuronas cerebrales . No todos los episodios sbitos que comprometen
la conciencia son de origen epilptico; una crisis convulsiva nica y
las crisis convulsivas accidentales (como las convulsiones
febriles, las crisis de la eclampsia puerperal, los espasmos del
sollozo, las crisis histricas o los sncopes) pueden ser
confundi-dos con epilepsia. Tampoco deben considerar-se como
epilepsia la repeticin ms o menos frecuente de crisis comiciales en
el curso de una enfermedad aguda (no debe hablarse de epilepsia
urmica o enceflica). Actualmente se habla de sndrome epilptico,
esto permite clasificar al enfermo de acuerdo a la edad de inicio,
caractersticas de las crisis, trazado electroencefalogrfico crtico
e intercr-tico, existencia o no de trastornos neurolgicos y
psquicos permanentes y la eventual etiolo-ga. Permitiendo as un
tratamiento correcto y precoz y con futuras posibilidades de
supre-sin de la medicacin a largo plazo. El progreso en la
teraputica de la epilepsia en los ltimos 10 aos lo constituye el
mejor co-nocimiento de la farmacocintica, la posibilidad de medir
niveles plasmticos y el conocimiento de las interacciones
farmacolgicas con otros frmacos y an de los antiepilpticos entre s.
El mayor conocimiento de las interacciones entre drogas ha llevado
a realizar en gran nme-ro de casos monoterapia que muchas veces
sustituye con gran ventaja las biterapias y a las peligrosas
politerapias.
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En la mayora de las epilepsias no existe una causa clara y la
terapia antiepilptica est dirigida a controlar los sntomas de las
crisis, por ello es muy prctica la clasificacin de los distintos
tipos de crisis, que se han divido en 2 grupos fundamentales:
parciales y generaliza-das. Clasificacin de las crisis: Las
manifesta-ciones neurolgicas de las crisis epilpticas son variables
y dependen de las reas com-prometidas en la descarga, pueden ir
desde una breve falta de atencin acompaada o no de sntomas
sensoriales, sensitivos o autnomi-cos, hasta una prolongada prdida
de la con-ciencia con movimientos tnicos, clnicos o tnico-clnicos
generalizados. En las crisis parciales hay evidencia clnica o EEG
de inicio local. La descarga anormal ge-neralmente parte de una
porcin de un hemisfe-rio y puede extenderse a otras partes del
cere-bro durante una crisis. En las crisis generaliza-das no hay
indicio de un comienzo localizado. 1- Crisis parciales (focal,
local) a-Crisis parciales simples o jacksonianas: no hay alteracin
de la conciencia o la orienta-cin, ni afecta la esfera psquica.
Con sntomas motores (contraccin de un grupo muscular: dedo, mano
y brazo dere-cho; la lesin es contralateral.
Con signos y sntomas autonmicos: crisis enurtica, sialorrea
intensa
Con sntomas somatosensoriales: pareste-sias, vrtigo,
alucinaciones simples audit ivas o visuales.
Con sntomas psquicos: sensacin de haber ya pasado previamente
(dej vu), deli-rios, etc.
b- Crisis parciales complejas o del lbulo temporal o epilepsia
psicomotora: En gene-ral hay alteracin de la conciencia o
desorien-tacin. Puede haber un aura (olor), dej vu, ilusin
sensorial (micropsia: objetos ms pe-queos o macropsia: objetos ms
grandes). Pueden presentarse automatismos: caminar sin objetivos,
chasquear los labios. La persona puede cometer delitos, ejecutar
piezas mus ica-les y cuando la crisis termina tiene amnesia y
pueden pasar horas hasta recuperar plenamen-te la conciencia. En
general estas crisis se originan en lbulos temporales:
principalmente
hipocampo y amgdala u otras partes del sis-tema lmbico, aunque
algunas pueden tener origen parasagital o tambin frontal
orbital.
Inicio parcial simple seguido de una altera-cin de la
conciencia.
Con alteracin de la conciencia desde un principio
c- Crisis parciales simples o complejas que evolucionan a
generalizadas tnico clni-cas
Crisis parciales simples que evolucionan a secundarias
generalizadas
Crisis parciales complejas que evolucionan a secundarias
generalizadas.
Crisis parciales simples que evolucionan parciales complejas y
luego generalizadas.
2- Crisis generalizadas a-Primarias o idiopticas
Crisis de Ausencias tpicas ( petit mal) Ausencias atpicas Crisis
mioclnicas Convulsiones clnicas o tnicas Convulsiones tnicoclnicas
(gran mal) Atnicas o akinticas b- Epilepsia generalizada secundaria
a lesiones: (tumores, accidentes cerebrovascula-res, traumatismos)
3- Crisis sin clasificar 4- Status epilepticus: Accesos prolongados
o repetitivos, puede dividirse en parcial (por ejem-plo
jacksoniano) o generalizado (status de au-sencia o tnico clnico)
MECANISMOS CELULARES IMPLICADOS EN LA GNESIS DE LAS CONVULSIONES
Teniendo en cuenta la variedad de causas, sn-tomas y posibilidades
de evolucin de las epi-lepsias, se supone que existen mltiples
me-canismos celulares implicados. Aunque la ma-yora de las
epilepsias son idiopticas y sin causa orgnica conocida, se han
desarrollado modelos experimentales que tratan de reprodu-cir
aspectos de la epilepsia humana, aunque ninguno la reproduce
exactamente.
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Preparaciones de hipocampo in vitro: El hipocampo es una
estructura del paleocortex que presenta una gran plasticidad
sinptica. Se estudia la potenciacin postetnica o poten-ciacin a
largo plazo (LTP), es la persistencia de respuestas
independientemente del estmu-lo, que se asocia a epileptognesis y a
proce-sos de aprendizaje. Kindling: Breves estimulaciones
cerebrales tcnicas y localizadas en una zona cerebral que conducen
a una epilepsia permanente que acaba siendo independiente de la
estimulacin (kindling). Su relacin con la epilepsia humana es
incierta, presenta analoga con la evolucin crnica de ciertos tipos
de epilepsia y con las crisis parciales y su generalizacin.
Aplicacin de sustancias qumicas: El desa-rrollo de focos
epileptgenos se puede realizar con la aplicacin de sustancias
qumicas en la superficie de la corteza o inyectndolas en el
cerebro. Estmulo elctrico o qumico: en el ratn se pueden inducir
convulsiones por estmulo elc-trico o qumico. La estimulacin
elctrica de todo el cerebro (electroshock mximo) en rato-nes induce
una extensin tnica de las patas traseras del animal. La
administracin sistm i-ca (intraperitoneal) de pentilentetrazol
induce la aparicin de contracciones clnicas generaliza-das. Existen
cepas de animales predispuestas a sufrir crisis convulsivas
espontneas o en fo rma refleja a determinados estmulos. Los datos
experimentales permiten vislumbrar algunos de los posibles
mecanismos involucra-dos tanto en la iniciacin de la descarga
epilp-tica como en su propagacin por el cerebro: 1- Las puntas EEG
que caracterizan a la activi-dad epilptica se relacionan con la
produccin de descargas neuronales de potenciales de accin de
frecuencia anormalmente alta. Hay neurona intrnsecamente
hiperexcitables (epi-lpticas) que desencadenan una actividad
excesiva y presentan despolarizaciones desvia-das llamadas PDS
(paroxysmal despolarization shifts). Estos PDS son
despolarizaciones len-tas anormalmente amplias y prolongadas y
generan rfagas de potenciales de accin de alta frecuencia, la
estimulacin de receptores de aminocidos excitatorios como el NMDA
(N-
Metil - D - Aspartato) produce tambin este patrn de respuestas.
2- Una consecuencia de las crisis inducidas por estmulos elctricos,
qumicos o lesiones cere-brales es la produccin de brotes axnicos
(sprouting) en varias reas del SNC. Este fen-meno tambin se observa
en el cerebro humano epilptico. Los pasos intermedios entre el
est-mulo de NMDA y la aparicin de los brotes fue relacionado con
estimulacin de genes (c-fos, c-jun), su expresin favorecera la
formacin de factor de crecimiento neural (Nerve Groth Factor) , que
actuando sobre sus propios recep-tores favorecera la aparicin de
los brotes ax-nicos. Los frmacos anticonvu lsivantes que bloquean
la induccin del c-fos y el kindling tambin bloquean el sprouting.
3- Se cree que se ponen en marcha varios me-canismos homeostticos
para contrarrestar la hiperexcitabilidad y que probablemente se
rela-cionen con el RNAm de distintos pptidos que tras una serie de
pasos transcripcionales podr-an ocasionar un aumento de la
transmisin inhibitoria (gabargica) o una disminucin de la
excitatoria (glutamatrgica). Parecera que exis-te una disminucin de
glutamato en el foco epileptgeno y un aumento en los alrededores
del foco. En cambio los niveles de GABA esta-ran inalterados.
Mecanismos de accin La actividad epilptica es producida, como
vi-mos, por una hipersincrona excesiva neuronal, que podra ser
producida por alteraciones biof-sicas de la clula o por una
transmisin sinp-tica anormal. Ambos mecanismos estaran implicados
en la gnesis del foco epileptgeno. El mejor marcador del evento
epilptico es la desviacin de la despolarizacin paroximal (DPS).
Cuando esta se produce, el potencial de reposo de la neurona se
eleva por encima del umbral del potencial de accin normal. El
pri-mer perodo de la DPS comienza con la apertu-ra de canales de
Na+ y luego despolarizacin, unos milisegundos despus se produce la
aper-tura de canales de Ca++, el calcio entra al cito-sol, se une a
protenas fijadoras de CA++ y es secuestrado en la mitocondria,
previniendo una excesiva concentracin de calcio que sera citotxica.
Se abren canales de K+ que produ-cen la repolarizacin neces aria
para una nueva despolarizacin. Las drogas antiepilpticas inhiben
esta secuencia de eventos a travs de diferentes mecanismos de
accin:
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Prolongacin del perodo de inactivacin de los
canales de Na+ voltaje - dependientes. Aumento de la inhibicin
gabargica. Bloqueo de los canales T de calcio. Disminucin de la
accin de neurotransmiso-
res excitatorios Otros mecanismos no bien conocidos. Prolongacin
del perodo de inactivacin de los canales de sodio voltaje
dependien-tes: La carbamazepina, fenitona, cido valproico,
benzodiacepinas, fenobarbital y primidona, po-seen la capacidad de
bloquear los trenes de potenciales de accin repetitivos de alta
fre-cuencia que se generan en la neurona epilpti-ca, aunque solo
carbamazepina, cido va l-proico y fenitona lo hacen en dosis farmac
o-lgicas. Frmacos que aumentan la inhibicin GA-BArgica: Agonistas
GABArgicos directos: a) Progabida Agonistas GABArgicos indirectos :
b) Benzodiacepinas: a travs de receptores Ben-
zodiacepnicos ubicados en el receptor GABA-A.
c) Barbitricos (fenobarbital, primidona): apertura de canales de
Cl - del receptor GABA-A .
d) Inhibidores de la Captacin de GABA: Tiagabi-da, cido
valproico.
e) Inhibidores de la GABA transaminasa (GABA-T): Vigabatrina,
cido valproico.
Las benzodiacepinas actan estimulando la transmisin inhibitoria
gabargica en forma indirecta, poseen receptores llamados Bz1 u
omega 1, Bz2 u omega 2; dentro de la molcula receptora GABA-A, que
al ser activado por un agonista facilita la transmisin GABArgica,
permitiendo una mayor apertura de canales de Cl- y mayor afinidad
del GABA por su receptor. Los barbitricos en cambio tienen su sitio
acep-tor directamente en el canal de cloro del recep-tor GABA-A y
lo abren, con un efecto dosis dependiente, a mayor dosis de
fenobarbital mayor efecto inhibitorio. La vigabatrina es un anlogo
del GABA que inhibe en forma irreversible a la enzima GABA
transaminasa (GABA-T) evitando la degradacin del neurotransmisor
GABA, debido a que la inhibicin es irreversible, el efecto se
prolonga
hasta que se sintetice nueva enzima. El cido valproico tambin
inhibe la GABA-T entre otros mecanismos antiepilpticos. Otra forma
de aumentar la neurotransmisin GABA es la inhibicin de la
recaptacin del neurotransmisor, que es el principal mecanismo para
que termine la accin del GABA, de este modo aumenta la concentracin
de GABA en la sinapsis. El cido nipectico (tiagabida) tiene este
efecto, este agente se halla en fase II de experimentacin. El cido
valproico tambin tiene este efecto, aunque es de menor impor-tancia
que la inhibicin de la GABA-T. Bloqueo de los canales T de calcio:
La etosuximida a dosis teraputicas bloquea los canales T de calcio
9Transient low voltage activated), a nivel de las neuronas
talmicas. Esta droga posee gran efectividad en las crisis de
ausencia, lo que ha sugerido que las neuro-nas talmicas tendran un
importante rol en la generacin de la ritmicidad en las crisis de
ausencia. El cido valproico tambin tiene este efecto pero es menos
marcado que sus efectos sobre los canales de sodio o sobre la
GABA-T. Disminucin de la accin de neurotransmi-sores excitatorios:
Los receptores para aminocidos excitatorios (glutamato, aspartato)
se hallan altamente concentrados en reas del cerebro implicadas en
la epileptognesis. Se estn ensayando numerosas drogas que
disminuyen la accin excitatoria de estos neurotransmisores y que
por este mecanismo tienen un efecto antiepilp-tico. Estos agentes
disminuyen los efectos del glutamato por varios mecanismos:
Disminucin de la sntesis de cido glutmico. Inhibicin de la
liberacin del neurotransmisor.
(gltamato=lamotrigina) Aumento de la recaptacin Antagonismo
competitivo (CGP 37849 y CGP
39551) o no competitivo (MK 801) de los recep-tores
postsinpticos.
Efectos del felbamato (bloquea NMDA) y la gabapetina (aumenta
GABA y disminuye Na): El felbamato es un nuevo agente antiepilptico
que se halla en el comercio, es un dicarbamato que en modelos
animales es capaz de inhibir las crisis producidas por electroshock
mximo,
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por pentilentetrazol y por la picrotoxina. No se conoce su
mecanismo de accin. La gabapentina es un anlogo del GABA que
demostr ser anticonvulsivante en numerosos modelos experimentales.
Su mecanismo de accin tambin es poco conocido. Se ha en-contrado en
algunos experimentos un aumento del recambio de GABA en algunas
regiones cerebrales de rata y que la droga se une al sitio de alta
afinidad para el GABA. Algunos investi-gadores han postulado un
efecto sobre el meta-bolismo de la serotonina cerebral.
CLASIFICACIN DE AGENTES ANTICON-VULSIVANTES Son agentes de
composicin qumica heterognea. CARBAMAZEPINA (Tegretol, Carbamat
Confor-mal, Carbagramon ) OXCARBAZEPINA (Trileptal) BARBITRICOS:
Fenobarbital (Gardenal,Luminal) Primidona (Mysoline) FENITONA o
difenilhidantona (Lotoquis simple, Epamn) ACIDO VALPROICO
(Depakene, Valcote, Logical) SUXINIMIDAS: Etosuximida
BENZODIACEPINAS: Diazepam (Valium) Clonazepam (Rivotril) Clobazam
(Karidium, Urbadan) Nitrazepam (Mogadan) Lorazepam (Trapax)
VIGABATRIN (Sabril) GABAPENTINA (Neurontin) FELBAMATO (Felbatol)
LAMOTRIGIDE (Lamictal) Nuevos agentes antiepilpticos : TIAGABINA
ZONISAMIDA TOPIRAMATO (Topamac) CARBAMAZEPINA Es el nico
anticonvulsivante qumicamente relacionado a los antidepresivos
tricclicos. La aprobacin del uso de anticonvulsivantes fue
retrasada en EEUU debido a reportes iniciales
sobre toxicidad y muertes hematolgicas y hepticas. Aparentemente
su toxicidad puede ser baja. La carbamazepina inhibe la propagacin
del foco epilptico, disminuye las descargas epilp-ticas e impide la
potenciacin postetnica del foco (PPT). La potenciacin postetnica,
se cree que es un mecanismo que refuerza de manera positiva las
descargas focales y facilita la transmisin de los impulsos a zonas
sinpti-camente alejadas y se considera un mecanis-mo de propagacin
de un estmulo. Se han sugerido varios mecanismos para expli-car el
efecto antiepilptico, de ellos el ms probable es el bloqueo de los
canales de Na+ voltage-dependientes. La carbamazepina al igual que
la fenitoina produce un bloqueo de los canales de sodio que
dependen de voltaje y un bloqueo de la frecuencia de apertura del
canal, de manera que hay mayor inhibicin cuando la clula est
despolarizada y cuando se activa repetidamente. Aunque no se sabe
con seguridad que este sea el mecanismo, la carbamazepina, se une a
los canales de sodio inactivados e impide la transi-cin a un estado
de cierre desde el cual pueden abrirse. Los otros mecanismos
propuestos no explican fcilmente su efecto antiepilptico, aunque
son producidos a dosis farmacolgicas. La carbamazepina es tambin
antagonista de los receptores A1 de adenosina e interacciona con
receptores de benzodiacepinas perifricos. Adems de su efecto
anticonvulsivo, la carba-mazepina por su accin en la sincronizacin
no sinptica (bloquea las descargas en un me-dio sin calcio), es una
droga til en la neuralgia del trigmino y del glosofarnageo. por su
se-mejanza con los antidepresivos triciclicos, por lo que muchas
veces se emplea en pacientes manaco-depresivos. Es un agente til en
las convulsiones tnico-clnicas generalizadas y en las convulsiones
parciales simples o complejas. Tiene poco efec-to sobre la
ausencia, y efectos variables sobre convulsiones de otros tipos o
combinadas. La carbamazepina parece ser especialmente til para las
convulsiones parciales complejas en nios que experimentan sedacin
excesiva con otros agentes, o en pacientes con sntomas depresivos.
La carbamaz epina ha reemplazado tanto a la fenitona como al
fenobarbital como anticonvulsivante de primera eleccin para una
serie de alteraciones convulsivas peditricas.
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A pesar de la presencia de un metabolito activo (carbamazepina
epxido), hay un rango tera-putico estrecho cuando se usa la
carbamaze-pina como monoterapia. El rango teraputico es ms bajo,
(4-8mg/l) cuando se la combina con otras drogas. El monitoreo de la
droga es im-portante. La carbamazepina se absorbe bien, tiene una
distribucin de volumen aparente similar a la del agua corporal, y
se une moderadamente a las protenas plasmticas (60-80%). Se
metaboliza en el hgado a por lo menos un metabolito acti-vo
(epxido) a una velocidad variable. La vida media plasmtica tienen
un amplio rango (8-60h) y puede ser ms corta y variable en recin
nacidos y nios pequeos. Su clearance meta-blico puede estar
genticamente controlado. El metabolismo puede ser inducido por
otras drogas as como por la misma carbamazepina. En algunos
pacientes la autoinduccin puede acortar la vida media lo sufi
ciente como para justificar dos o an tres administraciones
dia-rias. Los cambios en el EEG no se correlacio-nan con la
eficacia, pero el monitoreo de la droga es til para guiar el ajuste
de dosis y demostr incrementar la eficacia. El conocimiento de la
toxicidad de la carbama-zepina est evolucionando. Es comn la
leuco-pemia transitoria, pero la depresin de la mdu-la sea
(incluyendo agranulocitosis fatal) es rara. Se han reportado muchos
efectos adversos, incluyendo nistagmus, ataxia, diplopa, visin
borrosa, opacidad del cristalino, disturbios gas-trointestinales,
serias reacciones de piel, dao heptico, funcin cardiovascular
alterada, hipo-natremia por secrecin de ADH inapropiada, disfuncin
de la vejiga, y empeoramiento de las convulsiones a altas
concentraciones. La dis-funcin cognocitiva es mucho menos comn que
con la fenitona o el fenobarbital, pero pue-de ocurrir an dentro
del rango teraputico, especialmente si se usa la carbamazepiana en
politerapia. En ratas sometidas a dosificacin crnica se han
encontrado atrofia testicular y tumores gentitales. Se ha visto
decoloracin de la vejiga en perros a altas dosis. La importancia de
es-tos hallazgos para los humanos an no est clara, pero la
posibilidad de toxicidad gonadal a largo plazo es de suma
importancia en nios. Adems del monitoreo de la droga se reco-mienda
el seguimiento peridico de los recuen-
tos sanguneos y plaquetarios, funcin renal y heptica, y exmenes
oftalmolgicos. La apari-cin de rashes menores de piel,
probablemente resuelvan solas. Tambin se han comunicado reacciones
dermatolgicas serias tales como sindrome de Stevens-Johnsons,
dermatitis exfo-liativa, eritema multiforme, eritema nudoso y lupus
eritematoso. Otros problemas con la carbamazepina es su capacidad
para alterar la biodisponibilidad del valproato, la carencia de una
preparacin para administracin e.v., lo cual limita su utilidad, y
la posibilidad de efectos teratognicos, lo que ha aumentado la
preocupacin con respecto a su uso en mujeres embarazadas. Existen
repor-tes que comunican la aparicin de espina bfida cuando se
utiliza carbamazepina durante el embarazo. An siendo cambiante, el
rol de la carbamaze-pina en el tratamiento de las convulsiones
con-tina siendo promisorio debido a su eficacia en mltiples tipos
de convulsiones, tox ic idad limi-tada y aparente capacidad para
mejorar el ni-mo, funcin motora y conducta. Lo ltimo es
especialmente til para pacientes institucional i-zados o
retardados. HIDANTOINAS (fenitona o difenihidantona) La fenitona
ejerce sus acciones anticonvulsi-vantes sin producir una depresin
generalizada del SNC. La fenitona no afecta el umbral del estmulo
(no inhibe el comienzo de las descargas epilpti-cas), limita la
propagacin de la actividad con-vulsiva. Esta droga es capaz de
bloquear la potenciacin postetnica del foco (PPT) del mismo modo
que la carbamacepina. Se piensa que la accin anticonvulsiva de la
fenitona est mediada principalmente por el bloqueo de canales de
sodio operados por volta-je. La fenitona produce una inhibicin del
canal de sodio dependiente del voltaje (mejor en cl u-las
despolarizadas) y tambin inhibe mejor los canales que se abren y
cierran contiinuamente (dependiente de frecuencia). Por ello la
fenitona es selectiva para neuronas hiperexcitadas y a
concentraciones farmacolgicas no modifica la excitabilidad celular
normal (solo la modifica a concentraciones tx icas). Aunque la
fenitona se une poco canales de sodio en estado de reposo
(cerrados), tambin tiene baja afinidad por el estado abierto
del
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canal y bloquea principalmente los canales cuando estn
inactivados. No se sabe la mane-ra exacta por la cual la fenitona
bloquea cana-les de sodio inactivados, probablemente evita que el
canal pase al estado de reposo para que pueda volver a abrirse.
Otras acciones de la fenitona como bloquear canales de calcio
voltaje y frecuencia depen-dientes (tipo T) y actuar sobre
receptores ga-bargicos o sobre aminocidos excitatorios no parecen
influir en su efecto anticonvulsivante. En resumen, fenitona acta
en canales de sodio voltaje sensibles estabilizando las mem-branas
neuronales contra la hiperexcitabilidad, reduce la potenciacin
postetnica y previene la detonacin de focos corticales a reas
adya-centes. De las hidantonas solo tres han tenido un uso
apreciable. La fenitona fue la primera que se introdujo y es la ms
prescripta. La fenitona mediante un mecanismo desconocido suprime
las convulsiones parciales simples, parciales complejas y las
tnico-clnicas secundariamen-te generalizadas. La fenitona tambin es
de alguna utilidad en estados epilpticos, pero su eficacia no se ha
definido cuando se la compa-ra a agentes como las benzodiacepinas.
La concentracin ptima se determina en cierto grado por la severidad
y duracin de las convul-siones. Los pacientes con convulsiones
leves o infrecuentes se pueden tratar mejor a concen-traciones
menores. Algunos estudios han do-cumentado una frecuencia
incrementada de convulsiones a concentraciones mayores de fenitona.
Dicha correlacin negativa entre con-centracin y efecto puede ser un
artificio de seleccin del paciente. Los pacientes que no tienen
convulsiones no toman su medicacin y los pacientes difciles de
controlar toman ms drogas. Sin embargo, en algunos pacientes la
frecuencia de convulsiones aumenta con el incremento de las
concentraciones de anticon-vulsivantes (niveles de respuesta
bifsica o la llamada convulsin paradjica). Cuando esto ocurre
usualmente se asocia a concentraciones de fenitona por encima de 35
ug/ml. Esto pue-de producir una ausencia incrementada o
con-vulsiones tnico-clnicas generalizadas. Es importante considerar
a este fenmeno siempre que se incremente la frecuencia de
convulsio-nes junto con concentraciones mximas o por encima del
rango teraputico, especialmente porque esto puede ocurrir sin otros
signos de toxicidad (por ejemplo nistagmus).
Las caractersticas de absorcin de la fenitona se complican por
sus caractersticas qumicas, las diversas preparaciones disponibles,
y su farmacocintica. Se han documentado proble-mas con la
biodisponibilidad de la fenitona. La va intramuscular de
administracin produce una absorcin impredecible y por lo tanto debe
ser evitada. Aunque hay muchos productos genricos que se absorben
bien es mejor evitar cambiar los productos ya que el clearance
de-pendiente de la dosis de la fenitona hace que los cambios de
biodisponibilidad se vuelvan potencialmente peligrosos. Del mismo
modo que con fenobarbital, se ne-cesitan dosis diarias de feniotona
mayores y ms frecuentes para mantener niveles tera-puticos en
algunos pacientes. Probablemente por las diferencias en la
composicin del cuer-po, absorcin, tamao relativo de los rganos,
distribucin y metabolismo de la droga ms rpidos. La fenitona es
metabolizada casi completa-mente (hidroxilada) en el hgado a
metabolitos inactivos. por un proceso que es saturable, donde los
pequeos cambios en la dosis pro-ducen cambios desordenados en la
concentra-cin sangunea, clearance y en el efecto. Los pequeos
cambios en la dosis o en la can-tidad absorbida pueden resultar en
grandes cam bios tanto en la concentracin eve ntual como en el
tiempo que toma alcanzar concen-traciones mximas. Se han ideado una
serie de mtodos para dosi-ficar a la fenitona. Esta droga es un
clsico ejemplo en el cual puede ser til el monitoreo de su
concentracin. Hay un escaso rango teraputico, gran variabili-dad
interpacientes en el clearance y algunos efectos txicos (por
ejemplo disfu ncin congoci-tiva) solo se sospechan clnicamente ante
con-centraciones elevadas. Se deben medir las concentraciones de la
droga luego de iniciar la terapia y luego de cualquier cambio en la
con-dicin clnica, regimen de dosis, formulacin usada o
administracin conjunta de otras dro-gas. El monitoreo de la droga
es especialmente importante en nios, ya que estos parecen necesitar
mayores dosis de mantenimiento que los adultos, el cumplimiento
frecuentemente es un problema, el tiempo de transito intestinal
es
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variable. Muchos efectos neuropsicolgicos son difciles de
reconocer en nios lo mismo que otros efectos txicos, incluyendo
hipertrofia gingival, hipertricosis, metabolismo vitamnico
alterado, sangrado neonatal y posibles efectos teratognicos o
inmunognicos. Los efectos colaterales txicos ms comunes son
neurolgicos y estn relacionados con las concentraciones sanguneas.
La incidencia real de toxicidad a diversas concentraciones
sangu-neas es desconocida. Sin embargo, general-mente, los signos
neurolgicos son poco co-munes por debajo de 15 ug/ml, el nistagmus
aparece por arriba de 30 ug/ml, las convulsio-nes paradjicas por
arriba de 35 ug/ml, y los cambios mentales por arriba de los 40
ug/ml. Los efectos neurolgicos menos comunes in-cluyen neuropata
perifrica, embotamiento, insomnio, nerviosismo, irritabilidad,
contraccin muscular, diplopa, fatiga, depresin, temblor, dolor de
cabeza, y disturbios psicticos. La toxicidad parece estar
relacionada tanto a las concentraciones plasmticas o sricas como a
la duracin de la terapia. Es posible que los niveles excesivos
prolongados produzcan lesio-nes permanentes en el SNC, incluyendo
dege-neracin de las clulas de Purkinje. Esta posibilidad es de
particular importancia en un nio que se encuentra en desarrollo.
Sin embargo, aunque toda la toxicidad al SNC sea reversible, el
efecto de la temporaria alteracin cognocitiva o psicomotora durante
el periodo de aprendizaje merece especial consideracin. Debido a
que hay tratamientos alternativos, se debe tener especial precaucin
antes de usarse la fenitona en cualquier nio en el cual los signos
tempranos de toxicidad al SNC sean difciles de reconocer. Tambin se
describen numerosos sntomas gastrointestinales no especficos y
sntomas dermatolgicos. Tambin ocurren reacciones de
hipersensibilidad cruzada entre los barbituricos y las hidantonas
estructuralmente similares. Raramente ocurren alteraciones
hematolgicas incluyendo trombocitopenia, leucopenia o
leu-cocitosis, granulocitopenia, pancitopenia, eosi-nofilia,
monocitosis, y anemias, como alteracio-nes linfoproliferativas
malignas o premalignas. Tambin han sido comunicadas otras
reaccio-nes pocos comunes, incluyendo metabolismo de vitamina D
alterado en pacientes que reciben mltiples drogas y tienen limitada
exposicin al sol (osteomalacia y raquitismo).
Los dos efectos colaterales ms comunes (hirsutismo e hipertrofia
gingival), son cosmti-cos, pero pueden ser molestos. El monitoreo
de la droga y la buena higiene oral pueden dis-minuir pero no
eliminar las posibilidades de sufrir estos efectos adversos. La
fenitona parece ser ms segura que los barbituricos en sobredosis
agudas. Causan delirio cerebelar agudo, pero raramente coma. La
sobredosis oral raramente causa la toxicidad cardaca vista con una
administracin endove-nosa rpida. Esto se debe, por lo menos en
parte, a que la toxicidad de la fenitona endo-venosa es secundaria
al diluyente usado en la preparacin parenteral (40% de
propilenglicol y un pH >12 ). El uso durante el embarazo puede
estar aso-ciado al sangrado neonatal o a teratognesis. Aunque el
riesgo teratognico se incrementa el doble o el triple en madres
epilpticas tratadas con fenitona es difcil discernir los riesgos de
la enfermedad de los de la droga. Las decisiones de tratamiento
durante el embarazo se basan en los riesgos relativos de drogas
alternativas o de tratamietno sin drogas y convu lsiones versus el
riesgo incrementado de malformaciones (es-pecialmente labio
leporino y lesiones cardacas congnitas). Tanto la dosis requerida
como las concentraciones efectivas de la droga deben ser menores en
mujeres embarazadas. Se ha descripto un sndrome de Hidantona fetal
con hipoplasia mediofacial, puente nasal bajo, hipertelorismo, arco
de cupido en labio superior, hipoplasia de las falanges distales,
retraso del crecimiento intrauterino y deficiencia mental. La
fenitona es una droga muy efectiva. El uso de hidantona se limita
ms por la toxicidad que por la carencia de eficacia, y se puede
evitar solo algo de esta toxicidad con monitoreo clni-co y de
laboratorio cuidadosos. La mefenitona es qumica y farmacolgicamente
muy similar a la fenitona. Su metabolismo parece ser ms rpido que
el de la fenitona pero fue menos estudiado. Se dice que la
mefenitona es tera-puticamente superior a la fenitona, pero la
toxicidad seria, (especialmente rashes y di s-crasias sanguneas
fatales) limitan su uso. Su metabolito N-dimetilado es activo y
responsable de algo de su teraputica as como tambin de sus efectos
txicos. La mefenitona es similar a muchas otras hidantonas que son
efectivas pero que se usan solo raramente debido a su
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toxicidad. La etotona por otra parte parece ser menos txica y
menos eficaz que la fenitona. Numerosas drogas incrementan las
concen-traciones o los efectos de la fenitona debido a alteraciones
del metabolismo o de unin a las protenas. Pueden producir
interacciones: iso-niazida, anticoagulantes cumarnicos, disulfiran,
cloranfenicol, cloridiazepxido, metilfenidato, clorpromazina,
estrgenos, etosuximida, y fe-nilbutazona. Han sido descriptos
niveles de fenitona disminudos con fenobarbital, prim i-dona,
carbamazepina, y cido valproico. BARBITURICOS: Fenobarbital El
fenobarbital inhibe las crisis inducidas por electroshock mximo y
por pentilentetrazol. Eleva el umbral de estmulo y limita la
propaga-cin de la actividad del foco epileptgeno. Su mecanismo de
accin anticonvulsivo se intenta explicar teniendo en cuenta que
aparece en dosis ms bajas que las sedantes y que no se desarrolla
tolerancia para este efecto. El fenobarbital facilita la inhibicin
GABArgica actuando sobre el sitio aceptor para barbitricos en el
canal de Cl- del receptor GABA-A. Los barbitricos aumentan las
probabilidades de apertura del canal de Cl- y el tiempo de
perma-nencia de abierto. Otros efectos sobre canales de K y calcio
(tipo N) podran ser importantes pero an no se aclar su rol. El
fenobarbital tambin disminuye la excitacin producida por el
glutamato , pero este efecto se produce por unin a los receptores
no-NMDA y no explicara su efecto anticonvulsivo, porque los frmacos
bloqueantes de los receptores de NMDA son los que poseen efecto
anticonvulsivo (podra ser quealgunos receptores de amino-cidos
excitatorios no-NMDA y AMPA, estn implicados en epilepsia). Tambin
se deberan considerar razones farmacocinticas como sera la posible
importancia del pH ms cido que presenta el cerebro epilptico, porr
lo que frmacos con el pKa ms bajo (como el feno-barbital) tendran
ms formas no ionizadas, que difundiran mejor al cerebro que otros
barbitri-cos con el pKa ms alto. Desde la introduccin del
fenobarbital, se han sintetizado miles de compuestos asociados.
Solo unos pocos son anticonvulsionantes tiles a dosis
subanestsicas. El fenobarbital, es un metabolito tanto del
mefobarbital como de la primidona. Estos barbituricos son efectivos
para
las convulsiones tonico-clnicas generalizadas y para estados
epilpticos. Son menos tiles para convulsiones parciales,
mioclnicas, o akinticas. Sin embargo, a pesar de los aos de uso
existen relativamente pocos estudios rigurosos o comparativos de
eficacia o toxici-dad. Los rangos teraputicos se definen pobremente
debido a muchos factores, incluyendo la pre-sencia de metabolitos
activos, ionizacin y distribucin dependientes de pH, y aparicin de
tolerancia farmacodinmica y metablica. Las caractersticas de
ionizacin de estas drogas, especialmente el fenobarbital, son tales
que los cambios fisiolgicos en el pH alteran tanto la distribucin
de la droga como la eliminacin. Otras drogas, o estados de
enfermedad pueden alterar la cintica o los efectos de los
barbituri-cos. La absorcin es rpida y completa. No se han
identificado problemas significativos en la bio-disponibilidad. La
eliminacin renal tiene relati-vamente poca importancia, por lo
menos para las droga madre sin cambios, ya que el clea-rance es
principalmente por metabolismo hep-tico. Sin embargo, cuando el
metabolismo es lento, el clearance renal se vuelve importante (por
ejemplo en casos de sobredosis y en re-cin nacidos). Puede producir
autoinduccin o induccin en-zimtica para otras drogas. An en nios
pe-queos el fenobarbital se elimina tan lentamen-te que una sola
dosis diaria es normalmente adecuada, salvo en el caso raro del nio
que presenta respuestas farmacolgicas indesea-bles (sedacin o
hiperactividad). El fenobarbital es una droga muy til. Es segu-ra,
barata, y efectiva. Su uso en nios est limitado por la aparicin
relativamente comn de alteraciones en la conducta o funcin
cognociti-va, y excitacin "paradjica" del SNC. Tambin puede
producir depresin. Su larga vida media permite una sola toma
diaria, y usando dosis de ataque de (10-20mg/kg) se adquiere
rpidamente un estado estable si-guiendose luego con dosis mucho
menores (2-6mg/kg/da) de mantenimiento. Sin dosis de ataque en dos
semanas se alcanza el estado estable. Aunque estructuralmente son
ligeramente dife-rentes, la primidona se puede considerar un
barbiturico. Por medio de un proceso saturable
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se metaboliza a fenobarbital. No est claro cuanta actividad
anticonvulsivante tiene la pri-midona en humanos por encima de sus
dos metabolitos activos (fenil-metil-malona-mida, y fenobarbital).
Las dosis iniciales deben ser pe-queas con incrementos graduales
que depen-den de la eficacia, toxicidad, y de la apreciacin de que
los metabolitos (especialmente el feno-barbital) continuarn
acumulndose durante semanas antes de que se adquiera el estado
estable. Las concentraciones de primidona son difciles de
interpretar sin medicin de sus me-tabolitos activos, especialmente
el fenobarbital. El efecto txico ms comn de los barbituricos es la
excitacin y la conducta hiperactiva. El efecto adverso del
fenobarbital sobre la inteli-gencia luego de su uso por largo
tiempo, aun-que de pequea magnitud, es importante. La incidencia de
excitacin e hiperactividad es difcil de establecer, pero ocurren
frecuentemen-te en nios pequeos. Las reacciones de tole-rancia e
hipersensibilidad (especialmente ras-hes), y hemorragia tambin
pueden aparecer en infantes nacidos de madres tratadas con
feno-barbital. Los efectos menos comunes o menos documentados
incluyen malestar gastrointest i-nal, ictericia y anemia
megaloblstica (que responde al tratamieto con cido flico). Otro
efecto colateral importante de los barbituri-cos es su capacidad
inductora del metabolismo de frmacos, incluyendo a los mismos
barbitu-ricos. Este efecto debe ser considerado cuando se ajusta la
dosis de una droga que se adminis-tra conjuntamente, especialmente
al comenzar o terminar con el tratamiento con barbituricos en un
paciente ya estabilizado. ACIDO VALPROICO (valproato) Fue
descubierto como anticonvulsivante, en la Argentina en el ao 1972.
El cido valproico (cido actico 2-propilvalrico dipropilo) es un
cido carboxlico aliftico satu-rado simple cuyo mecanismo de accin
se desconoce. Se han hecho muchas sales del cido. La sal de sodio
(valproato de sodio) se vende actualmente, pero tambin se usan el
cido libre as como las sales de calcio y mag-nesio. Las
preparaciones difieren ligeramente en su velocidad y cantidad de
absorcin y en la incidencia de molestias gastrointestinales, pero
no est claro si difieren o no en forma significa-tiva en sus
efectos clnicos.
Numerosos estudios han documentado la efica-cia del cido
valproico en la mayora de los tipos de convulsiones. Parece ser
especialmen-te til en las crisis de ausencia, pero tambin es til
para las convulsiones tnico-clnicas generalizadas, simples
parciales y complejas parciales, mioclnicas menores y acinticas.
Existen algunas evidencias que indican que la produccin de
metabolitos hepatotxicos de-pende de la dosis o de la concentracin.
La absorcin es rpida pero se retarda por la comida. La droga se
distribuye en el agua cor-poral, y el 85-95% se une a protenas
plasmti-cas. Se conjuga con el glucuronido en el hgado y luego se
excreta en la orina. Se recupera muy poca droga sin cambios. Los
metabolitos que han sido descriptos incluyen al dicido (cido
2-propi glutrico), y un metabolito cetona que causa una reaccin de
cetona falso positiva en orina. Se sabe poco acerca de los efectos
de los estados de enfermedad sobre la cintica o efec-tos del cido
valproico. Pueden ser de impor-tancia la enfermedad heptica, as
como tam-bin las alteraciones en la glucuronidacin o en el
metabolismo de los cidos grasos de cadena corta determinadas
genticamente o por enfer-medades. La sobredosis se asocia a vida
media prolongadas. La vida media vara desde 6 a 15 horas, con vida
media ms corta (y mayor toxicidad) en pacientes que reciben
mltiples drogas. Se deben individualizar las dosis sobre la base de
la respuesta. Puede tardarse semanas en ver los efectos completos.
Puede ser necesario administrar mltiples dosis por da con la comida
para disminuir los efectos colaterales gastrointestinales (nauseas
y vmi-tos). Se han descripto efectos adversos como seda-cin,
hipersalivacin, prdida del cabello, au-mento de peso, edema
perifrico, pancreatitis, alteraciones en la funcin plaquetaria,
edema perifrico, somnolencia, hiperamoniemia, au-mento de
transaminasas y hepatitis fulminante. En animales hay efectos
teratognicos relacio-nados a la dosis as como toxic idad
testicular. Ha sido documentada la teratogenicidad en humanos
(defectos en el tbo neural, espina bfida).
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Han sido descriptas numerosas interacciones entre drogas con el
cido valproico. Acortan la vida media del cido valproico la
fenitona, feno-barbital, primidona y carbamazepina. El cido
valproico tambin incrementa las concentracio-nes totales de
carbamazepina y fenobarbital. Cuando se la combina con clonazepan,
el val-proato puede inducir estados de ausencia. A. Valproico:
(Depakene, Valcote, Logical) Presentacin: caps. de 250 y 500 mg,
compr. 400 mg, jarabe 50 mg/ml, gotas 200 mg/ml. Dosis: Comenzar
con 15 mg/kg/da, subir hasta 60 mg/kg/da (dosis de mantenimiento
BENZODIAZEPINAS (clonazepan y diazepan) Las benzodiacepinas
suprimen la actividad convulsiva producida por un foco epileptgeno
pero no inhiben la descarga anormal del foco. Su actividad
anticonvulsiva se relaciona con su accin facilitadora de la
transmisin gabargica a travs de sus receptores que estn dentro del
receptor GABA-A. Un aspecto importante de la benzodiacepina
anticonvulsiva ms empleada para el tratamien-to crnico de la
epilepsia el clonazepam, es que desarrolla tolerancia a partir de
1-6 meses de tratamiento. El clobazam produce efecto
anticonvulsivante semejante al diazepam, tiene menos efectos
sedativos y miorrelajantes, pero no se sabe cual es el mecanismo de
accin anticonvulsiva. El diazepan endovenoso es la droga de eleccin
para los estados epilpticos, pero el lorazepan puede ser igualmente
o ms efectivo. Ambos tiene una eficacia de corta duracin para las
convulsiones mioclnicas, akinticas, y de ausencia. Todas las
benzodiazepinas son compuestos heterocclicos qumicamente similares,
muchos de los cuales pueden ser interconvertidos me-tablicamente.
Todos tienen propiedades far-macocinticas similares al diazepan.
Muchos metabolitos son activos. La configuracin qu-mica de las
benzodiazepinas es similar a la de la fenitona. Todas estas drogas
intervienen con la cintica de muchos neurotransmisores,
es-pecialmente cido gama-aminobutrico (GABA). Existen receptores
endgenos especficos para la benzodiazepina, especialmente en el
sistema
lmbico, tlamo, e hipotlamo, en asociacin con receptores GABA y
el canal de cloro. El diazepan es un compuesto liposoluble, que se
absorbe rpida y completamente luego de la administracin oral o
rectal, aunque no intra-muscular. Se distribuye rpidamente en los
tejidos grasos. Se metaboliza lentamente en el hgado a un
metabolito activo (N-desmetildiazepan) el cual es hidroxilado
(t1/2= 25 - 50 hs) a otro metabolito activo: oxazepan. Este es
glucuroconjugado y luego excretado por va renal. Algunos
metabolitos son someti-dos a recirculacin heptica. La vida media
plasmtica se prolonga a edades extremas y por la presencia de
enfermedad heptica. La dosis oral diaria de diazepan (0,1-1,0
mg/kg) usualmente se administra en dosis divididas, aunque puede
ser posible la adminis-tracin una vez por da. Cuando se usa
clonazepan en forma crnica, se sugiere una dosis inicial baja (0,02
mg/kg) para minimizar el embotamiento, pero a veces se requieren
dosis crnicas de hasta 0,2 mg/kg. Sin embargo, el regimen de dosis
debe ser individualizado sobre la base de efectos adversos de la
droga ms que concentraciones de la misma. El diazepan es la droga
de eleccin en los es-tados epilpticos, donde se deben administrar
0,2-0,5 mg/kg (no diludo) directamente en la vena ms grande
posible. La administracin rectal, aunque no la intramuscular, de la
prepa-racin endovenosa tambin es efectiva y podra ser considerada
para uso no hospitalario. El clonazepan parece ser tan efectivo
como el diazepan para el tratamietno de estados epilp-ticos a dosis
e.v. muy bajas. (0,05-0,02 mg/kg). En comparacin a las drogas
anticonvulsivantes ya discutidas, las benzodiazepinas son drogas
muy seguras. Los efectos colaterales ms co-munes son la sedacin y
la hipersalivacin. Pueden aparecer otros sntomas neurolgicos y
psiquitricos, muchos de los cuales pueden ser difciles de reconocer
en nios, especial-mente en aquellos con funciones neurolgicas
anormales o con problemas emocionales. Pue-de haber excitacin
paradjica, irr itabilidad, o agresin a cualquier edad pero son ms
comu-nes a edades extremas. Pueden producir tras-tornos
respiratorios, y estn relacionados a depresin respiratoria e
hipersecrecin. En raras ocasiones puede aparecer hirsutismo,
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prdida de cabello, rash cutneo, edema perif-rico y sntomas no
especficos gastrointestina-les, urinarios, musculoesquelticos,
hemtopo-yticos y hepticos. Pueden producir dependencia y sndrome de
abstinencia ante la retirada brusca, aunque la tolerancia
farmacolgica es quizs la propiedad ms limitante. Su uso para
prevenir o para tratar convulsiones febriles (especialmente por va
rectal) sera interesante en vista a la preocupacin reciente sobre
la seguridad y eficacia del fenobarbital. Clobazam Es un agente
benzodiacepnico ansioltico que fue introducido en 1975 y mucho
tiempo des-pus se reconocieron sus propiedades antiepi-lpticas. Est
disponible como coadyuvante antiepilptico en ms de 50 pases,
incluso Inglaterra y Canad, excepto EEUU. Tiene es-tructura qumica
diferente al diazepam y clona-zepam, es menos probable que cause
sedacin y debilidad psicomotora. Sus efectos anticon-vulsivantes se
deben en parte a la potenciacin de la transmisin gabargica. Varios
ensayos clnicos doble ciego controla-dos han demostrado que el
clobazam puede ser efectivo en epilepsias refractarias. Los
estudios abiertos han indicado que esta droga es til en crisis
parciales, aunque se vio que la droga es til en pacientes con
crisis de ausencia tpicas y atpicas, en aquellas con convu lsiones
mio-clnicas y crisis tnico-clnicas secundaria-mente generalizadas ;
en crisis atnicas y en aquellas con sndrome de Lenox -Gastaud. El
clobazam ha sido usado como monoterapia en un ensayo clnico, en el
cual 11 de 24 nios estuvieron libres de crisis. El clobazam puede
administrarse intermitente-mente, como profilaxis de la epilepsia
catame-nial, en dosis de 30 mg/d antes de la mens-truacin y por 5-7
das despus. Una dosis de 30-60 mg/d puede ser efectiva en pacientes
predispuestos a sufrir de clusters convulsivos en un solo da.
Cloabazam, es un agente segu-ro, barato y efectivo como coadyuvante
antiepi-lptico, con escasos efectos adversos. El clobazam se
absorbe por va oral, se une en un 80% a protenas plasmticas, se
metaboliza principalmente por desalkilacin e hidroxilacin a
N-desmetil-clobazam, que es un metabolito activo y luego se
transforma en 4-hidroxi-clobazam. La vida media del clobazam y
su
metabolito activo es de 30-46 horas, respecti-vamente, y es un
poco ms prolongada en an-cianos. Como con las otras
benzodiacepinas, puede desarrollarse tolerancia antiepilptica,
dentro de los 3 meses. A veces, se soluciona incremen-tando la
dosis, puede prevenirse con la adminis-tracin intermitente. Los
efectos adversos ms comunes son sedacin y mareos, tambin pue-de
producir cambios de carcter con irritabili-dad, depresin, agresin y
desinhibicin. SUCCINIMIDAS (etosuximidas, fensuximida, y
metsuximida) Las suxinimidas son alternativas menos txicas que las
oxazolidindionas para el tratamiento de las crisis de ausencia. Los
estudios controla-dos indican que la etosuximida es la droga de
eleccin (sobre la fensuximida) para las crisis de ausencia. La
metsuximida tambin puede til para las convulsiones complejas
parciales refractarias a otras drogas. El mecanismo de accin
anticonvulsivo de las succinimidas ha sido recientemente aclarado
(Coulter y col. 1989). La etosuximida se com-porta como un
antagonista selectivo de los canales de calcio voltaje dependientes
de tipo T (son canales de bajo umbral de activacin y de inactivacin
rpida con despolarizacin mante-nida), en neuronas talmicas. Al ser
un frmaco til solamente para las crisis de ausencia, po-dria
especularse que las crisis de ausencia podran ser producidas por
los mecanismos bloqueados por la etosuximida. Sin embargo, el
valproato, que no bloquea estos canales de calcio, tambin es
efectivo para las crisis de ausencia, lo que demuestra que hay
adems otros mecanismos en la gnesis de esta afec-cin. Debido que
las crisis de ausencia raramente ocurren fuera de edad peditrica,
se ha descri p-to el rango teraputico de la etosuximida en nios, la
mayora de los pacientes estn con-trolados con concentraciones de
etilsuximida de 40-120 ug/ml. El clearance de la etosuximida ocurre
por me-tabolismo heptico, el cual parece ser ms rpido en nios (t1/2
= 39 h) que en adultos (t1/2 = 60 h). Se conoce poco acerca de la
eficacia o toxici-dad de la droga en estados de enfermedad.
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Las dosis iniciales deben ser pequeas y el incremento debe ser
gradual y guiado por el monitoreo de las concentraciones de la
droga. La frecuencia de las convulsiones puede dismi-nuir
dramticamente con bajas concentracio-nes. Los efectos colaterales
ms comunes son eo-sinofilia (10%), nauseas, vmitos, ataxia, y
somnolencia. Pueden ocurrir alteraciones serias de la mdula sea,
hepticas, renales, disqui-nesias neurolgicas y alteraciones
psiquitri-cas. Se recomiendan recuentos sanguneos y tests de funcin
renal y heptic a a repeticin. Los efectos colaterales menos comunes
inclu-yen alteraciones dermatolgicas, neuropsiqui-tricas y
urinarias. Algunos de los efectos en la conducta son difciles de
distinguir. OXAZOLIDINDIONAS (trimetadiona y para-metadiona) La era
de los anticonvulsivantes selectivos co-menz con la introduccin de
la trimetadiona. Aunque es qumicamente similar a los barbitu-ricos
y a las hidantonas, las oxazolidindionas (trimetadiona y
parametadiona) solo son efecti-vas para las crisis de ausencia.
Otros tipos de crisis, incluyendo las crisis de ausencia atpi-cas
(sindrome de Lennox-Gastaut), no respon-den. Tanto la trimetadiona
como la parametadiona se absorben bien, se distribuyen libremente
en el agua del cuerpo, y se eliminan principalmente por dimetilacin
heptica a metabolitos activos (especialmente dimetadiona), los
cuales se eliminan luego por el rin. La toxicidad aumen-ta en casos
de disfuncin renal o heptica. Es posible administrar una dosis
diaria de trimeta-diona ya que se dimetila lenta (y casi
totalmen-te) a dimetadiona la cual a su vez se elimina muy
lentamente. Se ven comunmente efectos colaterales espe-cialmente
visuales. Se reportaron cambios renales glomerulares, proteinuria,
y sindrome nefrtico, especialmente con parametadiona. Las
reacciones menos comunes, pero ms serias involucran la piel, mdula
sea, e hgado. Se debe considerar con preocupacin cualquier rash
porque pueden ocurrir sindrome tipo lupus, eritema multiforme,
alopeca, prurito o dermati-tis exfoliativa severa. Se han reportado
fatalida-des secundarias a estas enfermedades derm a-
tolgicas as como tambin a hepatitis, nefro-sis, y discrasias
sanguneas. Aparecen solos o previos a toxicidad ms seria, sntomas
gastrointestinales inespecficos tales como hipo, nauseas, vmitos,
dolor abdom inal o anorexia. Puede producir cambios de la
personalidad, dolor de cabeza, fatiga, y parestesia as como tambin
sindrome miastnico. A menudo se recomienda un tratamiento
profilctico junto con la droga para las convulsiones tnico-clnicas
generalizadas porque se sabe que las crisis de ausencia pueden
incrementarse ligeramente, y que otros tipos de convulsiones
(especialmente las tnico-clnicas generalizadas) pueden co-menzar o
incrementarse cuando se administran estas drogas. Aunque estas
drogas son teratognicas, esto raramente es un problema debido a que
las crisis de ausencia son poco comunes en muje-res en edad
reproductiva y porque hay disponi-bilidad de drogas alternativas.
Estas drogas se usan raramente. El uso futuro de estas drogas
depender de los resultados de estudios comparativos y de
percepciones clni-cas de la efectividad de otros agentes menos tx
icos. NUEVAS DROGAS ANTIEPILPTICAS Aunque los estudios iniciales a
menudo de-muestran la eficacia de los nuevos agentes, se debe
recordar que el entusiasmo inicial para muchas drogas se puede
esfumar con el tiempo (por ejemplo GABA gama vinlico, progabide,
cinromide). Muchas de estas y otras drogas (flunarazina zonisamida,
gabapentina, lamotrigi-ne, org 6370) an estn siendo investigadas o
usadas en algunos pases. Se estn investi-gando otras drogas en
modelos anim ales. La vigabatrina, un inhibidor de la GABA
transami-nasa que recientemente fue introducido en el Reino Unido
ha sido llamada el "primer abordaje racional exitoso para el
tratamiento de la epi-lepsia crnica". VIGABATRINA Es una droga
inhibidora irreversible de la enzi-ma GABA-T (GABA transaminasa).
Ha demos-trado poseer eficacia en el control de las crisis
parciales, simples y complejas logr reducir un 50% de las crisis a
ms de un 50% de pacien-tes con epilepsia parcial simple o compleja
refractaria a otras drogas.
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Se administra por va, se absorbe en el tracto GI, el pico
plasmtico se observa a las 0,5 - 3 horas. No se liga a protenas
plasmticas y su eliminacin es renal. Su vida media es de 7-13
horas. Est indicada en las crisis parciales con o sin
generalizacin, refractarias a otras drogas. Sus principales efectos
adversos son centrales: somnolencia, mareos, cefaleas, excitacin
psicomotriz, agitacin, insomnio y depresin y aumento de peso. no es
inductor ni inhibidor enzimtico. Su empleo en monoterapia parece
alentador, sobre todo en el tratamiento de las crisis par-ciales
complejas, que en adultos son las ms refractarias a tratamiento. En
9 estudios europeos controlados con place-bo y en un largo estudio
colaborativo multicn-trico en EEUU, la vigabatrina fue efectiva en
las crisis parciales, la frecuencia de las crisis fue reducida en
ms de un 50%, en la mitad de los pacientes. En Europa est indicada
en crisis parciales en adultos y ha sido efectiva en nios con
espasmos infantiles (sndrome de West) y en otras formas de
epilepsia catastrfica (carac-terizada por crisi incontrolables y
con severo deterioro neurolgico). La vigabatrina tambin fue fectiva
como monoterapia en pequeos es-tudios randomizados involucrando
pacientes con diagnstico reciente de epilepsia. Como la vigabatrina
inhibe en forma irreversi-ble la GABA-T, su vida media 4-8 hs se
rela-ciona poco con la duracin de su accin farm a-colgica. La accin
de vigabatrina parece ser mxima en dosis de 3g/da, en la mayora de
los pacientes y luego de 3 das de suspendida la droga se restaura
la enzima GABA-T inhibi-da. FELBAMATO Fue aprobado en 1993 como
droga coady uvante o como monoterapia en adultos con crisis
par-ciales simples o secundariamente generaliza-das asociadas con
sndrome de Lenox-Gastaud. Es un anlogo de meprobamatos. Su
meca-nismo de accin anticonvulsivante es descono-cido, pero podra
unirse a los sitios de enlace de glicina en el receptor de N-metil
-D-aspartato (NMDA). En animales antagoniza convulsiones
producidas por electroshock mximo, pentilen-tetrazol o
picrotoxina. En animales no produce toxicidad ni letalidad.
Aparentemente bloquea receptores de NMDA y aumenta la transmisin
GABA. El felbamato induce el citocromo P450 y au-menta el
metabolismo de la carbamazepina con una disminucin de niveles
plasmticos de 25-30%. Inhibe competitivamente el metabolismo
aumentando los niveles de fenitona en un 30-45% y tambin puede
aumentar los niveles de cido valproico en un 18-30%. El felbamato
ha demostrado poseer eficacia en el tratamiento del sndrome de
Lennox Gastaut, una encefalopata epilptica que se presenta en la
infancia y en la cual los pacientes tienen diversos tipos de
crisis, como crisis atnicas, ausencias, mioclnicas, etc. La droga
es un coadyuvante eficaz en el tratamiento de las crisis parciales
refractarias. Como monoterapia en convulsiones parciales puede
reducir 50-60% de la frecuencia de crisis. Su biodisponibilidad
oral es superior al 90%. Se une a protenas en un 20-25%, vida media
de 20 horas aproximadamente. Los efectos adversos ms comunes son
gas-trointestinales como anorexia, nuseas y vmi-tos. Sobre sistema
nervioso central puede pro-ducir cefalea, mareos, insomnio, fatiga,
somno-lencia. El felbamato fue aprobado en 1993 por la FDA para
utilizarse en monoterapia o en combina-cin para el tratamiento de
crisis parciales con o sin generalizacin secundaria en adultos,
tambin para el manejo de Lennox Gastaut en chicos, debido a la
predisposicin a producir anemia aplstica e insuficiencia heptica
agu-da, los fabricantes junto con la FDA han adver-tido que esta
droga puede ser iniciada o conti-nuada en el manejo de tales crisis
solo cuando son refractarias a otras drogas (agosto de 1994). La
retirada de la droga debe ser gradual para evitar la aparicin de
crisis de rebote. El felbamato es un nuevo anticonvulsivante til
para controlar las diferentes crisis que se pro-ducen en el sndrome
de Lennox Gastaut. Tambin es efectivo como coadyuvante y en
monoterapia en crisis parciales que son refrac-tarias a
carbamazepina y/o fenitona. Los efec-tos adversos son generalmente
leves y autolimi-tados. Fue bien tolerado en los diferentes
ensa-yos clnicos, pero despus de tratar a ms de
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51
100.000 pacientes aparecieron 2 efectos adver-sos serios que
previamente no haban sido descriptos : Anemia aplstica en 32
pacientes, 10 de los cuales murieron (inc idencia 1 en 3500 a 1 en
5000) y serios efectos hepatotxicos en 19 pacientes, 5 de los
cuales murieron (inci-dencia 1 en 24.000 a 1 en 34.000). La FDA
recomienda que solo se prescriba felbamato a pacientes con crisis
refractarias a otras medi-caciones. Se deben hacer test
hematolgicos y hepticos cuando se prescribe este agente. El
felbamato interacciona con otros antiepilpti-cos : el cido
valproico reduce el clearance de felbamato, la carbamacepina,
fenitona y feno-barbital pueden incrementar el clearance de
felbamato. OXCARBAZEPINA Es un 10-keto anlogo de la carnbamazepina,
de eficacia antiepilptica similar, pero con im-portantes
diferencias en la biotransformacin. Es una prodroga que rpidamente
es reducida en el hgado a dihidro-hidroxicarbamazepina. En ensayos
clnicos donde se ha comparado la oxcarbamazepina con la
carbamazepina po-seen eficacia similar. La oxcarbazepina se reduce
rpidamente a su metabolito monohidroxilado, que se elimina por
glucuronocopnjugacin. A diferencia de la ma-yora de las drogas
antiepilpticas la oxcarba-zepina no es oxidada y su eliminacin es
inde-pendiente del citocromo P450. La cetorreducta-sa que lo
transforma en su metabolito activo, no es inducible. Por esta razn
no presenta la mayora de las interacciones farmacolgicas que se
observan a este nivel con los dems antiepilpticos. Al igual que la
carbamazepina no es efectiva en las crisis de ausencia o en
sacudidas mioclni-cas. Ensayos clnicos abiertos demostraron, que
posee la misma eficacia en nios que en adultos. Un efecto colateral
que puede aparecer es la hiponatremia, por liberacin de hormona
antidi-urtica. Este efecto es usualmente leve o asin-tomtico. No
produce autoinduccin en enzi-mas metabolizadoras hepticas.
LAMOTRIGINA (Lamictal)
Aunque no se relaciona qumicamente con otros antiepilpticos,
tiene semejanzas con la fenitona. Acta en canales de sodio voltaje
sensibles, estabiliza las membranas neuronales e inhibe la
liberacin de neurotrasnmisores excitatorios, especialmente
glutamato, posee actividad anti-flica. Reduce las descargas
inducidas por estimula-cin focal de corteza/hipocampo en animales
de experimentacin. Disminuye el nmero y duracin de respuestas
Kindling (estmulo que regularmente aplicado lleva a la produccin de
convulsiones motoras generalizadas, anlogas a crisis parciales en
el hombre) Lamotrigina es efectiva como terapia coadyu-vante en el
tratamiento de crisis generalizadas y crisis parciales refractarias
a fenitona, car-bamazepina, fenobarbital o primidona. Presenta una
completa absorcin a nivel gastrointestinal, se une en un 50% a
protenas plasmticas y su vida media es de 12 a 50 horas. Sus
concen-traciones plasmticas pueden disminuir cuando se administra
con fenitona o carbamazepina y pueden aumentar cuando se asocia a
cido valproico, tiene escaso metabolismo heptico se excreta por va
renal en un 71-94% y por va fecal 2%. Lamotrigina tambin es
efectiva como monote-rapia. En un estudio (N.Engl.J.Med Vol 334, 24
de junio de 1996) una dosis de 200 a 500 mg de lamotrigina por da
fuew ms efectiva que el placebo, en pacientes con crisis parciales
intra-tables, tambin hay reportes de utilizacin de lamotrigina por
va i.v. para tratar el status epi-lepticus. Lamotrigina es bien
tolerada, sus efectos ad-versos son leves y autolimitados. Es un
agente nuevo y podra ser de utilidad en crisis parcia-les. Es
efectiva como monoterapia, reciente-mente se analiz un ensayo
clnico doble ciego cruzado que comparaba lamotrigina con
carba-mazepina en pacientes con diagnstico recien-te de crisis
parciales o crisis tnico-clnicas generalizadas, la eficacia de las
dos drogas fue similar. Fue efectiva en chicos con mltiples tipos
de epilepsia, incluso en sndrome de Le-nox -Gastaud. Se absorbe
bien por va oral, su vida media es de aproximadamente 25 horas. Los
agentes con capacidad inductora de enzimas metaboli-zadoras
hepticas (fenobarbital, fenitona, car-
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bamacepina) pueden reducir hasta un 50% la vida media de
lamotrigina. El cido val[proico, por el contrario, disminuye el
metabolismo de lamotrigina y puede polongar su vida media por ms de
60 horas, haciendo necesaria la reduc-cin de la dosis. Los efectos
adversos reporteados hasta la fe-cha son rash, astenia, diplopla,
cefalea, som-nolencia, ataxia y en menor frecuencia mareos, nuseas,
nerviosismo. Algunos pacientes pa-decen cefaleas o nauseas con
dosis bajas, mientras que otros toleran dosis tan altas como 800
mg/da (con concentraciones plasmticas mayores a 10 ug/ml). El
temblor puede ser un signo de dosis alta. En un 5% de pacientes
adultos puede desarrollarse rash, que desapa-rece a pesar de la
continuacin del tratamiento, en otros el rash puede ser ms serio,
puede ir acompaado de fiebre, artralgias y eosinofilia. En menos de
1% puede ocurrir sndrome de S. Jhonson. Los pediatras tienen
especial inters en la la-motrigina por ser efectiva en nios con
convul-siones generalizadas idiopticas, ya que parece no alterar la
parte cognoscitiva. GABAPENTINA (Neurontin) Fue aprobada para su
utilizacin en 1994 en EEUU. Es un nuevo agente antiepilptico. Igual
que lamotrigina se expende como tratamiento coadyuvante para crisis
parciales (t nico, clni-cas) o generalizadas mal controladas con
anti-epilpticos clsicos, su eficacia como coadyu-vante es similar
al cido valproico o a la vigaba-trina. La gabapentina es un
aminocido estructura-lemnte relacionado con el GABA. A diferencia
de la vigabatrina, la gabapentina no es agonista de receptores
GABA. aunque aumenta su con-centracin en el cerebro. Su mecanismo
prec i-so de accin no se conoce bien, se piensa que se une a
receptores propios en el cerebro, in-hibe corrientes de sodio
voltaje dependientes. En 3 ensayos clnicos doble ciego controlados
se ha demostrado al eficacia de gabapentina en adultos. En uno de
los estudios con dosis incrementadas de 600, 1200 y 1800 mg/da se
observ que hubo una disminucin de las crisis dosis dependiente, con
una disminucin de un 50% de las mismas en los pacientes que
to-maban altas dosis comparada con un 9% en los pacientes que
recibieron placebo. (N.Engl. J.M, Vol 334, 1583-89; No 24, jun,
1996)
La gabapentina se absorbe por un sistema de captacin de
aminocidos saturables a nivel intestinal. Las concentraciones
plasmticas alcanzan su punto mximo a las 3 horas de una dosis oral.
Su vida media es de 6 horas, se debe repetir la dosis 3 veces al
da. No se une a protenas plasmticas y no estimula enzimas
microsomales hepticas. Se elimina en forma intacta por orina. Se
deben reducir las dosis en insuficiencia renal. Es eficientemente
eliminada por dilisis. Los efectos adversos ms comunes son
somnolencia, vrt igo y ataxia, en menor frecuencia fatiga,
nistagmo, temblor y diplopa. Se recibieron comunicaciones de
depresin, agresividad, confusin, delirio y alucinaciones. No se han
comunicado casos de erupciones alergicas ni aumento de peso. No se
hallaron interacciones con otros anticon-vulsivantes, debido a la
falta de metabolismo hepatico. Aunque pueden producirse
interaccio-nes farmacodinmicas (efectos aditivos). En estudios
aleatorios controlados con crisis parciales resistentes al
tratamiento con fenito-na, carbamazepina y valproato, la
gabapentina como terapia suplementaria en dosis de 600 a 1800 mg/da
redujo en un 30% la frecuencia de las crisis, en comparacin de
6-17% del grupo placebo. Los anticidos reducen la biodisponibilidad
de la gabapentina en un 20%, la cimetidina reduce la eliminacin de
gabapentina en un 12%, cam-bio que tiene escasa significacin
clnica. La gabapentina agregada al tratamiento antiepi-lptico como
fenitona reduce un tercio la fre-cuencia de ataques parciales o
generalizados secundarios, mal controlados con la terapia normal.
Al parecer es tan eficaz como otros antiepilpticos coadyuvantes o
secundarios como lamotrigina y vigabatrina, aunque podra producir
menos efectos secundarios. Las dosis se pueden aumentar rpidamente
sin necesidad de medir concentraciones plasmaticas. Es temprano
para determinar si este agente es til como monoterapia para
pacientes con crisis parciales o generales secundarias. TIAGABINA
Este agente fue diseado especficamente para bloquear la captacin
del GABA, prolongando su accin despus de su liberacin. Tiagabina
puede aumentar ciertas formas de inhibicin, pero los efectos
presinpticos sobre receptores de GABA son variables dependiendo de
que liberacin de neurotransmisor sea inhibida.
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Los ensayos clnicos estn investigando como coadyuvante en
adultos en epilepsias focales o parciales intratables. En un ensayo
clnico en fase II se observ que la tiagabina puede reducir en un
50% las crisis focales y las tnico-clnicas. Los efectoas
colaterales fueron confu-sin, debiliadd, mareos y trastornos
gastroin-testinales. ZONISAMIDA Est aprobada para su utilizacin en
Japn, Su espectro de actividad parece ser similar a car-bamazepina
y fenitona. Su mecanismo de accin no se conoce bien, aunque se vio
que puede bloquear canales de sodio y calcio. Va-rios estudios
abiertos en Japn han mostrado que la droga es efectiva en
convulsiones parcia-les simples o secundariamente generalizadas. En
estudios multicntricos realizados en Euro-pa se observ que la
zonisamida redujo en un 50% la frecuencia de crisis en pacientes
con crisis parciales incontrolables. Se est eva-luando en este
momento en EEUU y en Europa para el tratamiento de crisis
parciales. Este agente se absorbe bien por va oral, su vida media
es larga 50-68 hs, se reduce a 27-38 hs en pacientes que reciben
antiepilpticos inductores enzimticos. Se observ aparicin de clculos
renales en 1.9 % de los pacientes en Europa y EEUU, en cambio en
japn fue del 0.2 %. El ensayo clnico en EEUU primero fue suspendido
pero luego resolvieron continuar con incrementado nfasis en elegir
los pacientes sin condiciones preexistentes que puedan predis-poner
a clculos renales y monitorear los pa-cientes para evitar la
paricin de los mismos. TOPIRAMATO (Topamac) El topiramato tiene un
espectro de actividad semejante a la fenitona y carbamacepina pero
tambin parece tener efectos aditivos cuando se combina con estas
drogas. Su mecanismo de accin no se conoce bien pero puede
blo-quear los canales de sodio atenuando las res-puestas de kainato
en receptores de aminoci-dos excitatorios y aumenta las acciones de
GABA. Es un agente que segn los ensayos clnicos parece ser efectivo
en crisis parciales y en secundarimente generalizadas. La mayora de
los efectos colaterales son leves a moderados y no requirieron
discontinuacin de la droga.
Hasta la fecha aproximadamente 1808 pacien-tes fueron expuestos
a topiramato, principla-mente pacientes con epilepsia parcial. De
estos pacientes 665 fueron tratados por ms de un ao, 177 por ms de
3 aos y 67 por ms de 5 aos. El perfil de efectos adversos se bas en
5 ensayos clnicos controlados, doble ciego, con placebo, en los
cuales 360 pacientes reciban dosis que oscilaban entre 200 y 1000
mg/da, los efectos adversos ms com unes se relacio-naban con SNC y
en dosis superiores a 600 mg. El 1.5 de los pacientes present
nefroliti a-sis, que no requiri ciruga para su tratamiento, tambin
se asoci a topiramato una prdida de peso leve. El riesgo de
formacin de clculos renales se incrementa en 1-2% similar al riesgo
de la ace-tazolamida y es especilmente alto en personas con
predisposicin a nefrolitiasis. Fue aproba-da en 1995 en Inglaterra
como coadyuvante de tratamiento en crisis parciales refractarias,
est en revisin para su aprobacin en EEUU. Otras drogas nuevas para
la epilepsia: Existen varias drogas nuevas como la losiga-mona,
remacemida y leviracetam, estn en estadios tempranos de
investigacin clnica. Dos formulaciones nuevas estn por ser
apro-badas por FDA: Fosfenitona, es una fenitona hidrosoluble,
prodroga de la fenitona que puede administrarse por va
intramuscular e intraveno-sa y parece ser menos irritante que la
fenitona. Tegretol-oros es una forma de liberacin lenta de
carbamacepina diseada para administra-cin oral, 2 veces/da. EFECTOS
ADVERSOS POR EL TRATAMIEN-TO CRNICO CON ANTIEPILPTICOS Entre los
efectos producidos por el uso crnico de estas drogas, uno de los ms
importantes son las alteraciones cognoscitivas. Estas son ms
frecuentes con el fenobarbital y las benzo-diacepinas. Su
incidencia aumenta en los pa-cientes tratados con politerapia. El
uso crnico de fenitona puede producir hiperplasia gingival e
hipertricosis. El efecto quelante de Ca++ de esta droga , as como
la disminucin de las concentraciones de vitam ina D, pueden
producir interferencia con el creci-miento seo normal. El dficit de
folatos (por inhibicin de su absorcin) puede producir anemia
megaloblstica. Tambin puede produ-
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cir una polineuropata sensitiva e hiperplasia de los ganglios
linfticos. El uso crnico de cido valproico produce fre-cuentemente
trastornos gastrointestinales, que han reducido su incidencia desde
que aparecie-ron comprimidos con capa entrica. Las lesio-nes
hepticas se pueden producir por dos me-canismos: -Uno es dosis
dependiente, reversible y se ma-nifiesta en general por aumento de
transamina-sas sricas. -El segundo, ms infrecuente: 1 cada 30.000
pacientes, es la hepatitis fatal. Estara impl ica-do un metabolito,
el cido 2-n-propyl-4-pentenoico, aunque no estn identificados
to-dos los factores predisponentes ni se conocen los mecanismos
involucrados. Este efecto es ms frecuente en nios menores de 2 aos,
en pacientes con alteraciones metablicas previas o en pacientes con
politerapia, esto ltimo po-dra a deberse que varios antiepilpticos
son inductores enzimticos, aumentando la produc-cin del metabolito
txico. El cido valproico, pero con menor frecuencia que los
trastornos hepticos puede producir pancreatitis medicamentosa y
trastornos de la coagulacin y tambin alopeca que son rever-sibles
con la suspensin de la droga. El uso crnico de carbamazepina puede
produ-cir trastornos gastrointestinales y aumento de la presin
ocular. Puede producir hiponatremia (sndrome de secrecin
inapropiada de hormona antidiurtica), tambin se observ esto ltimo
con oxcarbamazepina. TRATAMIENTO DEL ESTADO EPILPTICO El estatus
epilptico es una crisis convulsiva que dura ms de 30 minutos o
varios episodios ms breves, cabalgando uno sobre otros, sin que se
recupere la conciencia entre ellos. Es un trastorno que pone en
peligro la vida del paciente. Su mortalidad vara entre el 3 y 35%
(Working group on status epilepticus, 1993). La finalidad del
tratamiento es la terminacin rpida de la actividad convulsiva
clnica y elc-trica, cuando ms se retarde el tratamiento, ms difcil
ser controlar la crisis y ms proba-ble que ocurra lesin permanente.
Es importante llevar a cabo un plan bien defini-do, con frmacos
adecuados y control de la hipoventilacin e hipotensin, incluso se
puede brindar asistencia respiratoria temporal en caso de
hipoventilacin sumada por frmacos em-pleados. En general se deben
utilizar frmacos
por va i.v., si esto no es posible, una alternati-va es la
administracin de diazepam o paraal-dehdo por va rectal. En general
se comienza con una benzodiaz epi-na, la droga de eleccin es el
diazepam (0,2 mg/kg de peso), el diazepam entra rpido al cerebro y
detiene las convulsiones, pero se redistribuye con excesiva rapidez
en tejidos grasos y su efecto desaparece en 15-60 minu-tos,
pudiendo hacer una recurrencia las convul-siones. En algunos pases
se comenz a prefe-rir el lorazepam (0,1 mg/kg de peso) que tiene un
efecto ms prolongado; puede administrarse por va sublingual y posee
buena absorcin por va i.m.. Luego de la benzodiacepina suele
administrarse fenitona, para prevenir las recu-rrencias. En caso de
fallar cualquiera de las anteriores se administra fenobarbital
i.v.(20 mg/kg de peso) o fenitona i.v. (15 a 20 mg/kg de peso).
Debe instaurarse adems un trata-miento general de apoyo (oxgeno,
monitoriza-cin cardaca, valores inicos plasmticos, etc.). Una vez
abolidas las convulsiones se debe realizar un tratamiento de
mantenimiento por va oral. Con diazepam y/o fenobarbital tambin se
pue-den controlar las urgencias convulsivas relacio-nadas con
intoxicacin farmacolgica y las convulsiones inducidas por frmacos
(por ejem-plo anstsicos locales) en pacientes que an-tes no haban
tenido convulsiones y no eran epilpticos. TRATAMIENTO DE LA
EPILEPSIA EN EL EMBARAZO En la embarazada se deben tener en cuenta
los efectos teratognicos de los frmacos y el peli-gro de la hipoxia
durante una crisis motora o incluso estatus epilptico si la crisis
no est bien controlada. En general se trata de dismi-nuir la dosis
del antiepilptico, en forma indivi-dualizada y controlar siempre
cualquier defi-ciencia de cido flico. Muchos recin nacidos de
madres tratadas nacen con trastornos de la coagulacin, por
alteraciones de factores K dependientes, se evita administrando
vitamina K a la madre, pre-via al nacimiento. En el recin nacido
lactante el efecto ms fre-cuente es somnolencia, en general no se
acon-
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seja la lactancia materna en estas circunstan-cias. EFECTOS DE
FRMACOS ANTICONVULSI-VANTES SOBRE EL EMBRIN O FETO: Existe la
posibilidad de producir teratognesis por drogas antiepilpticas
utilizadas durante el embarazo. El riesgo de la poblacin expuesta a
malformacines se halla incrementado en ma-dres epilpticas y que
adems toman drogas antiepilpticas en una proporcin de 3:1. El
tratamiento con polidrogas incrementa el riesgo en una proporcin de
10:1 con respecto a la poblacin general. Diversos
anticonvulsivantes pueden provocar alteraciones fetales, aunque es
difcil diferenciar el efecto teratgeno de las drogas, de los
efectos teratognicos de las crisis convulsivas a repeticin y los
factores genticos. Aproximadamente 1 de cada 200 mujeres es
epilptica y el 95,7 de ellas estn bajo terapia anticonvulsivante
que se contina durante el embarazo y la lactancia. Las evidencias
indican que las drogas anticonvulsivantes pueden pro-ducir 2 a 3
veces mayor incidencia de malfor-maciones en los chicos de madres
epilpticas. Con excepcin del sndrome de alcoholismo fetal, las
malformaciones inducidas por anticon-vulsivantes, especficamente el
sndrome de hidantona fetal, representa la ms comnmen-te reconocida
malformacin inducida por terat-genos. Es sabido que el hijo de
madre epilpti-ca tiene alto riesgo de padecer una malforma-cin
estructural y retardo del crecimiento intrau-terino. Tambin es
difcil determinar individual-mente la droga responsable de las
malforma-ciones porque en estos casos generalmente se usa ms de una
droga. -Oxazolidindionas (Trimetadiona, parameta-diona): son
agentes de tercera eleccin en el tratamiento de las crisis de
ausencia o "petit mal epilptico". Son las drogas
anticon-vulsivantes que mayores manifestaciones tera-tognicas
producen. El 80% de los nios ex-puestos a estos agentes durante el
perodo prenatal han presentado muerte intrauterina o malformaciones
caractersticas: facies con hipoplasia medio-facial, nariz corta y
respinga-da, sinofridia con cejas en V y anomalas de las cejas,
retardo del crecimiento intrauterino y dficit mental. Tambin se
observ que estos agentes aumentan la incidencia de otras
mal-formaciones como labio leporino, fisura palatina,
malformaciones cardacas y urogenitales, prc-
ticamente son agentes que han cado en des-uso. -Hidantonas: La
fenitona (difenilhidantona) es probablemente uno de los ms eficaces
y am-pliamente utilizados anticonvulsivantes. Si con-sideramos que
la fenitona pasa fcilmente a travs de la placenta a los tejidos
fetales y a travs del epitelio mamario a la leche materna es
justificable decir que esta droga es poten-cialmente teratognica.
En el ao 1975 fue descripto el "sndrome de hidantona fetal". Desde
las primeras descripciones se observ una variabilidad
interindividual, aproxi-madamente el 5-10% de los fetos expuestos
presenta afectacin grave. El cuadro es ms frecuente en determinadas
familias, mientras que en otras los chicos no son afectados,
pro-bablemente por diferencias genticas en la capacidad
metabolizadora de drogas y en la interaccin droga receptor. Los
nios afect ados presentan una facies caracterstica: hipoplasia
medio-facial, puente nasal bajo, hipert elorismo y arco del labio
superior acentuado (arco de Cupido), fisura labio-palatina,
microcefalia, hipoplasia de las falanges distales y displasia
ungeal, retraso del crecimiento intrauterino y deficiencia mental.
Estudios en humanos han demostrado que la exposicin in tero a
hidantona puede inducir, entonces, malformaciones anatmicas. Ade-ms
se ha demostrado claramente que la ad-minis tracin peripartum de
fenitona puede pro-ducir defectos bioqumicos y del comportamien-to
a largo plazo, en dosis con baja capacidad de inducir
malformaciones estructurales. Pu-diendo aparecer dficit neurolgicos
y del com-portamiento con retraso del desarrollo motor, disfuncin
locomotora persistente y dficit en el aprendizaje, as como reducida
fertilidad, esto indica que la fenitona puede tener una accin
teratognica sobre el des arrollo cerebral. Adems de sus acciones
anticonvulsivantes, la fenitona tiene tambin accin inductora de las
enzimas monooxigenasas (citocromo P-450, por ejemplo) que
normalmente metabolizan cidos grasos, prostaglandinas, esteroides y
xenobiticos, pudiendo causar un defecto per-manente en la capacidad
metabolizadora de drogas, muchas veces conocido como defecto
"silencioso" en el sistema de monoxigenasas, el cual bloquea la
respuesta a diferentes induc-tores. Entonces la exposicin a
fenitona puede alterar en forma irreversible un importante
me-canismo homeosttico que normalmente res-
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ponde diariamente a agentes inductores end-genos y exgenos.
-Barbitricos: La exposicin perinatal a feno-barbital o primidona,
puede producir disfuncio-nes neurolgicas que incluyen
comportamiento sexual subnormal, dficit en el aprendizaje y memoria
relacionados con daos del SNC. Se ha demostrado que la exposicin
prenatal al fenobarbital puede producir disfunciones repro-ductivas
con un retardo en la aparicin de la pubertad, ciclos menstruales
irregulares y redu-cida fertilidad. Estos cambios biolgicos se
asocian con alteraciones sricas en los niveles de hormona
luteinizante, estradiol y progestero-na, as como receptores de
estrgeno. En el sexo masculino puede causar retardo en el descenso
testicular por una disminucin de la secrecin de testosterona y
gonadotrofinas, y en la vida adulta pueden asociarse a
infertilidad. Estas disfunciones sexuales reproductivas ex-presadas
en el adulto pueden ser el resultado de interferencia teratognica
en diferenciacin sexual normal del cerebro perinatal. -cido
valproico: Es un antiepilptico que se utiliza como droga de primera
eleccin para las crisis de ausencia en nuestro pas y combina-do con
otros agentes en otros tipos de epilep-sia. Este agente se asocia
con la aparicin de espina bfida. Ciertos individuos poseen "riesgo
gentico", esto implica que es ms fcil que ocurra una malformacin
espontneamente y que la expo-sicin a frmacos u otros xenobiticos
puede causar la misma malformacin. El cido valproico actualmente se
asocia con una constelacin de anormalidades craneofacia-les y
anormalidades de los miembros, constitu-yendo un "sndrome valproico
fetal". Aunque no relacionado con este sndrome existe un riesgo de
espina bfida, como vimos. El uso combinado de carbamacepina, cido
valproico y fenitona o fenobarbital, se asocia con una mayor
incidencia de alteraciones facia-les y retraso mental. Sndrome
valproico Anomalias craneofaciales fetal Pliegue epicanto inferior
Puente nasal plano Nariz pequea antevertida Boca cada y plegada
Labio superior grueso Philtrum poco profundo
-Carbamacepina: Comunicaciones recientes han demostrado que la
carbamacepina al igual que el cido valproico puede producir espina
bfida. Tambin se ha descripto un sndrome fe tal por carbamazepina.
Sndrome Microcefalia carbama- Pliegue epicanto zepina Fisura
palpebral inclinada hacia arriba fetal Nariz corta Dedos
hipoplsicos Philtrum largo Retardo en el desarrollo
-Benzodiazepinas: (Diazepam, clonazepam, lorazepam). Estos agentes
psicofarmacolgicos ansiolticos, miorrelajantes y anticonvulsivantes
pueden producir teratogenicidad del compor-tamiento. Algunos
autores asocian a las ben-zodiazepinas con una mayor incidencia de
labio leporino o fisura labio-palatina, aunque los estu-dios no son
concluyentes. Malformaciones y anomalas asociadas a agentes
antiepilpticos Malformacin y anom ala Droga Hipertelorismo Fenitona
Hipoplasia digital distal Espina bfiday otros defectos del tubo
neural
Valproato Carbamazepina
Hipoplasia craneo facial Fenobarbital Paladar hendido Labio
leporino Defecto septal ventricular
Fenobarbital Fenitona Primidona
TRATAMIENTO DE LAS CONVULSIONES FEBRILES La convulsin febril se
asocia a fiebre pero sin evidencia de infeccin intracraneana o
enferme-dad neurolgica reconocida. La mayora de las convulsiones
febriles son tnico-clnicas o tnicas, de corta duracin (menos de 15
minutos), se dividen en simples y complejas. El 80% son de tipo
simple y se caracterizan por: a- Menos de 15 minutos de
duracin.
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b- Crisis generalizadas tnico-clnicas o tni-cas. c- Una sola
crisis en el mismo episodio febril. d- No dejan secuelas La
convulsin febril compleja se caracteriza por: a- Duracin mayor de
15 minutos b- Crisis parciales c- Repite en el mismo episodio
febril d- Puede dejar un dficit neurolgico La mayora de los nios
tienen una sola convul-sin febril en su vida, pero entre un 30-40
tienen una segunda y solo un 10% hace 3 o ms cri-sis. La
recurrencia es ms frecuente entre los nios que presentaron su
primera crisis antes del ao de edad sin que se haya demostrado que
la repeticin de las crisis aumenten la po-sibilidad de tener
epilepsia posterior. El tratamiento profilctico de las convulsiones
febriles se recomienda en los nios que presen-tan uno o ms factores
de riesgo (antecedentes familiares de epilepsia, desarrollo
neurolgico anormal, convulsin febril compleja). Para algunas
escuelas, la droga de eleccin es el fenobarbital en forma diaria (5
mg/kg/da). La segunda droga que se puede administrar, es el cido
valproico (15-40 mg/kg/da en 3 dosis). Su uso est limitado por el
costo y por la toxi-cidad heptica. La carbamacepina y la fenitona
no previenen la recidiva de las convulsiones febriles. La duracin
del tratamiento debe ser un ao como mnimo ya que el 70% de los que
repiten lo hacen en este ao siguiente o preferiblemen-te 2 aos con
lo que se cubrira el 92%. Los nios que no tienen factores de riesgo
pue-den desarrollar epilepsia alrededor de un 1%. Los que tienen un
factor de riesgo solo tienen epilepsia posterior el 2% y los que
tienen 2 o ms factores de riesgo el 10% de probabilida-des de
desarrollar epilepsia posterior Las convulsiones febriles se
producen general-mente en nios de 3 meses a 5 aos (2-4% de esta
poblacin). Para otras escuelas, la admi-nistracin debe ser
intermitente, es decir cuan-do el nio tiene fiebre. Un tratamiento
aceptado es administrar diazepam por va rectal, preferen-temente en
solucin, cuando comienza el epi-sodio convulsivo. El riesgo de
recidiva es relati-vo por lo que el tratamiento profilctico
para
prevenir las recidivas se debe hacer individuali-zado, en
general se emplea fenobarbital, val-proato o diazepam. El
fenobarbital es el agente ms ampliamente prescripto para prevenir
las convulsiones febriles, actualmente se tienen muy en cuenta sus
efectos adversos sobre el rea cognoscitiva . Es por ello la
tendencia actual de administrar diazepam solo durante los episodios
febriles como agente seguro y efectivo para prevenir las
recurrencias de convulsiones febriles. El diazepam oral o rectal
administrado solo cuando hay fiebre, reducira el riesgo de
recu-rrencias. Se debe administrar diazepam oral en los primeros
sntomas de enfermedad febril y se debe continuar mientras dure la
fiebre y se debe parar despus de 1 o 2 das si no se desarrolla
fiebre. La dosis recomendada es de 0,33 mg/kg cada 8 horas. (N.
Engl. J. Med. 1993, 329:79-84) En conclusin: La terapia con
anticonvulsivantes est cam-biando. Se estn procesando a travs de
inves-tigacin clnica y preclnica una variedad de compuestos
qumicamente nicos y algunos relacionados, en la bsqueda de
anticon-vulsivantes menos txicos. Debido a los efec-tos adversos y
las interacciones que producen los frm acos es preferible la
monoterapia . Cuando se usan en nios conviene evitar frma-cos que
produzcan alteraciones en la capaci-dad cognoscitiva y retraso del
aprendizaje (feni-tona, fenobarbital, etc). El tratamiento de la
epilepsia es largo (2-4 aos) y no existen criterios stndard sobre
la retirada del tratamiento, que debe ser lenta para evitar
recidivas o fenmenos de rebote. Existen controversias sobre el
tiempo que debe permanecer libre de crisis un epilptico antes de la
suspensin del tratamiento. En general se considerada la retirada de
la medicacin, cuando el paciente permanece asintomtico por ms de 4
aos y con EEG normal, con ello se obtiene un control total de un
60-70% de los casos. Sin embargo, tratamientos ms cortos de 2 aos
libres de crisis han demostrado similares resultados. El
tratamiento corto (2 aos) se recomienda en nios con factores de
buen pronstico: ausen-
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cia de dao neurolgico, antecedentes negati-vos de dao del SNC,
desarrollo psicomotor normal, crisis poco frecuentes, control de
las mismas despus del tratamiento, etc. La con-vulsiones febriles
deben distinguirse de la epi-
lepsia que se caracteriza por la recurrencia de crisis no
febriles. En el futuro la terapia con anti-convulsivantes debera
ser menos txica, ms racional y efectiva.
EFECTOS ADVERSOS DE LAS NUEVAS DROGAS ANTIEPILEPTICAS DROGA
PRINCIPAL EFECTO ADVERSO EFECTO ADVERSO RA-
RO GABAPENTINA Somnolencia, fatiga, ataxia, mareos, trastornos
gas-
trointestinales
LAMOTRIGINA Rash, mareos, tremor, ataxia, diplopa, cefaleas,
tras-tornos gastrointestinales
Sindrome de Stevens-Johnson
FELBAMATO Irritabilidad, insomnio, an