antiangina_2d87

Medicinal chemistry of antianginal drugs

ทวี�ศั�กดิ์� ธรรมราชคณะเภสั�ชศัาสัตร�

มหาวี�ทยาลั�ยมหาสัารคาม

Imbalance of oxygen demand and myocardial oxygen supply

Angina Pectoris

Increase Oxygen supply

Decrease Oxygen demand

Treatment

Physiology of Muscle Contraction

Antianginal Drugs

1.Organic nitrate2.Calcium Channel Blocker (CCB)3.-Adrenergic Blocking Agent

1.organic nitrate

โครงสัร�างของยากลั� ม Organic nitrate

Nitrate ester: R-O-NO2

Nitrite ester : R-O-NO

เรี�ยกรีวมๆวา organic nitrate หรี�อ nitrovasodilator

Ester of Nitrous acid

ยาที่��ใช้�เป็�นตั�วแรีกได้�แก amyl nitrite (CH3)2CH-CH2-CH2-OH + HNO2

isoamyl alcohol nitrous acid

(CH3) 2CH-CH2-CH2-O-NO

esterification

ยากลุ่�มน��ม�กม� NO อย�ในสู�ตัรีโครีงสูรี�าง

Ester of Nitric Acid

Nitroglycerine (Glycerine trinitrate)

H2C OH

HC

H2C OH

OHHNO3

H2SO4

H2C ONO2

HC

H2C ONO2

ONO2 3H2O+

NitroglycerineGlycerol

ค�ณสูมบั�ตั&ของสูารีโครีงสูรี�างสูวนใหญ่เป็�น ester ด้�งน��นเก&ด้

hydrolysis ได้�งายยาเก&ด้ความช้��นได้�งายมาก Amyl nitrate เป็�นยาตั�วเด้�ยวที่��สูามารีถรีะเหยได้�

(volatile liquid) ออกฤที่ธิ์&-ได้�เรี.วที่��สู�ด้ยาที่��ม�มวลุ่โมเลุ่ก�ลุ่ตั/�าๆจะม�ลุ่�กษณะเป็�น oily liquid

เช้น nitroglycerinยาที่��ม�มวลุ่โมเลุ่ก�ลุ่สู�งๆม�กจะเป็�นของแข.ง เช้น

erythrityl tetranitrate

SARpotency ในการออกฤทธ�ของยาไม ข&'นก�บจำ*านวีน

nitrate หร+อ nitrite ester gr.แต potency ของยาจำะข&'นก�บ lipophilicity ของ

ยา (oil/water partition coefficient)เน+-องจำากต�วียาท�-ม� lipophilicity สั.งจำะซึ&มผ่ าน cell

membrane ของผ่น�งเสั�นเลั+อดิ์ไดิ์�ดิ์�

ตั�วอยางยาในกลุ่�ม Organic Nitrate

O2NO ONO2

ONO2 ONO

O2NO ONO2

O2NO ONO2

O2NO

O2NO

ONO2

ONO2 O

O

ONO2

O2NOH

H

Glyceryl Trinitrate Erythrityl Tetranitrate

Amyl Nitrate

Pentaerythritol Tetranitrate

Isosorbide Dinitrate

Na2Fe

NO

CNNC CN

CNNC

2-

Sodium Nitroprusside

Mechanism of Action

activated guanylyl cyclase(GC)

Organic nitrate

S-nitrosothiol (R-S-NO)

NO

Bind with heme of iron

cGM

P vasodilation

ลุ่ด้ intracellularCa2+, MLCK-PO4

Na2Fe

NO

CNNC CN

CNNC

2-

การปลัดิ์ปลั อย Nitric Oxide จำาก Organic Nitrate

Sodium Nitroprusside

[Fe(CN)2]2- + NO.

Nitric Oxide

Amyl nitrite

ON

O R S NOR SH

S-nitrosothiol

NO.

Nitric Oxide

H2C O

HC

H2C O

O

NO2

NO2

NO2

Glyceryl Trinitrate(or Nitroglycerine)

R SHR S NO2

NO.

Nitric Oxide

N+N

N+N

H3C

H3C

COOH

CH3

CH3

COOH

Fe

Heme –Iron Protoporphyrin IX

FeN N

N N

His105

enzyme

N N

N N

Fe

NO

NO

(Nitric Oxide)

(unactivated enzyme)

Nitric Oxide : Heme complex

+ Enzyme (activated)

Metabolismเก&ด้ first pass metabolismถ�กที่/าลุ่ายอยางรีวด้เรี.วโด้ยเอมไซม3

glutathione-nitrate reductase ในตั�บั น&ยมใช้�แบับั sublingual, transdermal,

buccal

2. Calcium Channel Blockers

1.Na+/Ca2+ exchanger 3 Na+ ion / 1 Ca2

2.Voltage-dependent Ca2+ channel action potential พบท�-ห�วีใจำ

3.Receptor-operated Ca2+ channel ควีบค�มโดิ์ย ligand ท�-จำ�บก�บ receptor

การควีบค�มการผ่ านเข�า-ออกของ Ca2+ ของเซึลัลั�

Voltage-dependent Ca2+ channel

L-type calcium channelsmooth muscle, skeletal muscle,

cardiac muscleT-type calcium channelN-type calcium channel P-type calcium channel

L-Type Ca2+ Channel

Calcium channel blockers

ย�บัย��งที่�� alpha1 subunitเป็ลุ่��ยนแป็ลุ่ง conformation ของ

Ca2+ channelย�บัย��งการีไหลุ่เข�าของ Ca2+

Effect of Ca2+ channel blocker

VasodilationDecrease impulse

conduction of SA node (except dihydropyridine group)

Negative inotropic effect

ช้น&ด้ของ CCBs1.Phenylalkylamine

เช น verapamil, anipamil, bepridil2. Benzothiazepine

เช น diltiazem3. Dihydropyridine

เช น nifedipine, amlodipine, felodipine, nimodipine, nicardipine

จ�บัก�บั alpha1 subunit ได้�เหม�อนก�น

ข�อม.ลัเก�-ยวีก�บ SAR ของยาย�งไม สัมบ.รณ�มากน�ก

1. กลุ่�ม Phenylalkylamine

Verapamil

Bepridil

C

H3CO

H3CO

CN

(CH2)3 N

CH3

(CH2)2

OCH3

OCH3

Verapamil

CH2 N CH2 CH

N

CH2 O CH2CH

CH3

CH3

Bepridil

SAR

ม� benzene ringม� tertiary amino nitrogenม� isopropyl แลุ่ะ substituted phenyl

ring (ไมจ/าเป็4นตัอการีออกฤที่ธิ์&-)

2. Benzothiazepine

2,3-cis-isomer potent > transd-cis-isomer >l-cis isomer

Diltiazem

S N

NCH3

CH3

OOCOCH3H

HH3CO

1

23

4

5

678

9

3. Dihydropyridines

NH

H3C CH3

R1 R2

o

m

p

12

34

5

6

General Structure: aryl-1,4-dihydropyridine ring

1 . โครงสัร�างหลั�กเป4น aryl-1,4-dihydropyridine ring

2. H บน N ต�องไม ถู.กแทนท�-ดิ์�วียต*าแหน งอ+-นๆ3. แทนท�- ต*าแหน ง 2 แลัะ 6 ดิ์�วีย small alkyl เช น methyl

gr.จำะเพ�-มฤทธ�4. การแทนท�- ether gr.ขนาดิ์ใหญ่ บนต*าแหน ง 2 จำะท*าให�ออก

ฤทธ�นานข&'น เช น amlodipine เน+-องจำาก metabolize ในร างกายไดิ์�เป4น small alkyl group

5. การแทนท�-ท�-ต*าแหน ง ortho แลัะ meta บน phenyl ring จำะเพ�-ม activity

6. การม� ester group ท�- ต*าแหน ง 3แลัะ 5 เพ�-ม lipid solubility

SAR

NH

NO2

COOCH3H3COOC

CH3H3C NH

Cl

COOCH3H3COOC

CH3H3C

Cl

NH

Cl

COOC2H5H3COOC

CH2OCH2CH2NH2H3C

ตั�วอยางของยาในกลุ่�ม Dihydropyridine

Nifedipine Felodipine

Amlodipine

NH

COOCH3HCOOC

CH3H3C

NO2

H3C

H3C

NH

H3C CH3

H3COOC

NO2

O

O

N

CH3

Nicardipine

Nimodipine

3. -Adrenergic Blockingagents

O

OH

NH

CH3

CH3

Propanolol