Anestesi undip

8/16/2019 Anestesi undip

1/71

JAI Jurnal Anestesiologi Indonesia

Volume I Nomor 02, Juli 2009

Diterbitkan oleh Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif

Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro danIkatan Dokter Spesialis Anestesiologi dan Reanimasi

(IDSAI) Jawa Tengah

Dipersembahkan untuk kemanusiaan khususnya bangsa Indonesiamelalui insan yang berkarya, belajar dan tertarik di bidang Anestesiologi dan Terapi Intensif


2/71

Sejawat terhormat,

Jurnal Anestesiologi Indonesia (JAI) edisi ini

memuat artikel penelitian klinik dan preklinik.

Diantaranya adalah mengenai efek sedasi

midazolam pada variasi genetika Cyp2c19, skor

histologi C-Erbb-2 pada infiltrasi Levobupivakain,

pengaruh Suksinilkolin terhadap kadar Kreatin

Fosfokinase dan pretreatment Magnesium Sulfat

untuk mencegah peningkatan TIO akibat

Suksinilkolin.

Dua tinjauan pustaka, mengenai peningkatan

tekanan intrakranial dan regulasi aliran darah

serebral diharapkan menambah pengetahuan kita

dalam bidang anestesi.

Semoga bermanfaat.

Salam,

dr. Uripno Budiono, SpAn

Artikel dalam jurnal ini boleh di-copy untuk

kepentingan pendidikan dan ilmu pengetahuan.

Apabila akan menggunakannya sebagai acuan,

hendaknya mencantumkan artikel tersebut

sebagai daftar pustaka dengan sitasinya.

Jurnal Anestesiologi Indonesia

Pelindung:

Dekan Fakultas Kedokteran

Universitas Diponegoro

Ketua Program Studi Anestesiologi

dan Terapi Intensif FK UNDIP

Ketua Ikatan Dokter Spesialis

Anestesiologi dan Reanimasi

Indonesia (IDSAI) Cabang Jawa

Tengah

Ketua Redaksi:

dr. Uripno Budiono, SpAn

Wakil Ketua Redaksi:

dr. Johan Arifin, SpAn, KAP

Anggota Redaksi:

dr. Abdul Lian Siregar, SpAn, KNA

dr. Hariyo Satoto, SpAn

dr. Witjaksono, MKes, SpAn, KAR

dr. Ery Leksana, SpAn, KIC, KAO

dr. Heru Dwi Jatmiko, SpAn, KAKV, KAP

dr. Sofyan Harahap, SpAn, KNA

dr. Jati Listianto Pujo, SpAn, KIC

dr. Doso Sutiyono, SpAn

dr. Widya Istanto N, SpAn, KAKV, KAR

dr. Yulia Wahyu Villyastuti, SpAn

dr. Himawan Sasongko, SpAn, MSi.Med

dr. Aria Dian Primatika, SpAn, MSi.Med

dr. Danu Soesilowati, SpAn,dr. Hari Hendriarto, SpAn, MSi.Med

Mitra Bestari:

Prof. dr.Soenarjo,SpAn, KMN, KAKV

Prof. dr.Marwoto, SpAn, KIC, KAO

Seksi Usaha:

dr. Mochamat

Administrasi:

Maryani, Nik Sumarni

Jurnal Anestesiologi diterbitkan 3 kali per

tahun, setiap bulan Maret, Juli dan

November sejak tahun 2009. Harga

Rp.200.000,- per tahun.

Untuk berlangganan dan sirkulasi:

Ibu Nik Sumarni (081326271093)

Ibu Kamtini (081325776326)

Alamat Redaksi:

Program Studi Anestesiologi dan Terapi

Intensif FK UNDIP/ RS Dr. Kariadi,

Jl. Dr. Sutomo 16 Semarang.Telp. 024-8444346.

JAI


3/71

DAFTAR ISI

PENELITIAN Hal

Sukmiasi Sismadi, Uripno Budiono

Pengaruh Variasi Genetika Cyp2c19 Terhadap Efek Sedasi Midazolam Intravena

Tidak terdapat hubungan yang bermakna antara nilai skor sedasi dengan genotip EM, IM

dan PM dari CYP2C19.

65

Curniawati Trisasi, Marwoto

Skor Histologi C-Erbb-2, Proliferasi Endotel Pembuluh Darah : Pada Infiltrasi

Levobupivakain Terhadap Penyembuhan Luka

Ekspresi c-erbB-2 dan indeks proliferasi sel yang dinyatakan dengan mAgNOR pada

kelompok dengan infiltrasi levobupivakain lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok

tanpa infiltrasi levobupivakain. Terdapat hubungan antara c-erbB-2 dan mAgNOR pada

proses penyembuhan luka.

72

R. Cristianto Nugroho, Abdul Lian Siregar

Pengaruh Midazolam, Atrakurium Terhadap Fasikulasi Dan Kenaikan Kadar KreatinFosfokinase Akibat Suksinilkolin

Atrakurium sebagai pretreatment terbukti efektif mengurangi fasikulasi, mialgia maupun

kenaikan kadar kreatin fosfokinase darah. Midazolam sama efektifnya dengan atrakurium

dalam hal mengurangi mialgia, namun kurang efektif untuk mengurangi kenaikan kadar

kreatin fosfokinase dan tidak efektif untuk mencegah fasikulasi.

82

Imam Suyuti, IGN Panji, Mohamad Sofyan Harahap

Pengaruh Pretreatment Magnesium Sulfat Dan Atrakurium Terhadap Perubahan

Tekanan Intraokuler Akibat Suksinilkolin

Tidak terjadi kenaikan tekanan intraokuler setelah pemberian suksinilkolin pada pasien

yang mendapat pretreatment magnesium sulfat, maupun yang mendapat pretreatmentatracurium. Tidak terdapat perbedaan yang bermaknapada perubahan tekanan

intraokuler setelah pernberian magnesium sulfat maupun atracurium.

90

TINJAUAN PUSTAKA

Igun Winarno, Mohamad Sofyan Harahap

Pemantauan Tekanan Intra Kranial

Penanganan penderita dengan peningkatan tekanan intra kranial di mulai dengan

memonitor tekanannya sendiri baik dengan cara invasive maupun non invasive, kemudian

dengan pengelolaan secara bedah dan non bedah. Pengelolaan dibidang anestesi sangat

berperan untuk menurunkan tekanan intra kranial yaitu dimulai dengan menjaga jalannafas, menjaga kestabilan emosi penderita dengan obat-obat sedasi dan anelgetik,

penggunaan obat-obatan dan agent inhalasi yang tidak mempengaruhi tekanan intra

kranial serta mengatasi efek yang timbul kemudian.

101

Iwan Dwi Cahyono, Jati Listiyanto, Mohamad Sofyan Harahap

Regulasi Aliran Darah Cerebral Dan Aneurisma Cerebral

Perubahan aliran darah ke otak memiliki regulasi tersendiri mengingat begitu besar

peranan otak bagi kehidupan. Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi regulasi aliran

darah ke otak salah satunya adalah tindakan dan obat anestesi selama pembiusan. Untuk

menghindari akibat buruk yang mungkin terjadi perlu dipelajari tentang auto regulasi

darah serebral dengan baik. Penggunaan obat juga perlu dipertimbangkan. Operasi

dibagian kepala membutuhkan waktu relative lama dibandingkan operasi yang lainnya.

120


4/71

65


Volume I, Nomor 2, Tahun 2009

PENELITIAN

Pengaruh Variasi Genetika Cyp2c19 Terhadap Efek Sedasi Midazolam Intravena

Sukmiasi Sismadi*, Uripno Budiono*

*Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif FK Undip/ RSUP Dr. Kariadi, Semarang

ABSTRACT

Background : The cytochrome P450 plays an important role in the metabolism of many

drugs, chemicals and carcinogens. CYP2C19 is often a major concern because of the high

difference in each individual and each population. Based on the capacity of CYP2C19 in

the metabolism sustrat, a person can be classified as extensive metabolizers (EM),

intermediate metabolizers (IM) and poor metabolizers (PM). Which has the effect of

midazolam sedation, anxiolytic, and anterograde amnesia is metabolized through the

CYP2C19 enzyme. These drugs are often used as a premedication drug or as a co-

induction. In clinical practice that is common with the usual dose of midazolam, not all

patients show the expected effect. Therefore, the study of genetic influences on intravenous

midazolam biotransformation.

Objectives : Assess the effects of intravenous midazolam on the EM genotype, IM and PM

Methods : The study 24 patients undergoing elective surgery in the installation department

of the Central Surgical Dr Kariadi Semarang, inclusion and exclusion criteria, with ASA

physical status I. Previously people with an explanation of the procedures that will be

undertaken and expressed willingness in the sheet informed consent. Desain phase II

clinical trials research using cross sectional study to assess the effects of midazolam on the

body's metabolic functions. Allele / CYP2C19 polymorphisms were identified by PCR-

RFLP technique.

Results : The results showed the general characteristics of patients with no laboratory

abnormalities, had no complications or side effects of midazolam. Sedation score 5

minutes after administration of midazolam there were no significant differences between

men and women (3.3 ± 0.59), and found no significant association between age with the

sedation score (r = 0.250, P = 0.183). CYP2C19 genotype distribution was found

respectively 6 (20%) of EM, 16 (53.3%) IM and eight (26.7%) PM. These three genotypes

there were no significant differences by age, sex and sedation score.

Conclusion : There is no significant relationship between the scores of sedation with

genotypes EM, IM and PM of CYP2C19.

Keywords : Intravenous Midazolam, metabolism, CYP2C19


5/71

66



ABSTRAK

Latar Belakang : Sitokrom P450 berperan penting dalam metabolisme obat, zat kimia dan

karsinogen. CYP2C19 sering menjadi perhatian utama karena tingginya perbedaan ditiap

individu maupun tiap populasi. Berdasarkan kapasitas CYP2C19 dalam metabolisme

sustrat, seseorang dapat dikelompokkan sebagai extensive metabolizers (EM),

intermediate metabolizers (IM) dan poor metabolizers (PM). Midazolam yang mempunyai

efek sedasi, ansiolitik dan anterograde amnesia dimetabolisme melalui enzim CYP2C19.

Obat ini sering digunakan sebagai obat premedikasi ataupun sebagai koinduksi. Pada

praktek klinis sering dijumpai dosis midazolam yang lazim, ternyata tidak semua pasien

menunjukkan efek yang diharapkan. Diteliti seberapa besar pengaruh genetik terhadap

biotransformasi midazolam intravena.

Tujuan : Menilai efek midazolam intravena pada genotipe EM, IM dan PM

Metode : Penelitian pada 24 pasien yang menjalani bedah elektif di Instalasi Bedah Sentral

RSUP Dr Kariadi Semarang, yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, dengan status

fisik ASA I. Sebelumnya penderita mendapatkan penjelasan tentang prosedur yang akan

dijalani serta menyatakan kesediaannya dalam informed consent. Desain penelitian uji

klinik fase II ini menggunakan cross sectional untuk menilai efek midazolam terhadap

fungsi metabolisme tubuh. Alel/polimorfisme CYP2C19 diidentifikasi dengan tehnik PCR-

RFLP.

Hasil : Dari hasil penelitian menunjukkan karakteristik umum penderita tidak terdapat

kelainan laboratorium, tidak mengalami komplikasi atau efek samping terhadap

midazolam. Skor sedasi 5 menit setelah pemberian midazolam midazolam tidak terdapat perbedaan yang bermakna antara laki-laki dan perempuan (3,3 ± 0,59), serta tidak

ditemukan hubungan yang bermakna antar usia dengan nilai skor sedasi (r=0,250 ;

P=0,183). Distribusi genotip CYP2C19 ditemukan masing-masing 6 (20%) EM, 16

(53,3%) IM dan 8 (26,7%) PM. Ketiga genotip tidak terdapat perbedaan yang bermakna

dengan usia, jenis kelamin maupun skor sedasi.

Simpulan : Tidak terdapat hubungan yang bermakna antara nilai skor sedasi dengan

genotip EM, IM dan PM dari CYP2C19.

Kata Kunci : Midazolam intravena, metabolisme, CYP2C19


6/71

67



PENDAHULUAN

Dosis dan frekuensi yang diperlukan

untuk mencapai kadar obat yang efektif

dalam darah dan jaringan bervariasi

karena adanya perbedaan individu di

dalam metabolisme dan eliminasi obat.

Perbedaan ini ditentukan oleh faktor

genetik dan non genetik seperti umur,

jenis kelamin, fungsi hati, irama

sirkardian, suhu tubuh dan faktor-faktor

nutrisi serta pemaparan bersamaan

terhadap induser dan inhibitor

metabolisme obat. Perbedaan individu

dalam kecepatan metabolisme juga

tergantung pada sifat obat sendiri. Jadi

dalam individu yang sama, kadar steady

state plasma dapat mencerminkan suatu

variasi yang sangat besar antara 2 sampai

30 kali dalam metabolisme satu obat.1,2,3

Sitokrom P450 berperan penting dalam banyak metabolisme obat, zat kimia dan

karsinogen. CYP2C19 sering menjadi

perhatian utama karena tingginya

perbedaan di tiap individu

maupunpopulasi. Berdasarkan kapasitas

CYP2C19 dalam memetabolisme

substrat, seseorang dapat dikelompokkan

sebagai extensive metabolizers (EM ),

intermediate metabolizer (IM) dan poormetabolizer (PM). Konsentrasi

cycloguanil yang merupakan metabolit

dari proguanil , berbeda secara bermakna

diantara ketiga grup berdasarkan jumlah

dari alel mutan ( Kruskal Wallis, P


7/71

68



tempat pembelahan sel pada DNA

melalui tes PCR yang dapat

dikembangkan. Midazolam (8-chloro-6-

(2-fluorophenyl)-1-methyl-4Himidazol-

(1,5-a)(1,4) benzodiazepine) merupakan

benzodiazepine agonist yang mempunyai

sifat ansiolitik, sedatif, antikonvulsif dan

anterograd amnesia.7,8

Obat ini banyak digunakan perioperatif.

Sediaan komersial dibuffer pada pH 3,5

untuk menjaga kestabilan dalam air,

potensinya 1,5 – 2 kali diazepam.

Midazolam pada pH netral dan basa

larut dalam air dan dapat dicampur dalam

larutan infus seperti NaCl 0,9% atau

glukosa 5% yang tetap stabil secara fisik

maupun kimiawi untuk 24 jam pada suhu

kamar.8

Asam gama-aminobutirat (GABA) adalah

penghambat neurotransmiter yang utama pada SSP. Penelitian elektrofisiologi

menunjukkan bahwa benzodiazepin

menguatkan neurotransmisi GABAergik

pada semua tingkat neuroaksis, yang

mencakup medula spinalis, hipotalamus,

hipokampus, substansia nigra, korteks

serebeli dan korteks serebri.

Benzodiazepin tampaknya meningkatkanefisiensi inhibisi sinaptik GABAergik

(melalui membran hiperpolarisasi) yang

menyebabkan penurunan kecepatan

pencetusan neuron yang krisis dalam

banyak regio otak. Benzodiazepin tidak

menggantikan GABA, tetapi tampaknya

meningkatkan efek GABA tanpa aktivasi

reseptor GABA secara langsung atau

saluran klorida yang berhubungan.

Peningkatan konduksi klorida

menyebabkan interaksi benzodiazepin

dengan GABA yang menyebabkan

peningkatan frekuensi kejadian

terbukanya saluran. Efek ini mungkin

sebagian disebabkan oleh meningkatnya

afinitas untuk GABA.7,9

Tujuan penelitian ini untuk mengetahui

pengaruh midazolam intravena pada efek

sedasi pasien dengan genotipe EM, IM

dan PM.

METODE

Penelitian ini merupakan cross sectional

yang akan menilai efek midazolam

terhadap fungsi metabolisme tubuh.

Sampel penelitian merupakan penderita

yang menjalani operasi elektif dengan

anestesi umum. Di Instalasi Bedah

Sentral RSUP Dr. Kariadi Semarang.

Diseleksi berdasarkan kriteria inklusi daneksklusi dan drop out .

Kriteria Inklusi : umur 16 sampai


8/71

69



( Polymerase chain reaction-restriction

length polymorphism). DNA diisolasi

dari darah tepi dengan menggunakan

teknik standar yang digunakan

dilaboratorium bioteknologi pusat

kegiatan penelitian UNHAS.

Setelah mendapatkan informed consent,

subyek dipuasakan 6 jam sebelum operasi

dan dibawa keruang operasi tanpa jalur

intravena dan premedikasi. Setelah

sampai di ruang operasi dilakukan

pemasangan jalur intravena sekaligus

mengambil sampel darah sebanyak 10 cc

dan infus NaCl 0,9%, kemudian dipasang

monitor standar rutin dan diberikan

midazolam 0,07 mg/kgbb intravena

bolus. Waktu pemberian midazolam

disebut menit ke-0 dan pada menit ke-5

dinilai skor sedasi dengan 4 skala

pengukuran seperti yang digunakan oleh

field et al ( Field Score)

7-10

.

Skor :

1. Aktif ( Alert/active)

2. Bangun/tenang ( Awake/calm)

3. Mengantuk, respon terhadap suara

(drowsy but respon verbal )

4. Tertidur (asleep)

Pasien kemudian diinduksi sementara itu

sampel darah dimasukkan kedalam kotak

khusus sebagai transport dan dibawa ke

laboratorium biomolekuler untuk analisa

genetik tipe dari sitokrom P450 pasien

termasuk poor / normal / extensive

metabolism).

Data yang terkumpul selanjutnya diberi

kode, ditabulasi dan dimasukkan sebagai

data komputer. Analisa data meliputi

analisis deskriptif dan uji hipotesis

menggunakan program SPSS 13.0.

HASIL

Jumlah subjek penelitian 30 orang yang

terdiri dari 15 perempuan dan 15 laki-laki

dengan berbagai jenis tindakan operasi.

Tidak ditemukan kelainan laboratorium

pada semua subjek penelitian. Usia rata-

rata subjek penelitian 30,6 ±8,18 tahun,

tidak terdapat perbedaan yang bermakna

pada usia rata-rata antara perempuan

(29,66 ± 7,04 tahun) dan laki-laki (31,53

±9,34 tahun), (p>0,05). Semua subjek

yang mengikuti penelitian ini tidak

mengalami komplikasi atau efek samping

terhadap midazolam.

Nilai rata-rata skor sedasi 5 menit setelah

pemberian midazolam 3,3 ± 0,59. Tidak

terdapat perbedaan yang bermakna nilaiskor sedasi pada perempuan (3,4 ±0,5)

dan laki-laki (3,2 ±0,67), (p


9/71

70



PEMBAHASAN

Telah diteliti nilai skor sedasi pada 30

subjek yang mendapat 0,07 mg/kgBB

midazolam intravena dikaitkan dengan

genotip dari CYP2CI9. Nilai skor sedasi

didasarkan atas respon kognitif subjek 5

menit setelah diberikan midazolam

intravena. Nilai skor sedasi yang

diperoleh pada penelitian ini berkisar 2

sampai dengan 4. Variasi dalam nilai skor

sedasi setelah pemberian midazolam

dapat dijelaskan melalui 2 hal : variasi

kadar plasma midazolam (variasi

farmakokinetik) dan variasi dalam

sensitifitas terhadap midazolam (variasi

farmakokinetik) diantara subjek yang

diteliti.

Variasi skor sedasi pada penelitian ini

kemungkinan lebih disebabkan oleh

faktor farmakodinamik dibandingkan

faktor farmakokinetik. Beberapa penelitian sebelumnya telah

membuktikan bahwa orang dengan usia

lanjut lebih sensitif terhadap efek sedasi

benzodiazepin. Orang usia lanjut

membutuhkan dosis lebih rendah

dibandingkan orang yang lebih muda

untuk mencapai efek sedasi yang sama.

Pada penelitian ini dapat dilihat pada dua

subjek dengan usia muda (16 tahun) nilaisedasinya hanya dua setelah pemberian

midazolam.

Walaupun faktor farmakodinamik

dianggap lebih berperan dalam

menentukan skor sedasi pada penelitian

ini, tidak berarti bahwa faktor

farmakokinetik sama sekali tidak

berperan. Tidak adanya hubungan yang

bermakna antara skor sedasi dengan

genotip PM dan EM dari CYP2C19

belum dapat menyingkirkan peran faktor

farmakokinetik.

Bila faktor farmakokinetik lebih

berperan, maka penelitian ini

menghasilkan dua hal penting dalam

pemberian midazolam. Pertama,

midazolam merupakan pilihan yang aman

bagi subjek yang mempunyai genotip PM

untuk CYP2C19, karena enzim ini bukan

merupakan jalur utama metabolisme

midazolam, tetapi menjadi jalur utama

metabolisme diazepam. Kedua,

pemberian midazolam bersama dengan

obat-obat yang menghambat CYP3A4,

seperti diazepam, anti jamur dan opioid

akan mempunyai konsekuensi klinik

yang perlu diwaspadai. Obat-obat di atas

akan menghambat aktifitas enzim

tersebut, sehingga kemampuannya untukmemetabolisme midazolam akan

menurun. Konsekuensinya adalah

memanjangnya amnesia dan terjadinya

gangguan psikomotor.11

SIMPULAN

Dari hasil penelitian ini, disimpulkan

bahwa tidak terdapat hubungan yang

bermakna antara nilai skor sedasi dengangenotip EM, IM dan PM dari CYP2C19.

Ada tiga hal yang kemungkinan dapat

menjelaskan temuan tersebut. Pertama,

kadar midazolam dalam plasma

mengikuti model dua kompartemen dan

obat masih dalam fase distribusi, belum

berada dalam fase eliminasi, lima menit

setelah pemberian intravena. Kedua,

CYP2C19 bukanlah enzim utama yang


10/71

71



memetabolisme midazolam. Ketiga,

faktor farmakodinamik lebih berperan

dibandingkan faktor farmakokinetik,

walaupun faktor ini tidak dapat

diabaikan. Perlu dilakukan penelitian

mengenai efek sedasi midazolam

dikaitkan dengan kadar midazolam dalam

darah. Selain itu untuk menilai apakah

faktor farmakodinamik dan faktor

farmakokinetik yang lebih berperan

dalam efek sedasi midazolam.

DAFTAR PUSTAKA1. Holford NHG, Benet. LZ. Farmakokinetik &

Farmakodinamik: Pemilihan Dosis yang

rasional & Waktu Kerja Obat. Dalam :

Katzung BG (ed). Farmakologi Dasar &

Klinik. Terjemahan Anwar Agus. Jakarta :

EGC, 1998 : 36-51)

2. Correia MA. Biotransformasi Obat. Dalam :

Katzung BG (ed). Farmakologi Dasar

&Klinik. Terjemahan Anwar Agus, Jakarta :

EGC, 1998 : 53-64)

3.

Setiawati A, Bustami ZS, Setiabudy R.Pengantar Farmakologi. Dalam : Gan S.

Farmakologi dan Terapi. Edisi 3. Jakarta:

Bagian Farmakologi FKUI, 1987 : 49-63.

4. Yusuf I, Djojosubroto MW, Ikawati Lum K,

Kaneko A, Marzuki M Ethnic and

geographical distributions of CYP2C19

alleles in the populations of southeast asia.

Adv Exp Med Biol. 2003.

5. Lamba JK, Dhiman RK, Kohli KK.

CYP2C19 genetic mutations in North Indian.Clin Pharmacol Ther 2000; 68:328-35.

6. Kimura M, leiri I, Mamiya K, Urae A,

Higuchi S, Genetic Polymorphism of

cytochrome P450s, CYP2C19 and CYP2C9

in Japanese population. Ther Drug Monit

1998;20:243-7

7. Amrein R,Hetzel W, Allen SR. Co-induction

of Anaesthesia: The Rationale.Euro J of

Anaesth 1995;12:5-11.

8. Clarke RSJ. Intravenous Anaesthetic Agent:

Induction and Maintenance. In: Healy TEJ,Cohen PJ,eds. A Practice of Anaesthesia,

6thed London: Edward Arnold 1995: 91-101.

9. Collin VJ. Intravenous Anesthesia:

Nonbarbiturates-Nonnarcotics. In: Collin VJ,

Ed. Principles of Anesthesiology, 3rd

ed.

Philadelphia: Lea and Febiger 1993: 756-63.

10. Setiawat A, Setiabudy R. Adrenergik.

Dalam: Gan S. Farmakologi dan Terapi.

Edisi 3. Jakarta: Bagian Farmakologi FKUI

1987: 49-63.

11.

Hamaoka N, Oda I and Asada A.

Cytochrome P4502B6 and 2C6 do not

metabolize midazolam: kinetik analisis and

inhibition study with monoclonal antibodies.

Br J Anaesth 2001; 86:540-4.


11/71

72



PENELITIAN

Skor Histologi C-Erbb-2, Proliferasi Endotel Pembuluh Darah: Pada Infiltrasi

Levobupivakain Terhadap Penyembuhan Luka

Curniawati Trisasi*, Marwoto*


ABSTRACT

Background: Postoperative acute pain stimulates clinical pathophysiologic symptoms,

depress immune responses which leads to delayed wound healing process.

Levobupivacaine is a long acting local anaesthetic, proven good for pain control.

Angiogenesis plays an important role in wound healing. C-erbB-2 is a family of epidermal

growth factor receptor that becomes actively mitogenic when binds to EFGR ligand, and

stimulates cell proliferation. Levobupivacaine infiltration enhances c-erbB-2 expression,

leads to endothelial blood vessel proliferation and improves wound healing.

Objective: To prove the difference between histologic score of c-erbB-2, endothelial blood

vessel proliferation of the wound healing process with and without levobupivacaine

infiltration and to prove the correlation between c-erbB-2 and endothelial blood vessel

proliferation.

Methode: This study was an animal experimental study with randomized post test only

control group design. Randomly 15 Wistar rats were divided into 3 groups. Groups I was

the group for control without treatment. Group II, rats that got incisions without

levobupivacain infiltration.Group III, rats that got incisions and levobupivacaine

infiltration every 8 hours for 24 hours. C-erbB-2 at the site of the wound was analized

using the histologic score from samples with immunohistochemistry staining and the

amount of AgNOR expressed by mAgNOR and pAgNOR. The samples were taken from

tissue biopsy on 5th day. Data were analyzed using Kruskal Wallis test. The correlation

between histologic score c-erbB-2 and the amount of AgNOR were analyzed using

Spearmans correlation test.

Results: This study showed that the tissue with levobupivacaine had higher c-erbB-2

histologic score (7,2±2,16 vs 9,9±1,29), and mAgNOR (5,94±0,15 vs 11,86±1,02), than

tissue without levobupivacaine that significantly different (p=0,015 and p=0,02). There

was a correltion between c-erbB-2 and mAgNOR (π=0,693).

Conclusions: The expressions levels c-erbB-2 and mAgNOR in levobupivacaine

infiltration group are higher than without levebupivacaine infiltration group. There is a

correlation between the c-erbB-2 and mAgNOR.

Keywords: Levobupivacaine, c-erbB-2, AgNOR, wound healing.


12/71

73



ABSTRAK

Latar Belakang: Nyeri akut paska bedah memicu timbulnya gejala klinis patofisiologis,

menekan respon imun, sehingga menyebabkan penurunan sistem imun yang akan

menghambat penyembuhan luka. Levobupivakain, anestetik lokal durasi panjang efektif

mengurangi nyeri akut. Proses angiogenesis merupakan pilar utama penyembuhan luka.

C-erbB-2 adalah reseptor mitogenik yang ekspresinya pada endotel pembuluh darah bila

berikatan dengan ligand yang sesuai menyebabkan sel berproliferasi. Infiltrasi

levobupivakain akan meningkatkan ekspresi c-erbB-2 dan proliferasi sel endotel pembuluh

darah sehingga mempercepat penyembuhan luka.

Tujuan: Membuktikan adanya perbedaan skor histologi c-erbB-2 dan proliferasi endotel

pembuluh darah antara tikus yang diinfiltrasi levobupivakain dengan yang tidak pada

proses penyembuhan luka tikus Wistar.

Metode: Merupakan penelitian eksperimental pada hewan coba, randomized post test

only control group design, menggunakan tikus Wistar. Sampel 15 ekor dibagi menjadi 3

kelompok; kelompok I kontrol, kelompok II insisis subkutis tanpa infiltrsi levobupivakain,

kelompok III insisi subkutis dan infiltrasi levobupivakain setiap 8 jam selama 24

jam.Ekspresi c-erbB-2 dan nilai AgNOR yang dihitung sebagai mAgNOR dan pAgNOR

pada sekitar luka insisi dinilai dengan skor histologi dengan menggunakan pengecatan

secara imunohistokimia, yang diambil dari biopsi jaringan pada hari kelima. Data

dianalisis dengan uji beda Kruskal-wallis. Hubungan antara c-erbB-2, mAgNOR dan

pAgNOR dianalisis menggunakan uji korelasi Spearman.

Hasil: Rerata skor histologi c-erbB-2 dan mAgNOR pada kelompok infiltrasi

levobupivakain lebih tinggi dibandingkan kelompok tanpa infiltrasi levobupivakain, yaitu

untuk c-erbB-2 7,2±2,16 vs 9,9±1,29 dan mAgNOR 5,94±0,15 vs 11,86±1,02, dan secara

statistik berbeda bermakna (p=0,015 dan p=0,02). Hubungan antara c-erbB-2 dan

mAgNOR secara statistik bermakna (r=0,693;p=0,004). Pada pAgNOR tidak didapat

perbedaan yang bermakna antara kelompok tersebut.

Simpulan: Ekspresi c-erbB-2 dan indeks proliferasi sel yang dinyatakan dengan mAgNOR

pada kelompok dengan infiltrasi levobupivakain lebih tinggi dibandingkan dengan

kelompok tanpa infiltrasi levobupivakain. Terdapat hubungan antara c-erbB-2 dan

mAgNOR pada proses penyembuhan luka.

Kata kunci : Levobupivakain, c-erbB-2, AgNOR, penyembuhan luka

PENDAHULUAN

Penyembuhan luka adalah faktor penting

paska operasi yang selalu dihadapi dan

merupakan fenomena kompleks yang

melibatkan berbagai proses meliputi

inflamasi akut menyusul terjadinya

kerusakan jaringan, regenerasi sel

parenkim, migrasi dan proliferasi sel

parenkim, sintesis protein extra cellular

matrix (ECM), remodeling jaringan ikat

dan komponen parenkim, kolagenasi dan

akuisisi kekuatan luka.

1,2


13/71

74



Dokter bedah membuat luka pada tiap

pembedahan. Pasca bedah luka ini

mengakibatkan nyeri karena adanya

kerusakan jaringan. Nyeri akut sering

menimbulkan keadaan yang tidak

menguntungkan bagi penderita sepert

kegelisahan, perubahan hemodinamik,

gangguan pernafasan, retensi urin, ileus

dan lain-lain.3,4

Keadaan tersebut dapat menghambat

penyembuhan luka, mobilisasi yang

terganggu dan lama rawat di rumah sakit

bertambah. Luka pasca bedah di Inggris

Raya, menghabiskan dana National

Health Services minimal sebesar 1 milyar

poundsterling setiap tahunnya.3,4

Pada proses penyembuhan luka

pembentukan dan perkembangan

pembuluh darah atau angiogenesis

merupakan hal yang sangat penting. Tepisel endotel pembuluh darah mengalami

proliferasi cepat, terjadi pertumbuhan

tunas baru dari endotel pembuluh darah

yang sudah ada, membentuk jaringan

vaskularisasi baru.1

Terdapat sejumlah faktor sistemik dan

lokal yang mengganggu penyembuhan

luka. Faktor lokal yang berpengaruhterhadap penyembuhan luka antara lain

infeksi, faktor mekanik, benda asing,

macam, lokasi dan ukuran besarnya

luka.3 Faktor sistemik yang

mempengaruhi penyembuhan luka antara

lain nutrisi, status metabolik, status

sirkulasi darah dan hormon

glukokortikoid.3

Banyak ditemukan permasalahan dalam

penyembuhan luka, seperti waktu

penyembuhan yang lama, terutama bila

terjadi penyembuhan secara sekunder.

Nyeri menjadi stressor yang memicu

timbulnya gejala klinis patofisiologis,

memicu modulasi respon imun, sehingga

menyebabkan penurunan sistem imun

yang berakibat pemanjangan waktu

penyembuhan luka.1

Rasa nyeri merupakan salah satu

pencetus peningkatan hormon

glukokortikoid. Infiltrasi anestetik lokal,

dalam hal ini levobupivakain dapat

mengurangi intensitas nyeri, sehingga

menurunkan sekresi hormon

glukokortikoid dan menghilangkan salah

satu faktor penghambat penyembuhan

luka.5,6

Di tingkat sel proses angiogenesismerupakan faktor yang penting dalam

penyembuhan luka. Proses ini merupakan

proliferasi endotel yang terus menerus

membentuk jaringan vaskuler yang

menunjang semua kebutuhan sel selama

fase penyembuhan luka.1 Banyak faktor

mempengaruhi proses proliferasi endotel

ini, baik faktor eksogen maupun endogen.

Salah satu faktor endogen yangmempengaruhi proliferasi sel adalah

Epidermal Growth Factor (EGF).7

C-erbB-2 adalah glikoprotein yang lebih

dari 50% strukturnya sama dengan

reseptor EGF.7 Bila sel mengekpresikan

reseptor ini dan kemudian reseptor

berikatan dengan ligan yang cocok

(epidermal growth factor receptor


14/71

75



ligands), sel yang bersangkutan akan

mengalami proliferasi.8

Salah satu marker proliferasi sel adalah

dengan pengecatan Argyrophilic

Nucleolar Organizer Region (AgNOR),

dimana ekspresinya akan meningkat pada

fase G1 dari sel, dan mencapai

puncaknya pada saat transisi dari fase G1

ke fase S, dan akan menurun pada fase

G2.8

Berdasarkan penjelasan diatas

dirumuskan masalah sebagai berikut :

Apakah infiltrasi levobupivakain

menyebabkan perbedaan ekspresi c-erbB-

2, proliferasi endotel pembuluh darah

pada proses penyembuhan luka tikus

Wistar . Penelitian ini bertujuan untuk

membuktikan adanya hubungan proses

penyembuhan luka dengan pemberian

infiltrasi levobupivakain.

METODE

Penelitian ini merupakan penelitian

eksperimental laboratorik dengan desain

“Randomized post test only control group

design”. Sampel penelitian adalah tikus

Wistar yang diperoleh dari Fakultas

peternakan UGM, Yogyakarta. Kriteria

inklusi tikus Wistar betina keturunanmurni, belum pernah digunakan untuk

penelitian, umur 2 sampai 2,5 bulan,

berat badan 250-300 gram, tidak terdapat

kelainan anatomis. Kriteria ekslusi adalah

tikus sakit selama masa adaptasi, tikus

mati selama masa adaptasi dan perlakuan.

Menurut WHO besar sampel hewan coba

untuk penelitian jangka pendek tiap

kelompok minimal 5 ekor, pada

penelitian ini jumlah sampel yang

digunakan 15 ekor, masing-masing 5

ekor untuk tiap kelompok (pemeriksaan

hari ke5).9

Randomisasi dilakukan dengan

mengelompokkan 15 ekor tikus secara

random menjadi 3 kelompok, yaitu :

Kelompok 1 (K1 : tikus tanpa

perlakuan) : 5 ekor tikus

Kelompok 2 (K2 : infiltrasi tanpa

anestetik lokal) : 5 ekor tikus Kelompok 3 (K3 : dengan infiltrasi

anestetik lokal) : 5 ekor tikus

Penelitian dan pengumpulan data

dilakukan selama 6 bulan. Perlakuan pada

tikus dan proses pengambilan jaringan

dilakukan di Laboratorium Pusat Antar

Universitas (PAU) Universitas Gajah

Mada, Yogyakarta. Proses pembuatan

preparat dan pewarnaan dilakukan di

Laboratorium Patologi Anatomi Fakultas

Kedokteran UNS Surakarta dan UNDIP

Semarang.

Setelah data terkumpul dilakukan data

cleaning, coding dan tabulasi. Analisa

data meliputi analisis deskriptif dalam

bentuk rerata, standart deviasi, median

dan grafik dan uji hipotesis. Data

dikumpulkan, diolah serta dinyatakan

dalam rerata ± simpang baku (mean ±

SD) disertai kisaran (range). Dilakukan

uji homogenitas menggunakan uji

Lavene. Distribusi data variabel c-erb-B2

dan mAgNOR dan p AgNOR diuji

dengan menggunakan uji Shapiro-Wilk

karena sesuai dengan uji non parametric


15/71

76



dan n


16/71

77



Tabel 3. Nilai AgNOR (mAgNOR dan pAgNOR) pada hari ke 5

No. Nilai AgNOR

mAgNOR pAgNOR

K1.1 2,4 2

2 3,2 2

3 2,1 3

4 1,4 2

5 2,2 1K2.1 5,7 3

2 6,0 23 6,1 4

4 5,9 1

5 6,0 2

K3.1 11,0 2

2 12,6 2

3 11,9 3

4 10,7 35 13,1 3

Keterangan :mAgNOR : Nilai mean AgNOR

pAgNOR : Prosentase AgNOR

Tabel 4. Nilai rerata c-erbB-2, mAgNOR, pAgNOR

Variabel Kel N Rerata Simpang Baku Minimal Maksimal

c-erbB-2 K1 5 4,86 2,11 3,0 7,8

K2 5 7,28 2,61 4,0 10,7K3 5 9,90 1,29 8,3 10,9

mAgNOR K1 5 2,26 0,65 1,4 3,2

K2 5 5,94 0,15 5,7 6,1

K3 5 11,86 1,02 10,7 13,1

pAgNOR K1 5 2,00 0,7 1,0 3,0

K2 5 2,40 1,14 1,0 4,0K3 5 2,60 0,55 2,0 3,0

Nilai rerata C-erbB-2 pada kelompok

dengan infiltrasi levobupivakain (K3)

lebih tinggi dibandingkan dengan

kelompok tanpa infiltrasi obat tersebut

(K2). Nilai rerata mAgNOR pada

kelompok dengan infiltrasi

levibupivakain (K3) lebih tinggi

dibandingkan dengan kelompok tanpa

infiltrasi obat (K2). Nilai rerata pAgNOR

pada kelompok dengan infiltrasi

levobupivakain (K3) lebih tinggi dari

kelompok tanpa infiltrasi obat (K2).

Tanpa levobupivakain dan dengan

levobupivakain berbeda bermakna

( p=0,015), uji beda mAgNOR berbeda

bermakna ( p=0,002) dan uji beda

pAgNOR berbeda tidak bermakna

( p=0,453). Rerata dari kelompok dengan

levobupivakain, lebih tinggi daripada

kelompok tanpa levobupivakain. Hal ini

menunjukkan bahwa ekspresi c-erbB-2

secara bermakna lebih banyak

dibandingkan pada tikus tanpa infiltrasi

levobupivakain.


17/71

78



Tabel 5. Uji Normalitas rerata c-erbB-2, mAgNOR dan pAgNOR

Variabel P Uji

I II III

c-erbB-2 0,109 0,783 0,017 Shapiro-Wilk

mAgNOR 0,968 0,029 0,497 Shapiro-Wilk

pAgNOR 0,600 0,725 0,010 Shapiro-Wilk Ket : p≥0,05 berarti distribusi data normal

Distribusi data c-erbB-2, mAgNOR dan

pAgNOR diuji menggunakan uji

normolitas Shapiro-Wilk karena sesuai

untuk uji non parametrik, jumlah sampel

kecil < 30. Data c-erbB-2 pada kelompok

1&2 terdistribusi normal ( p=0,109 dan

p=0,783). Data mAgNOR pada

kelompok 1 terdistribusi normal

( p=0,968). Data pAgNOR pada

kelompok 1 dan 2 terdistribusi normal

( p=0,600 dan p=0,725).

Dari tabel 6, menunjukkan skor histologi

c-erB-2 antara kelompok tanpa

Diketahui nilai rerata c-erbB-2 dan

mAgNOR dengan levobupivakain (K3)

lebih besar daripada kelompok tanpa

levobupivakain (K2). Hal ini

menunjukkan bahwa ekspresi c-erbB-2

dan mAgNOR dengan infiltrasi

levobupivakain akan meningkat. Pada

kelompok kontrol (K1) ekspresi c-erbB-2

dan mAgNOR lebih rendah dari

kelompok tanpa levobupivakain.

Dari tabel hubungan c-erbB-2 terhadap

mAgNOR mempunyai koefisien korelasi

π =0,693 dan p=0,004. Hasil ini berarti

ada hubungan bermakna c-erbB-2 dengan

mAgNOR. Hubungan c-erbB-2 terhadap

pAgNOR mempunyai koefisien korelasi

π=0,312. Hasil ini berarti tidak ada

hubungan c-erbB-2 dengan pAgNOR.

Hubungan mAgNOR terhadap pAgNOR

koefisien korelasinya π=0,335 berarti

tidak ada hubungan antara mAgNOR

dengan pAgNOR.

Tabel 6. Uji beda antara kelompok c-erbB-2, mAgNOR dan pAgNOR

Varia-belKelompok

Uji PI (n=5) II (n=5) III (n=5)

c-erbB-2 4,860±2,118 7,280±2,613 9,900±1,288 Kruskal-Wallis 0,015

mAgNOR 2,260±0,647 5,940±0,15211,860±1,02

0 Kruskal-Wallis 0,002

pAgNOR 2,000±0,707 2,400±1,140 2,600±0,548 Kruskal-Wallis 0,453

p


18/71

79



PEMBAHASAN

Dalam penelitian ini 15 ekor tikus betina

galur Wistar dewasa dibagi dalam 3

kelompok, kelompok 1 adalah kelompok

kontrol yang tidak diberi perlakuan

apapun, kelompok 2 dilakukan insisi

pada punggung, kemudian disuntik

dengan alat suntik kosong dan kelompok

3 diinsisi pada punggung dan diinfiltrasi

levobupivakain pada sekitar luka dan

dilihat perbedaannya terhadap skor

histologi c-erbB-2, mAgNOR dan

pAgNOR setelah hari kelima.

Kelompok kontrol bertujuan untuk

mengetahui apakah terdapat ekspresi c-

erbB-2 dan apakah ada aktivitas

proliferasi sel endotel pembuluh darah

dalam keadaan tidak ada rangsangan pada

tikus yang tidak dilakukan insisi pada

punggungnya.

Pada penelitian ini dilakukan penilaian

terhadap ekspresi c-erbB-2 dan nilai

AgNOR dengan tujuan untuk melihat

apakah infiltrasi levobupivakain

mempengaruhi ekspresi c-erbB-2, yang

merupakan up regulator dan

angiogenesis. Proses angiogenesis

dimulai bila reseptor pada permukaan sel

berikatan dengan ligan yang cocok yang bersifat mitogenik, baik yang bersifat

mengaktifkan tirosin kinase pada

permukaan membran maupun yang non

tirosin kinase, mengirimkan sinyal ke inti

sel yang selanjutnya akan terjadi aktivitas

mitotik dalam inti sel. Inti sel endotel

pembuluh darah yang sedang membelah

memberikan pulasan positif pada

pengecatan AgNOR.

Pada penelitian ini mengambil biopsi

jaringan pada luka yang dilakukan pada

hari kelima, karena proses angiogenesis

menjadi sangat aktif pada saat ini.11

Untuk uji homogenitas ketiga kelompok

dilihat dengan variabel yang dapat diukur

yaitu berat badan, dimana didapat hasil

statistik berbeda tidak bermakna. Berarti

kedua kelompok berasal dari populasi

yang homogen, pada umumnya tikus

berasal dari satu indukan dimana

mempunyai karakteristik yang mirip.

Dalam hal ini faktor bias pada hewan

coba dapat dihindari. Hasil penelitian

menunjukkan adanya ekspresi c-erbB-2

pada endotel pembuluh darah kelompok

kontrol yang tidak diberikan perlakuan

apapun. Samarut J pada penelitiannya

reseptor membran sitokin dan reseptor

hormon inti pada leukemogenesis dan

diferensiasi hemopoetik memperlihatkanreseptor c-erbB normal diperlukan dalam

mengontrol pembelahan sel progenitor

eritrositik.12

Skor histologi c-erbB-2 pada kelompok 3

lebih tinggi dari kelompok 2, hal ini

menunjukkan bahwa infiltrasi ekspresi c-

erbB-2 pada endotel pembuluh darah,

sedangkan mAgNOR pada kelompok 3 juga lebih tinggi dari kelompok 2 dan

kelompok kontrol, hal ini menunjukkan

bahwa infiltrasi levobupivakain

meningkatkan aktivitas proliferasi sel

endotel pembuluh darah. Pada kelompok

3 pAgNOR berbeda tidak bermakna, hal

ini dapat karena aktivitas angiogenesis

yang terjadi pada proses penyembuhan

luka bukan merupakan proliferasi yang


19/71

80



berlebihan seperti yang terjadi pada

pertumbuhan tumor.

Uji korelasi terhadap c-erbB-2 dan

mAgNOR menunjukkan adanya

hubungan yang kuat, karena c-erbB-2

merupakan upregulator angiogenesis.

Korelasi c-erbB2 dengan pAgNOR tidak

menunjukkan adanya hubungan, juga

antara mAgNOR dan pAgNOR.Ini

mungkin karena sifat proliferasi sel yang

normal tinggi tidak kearah yang

berlebihan.

Pengamatan secara makroskopis

mengenai jaringan luka dapat dilakukan

dengan pengambilan biopsi jaringan

dengan waktu yang berbeda, sehingga

dapat dibandingkan yang diinfiltrasi

levobupivakain dengan yang tidak.

Dengan demikian hasil yang diperoleh

dapat menyeluruh.

Dari hasil penelitian ini maka dalam

aplikasi klinis infiltrasi anestetik lokal

levobupivakain dapat dijadikan alternatif

untuk mengendalikan nyeri akut paska

bedah sehingga penyembuhan luka dapat

lebih baik.

SIMPULANSkor histologi c-erbB-2 pada kelompok

yang diinfiltrasi levobupivakain lebih

tinggi daripada kelompok yang tidak

diinfiltrasi levobupivakain. Hal ini berarti

ekspresi c-erbB-2 meningkat akibat dari

infiltrasi levobupivakain.

Nilai mAgNOR kelompok yang

diinfiltrasi levobupivakain lebih tinggi

daripada kelompok yang tidak diinfiltrasi

levobupivakain. Hal ini berarti

proliferasi endotel pembuluh darah

meningkat akibat dari infiltrasi

levobupivakain

Terdapat hubungan antara skor histologi

c-erbB-2 dan mAgNOR yang secara

statistik bermakna. Perlu dilakukan

penelitian yang melihat langsung

perbedaan proses penyembuhan luka

pada yang diinfiltrasi levobupivakain

dengan yang tidak. Pada pengecatan

AgNOR untuk melihat proliferasi pada

endotel pembuluh darah untuk mendapat

hasil terbaik dapat dilakukan pemilihan

blok parafin dengan pengecatan

hematoksilin eosin terlebih dahulu.

DAFTAR PUSTAKA

1. Cotran RS, Kumar V, Collins T. Pathology

basic of disease. 6th

ed. Philadelphia:WB

Saunders Co, 1999.p. 21-20.

2. Constantinnides P. General pathobiology.

1sted. Connecticut: Appleton and

Lange,1994.p. 173-81.

3. Mast AB. Normal wound healing. In:

Achauer B M, Eriksson E. eds. Plastic

surgery, indications, operations and

outcomes. St Louis: Mosby, 2000.p. 37-53.

4. Pedersen D. Accelerated surgical stay

programe. Annals of surgery 1994; 219:

374-81.

5. Bardram L, Funch-Jensen P, Crawford ME,

Kehlet H. Recovery after laparoscopic

colonic surgery with epidural analgesia and

early oral nutrition and mobilitation. Lancet

1995; 345: 763-4.

6. Webster EL, Torpy DJ, Elenkov IJ,

Chrousos GP. Corticotropin releasing

hormone and inflammation. Annals of the

New York Academy of Sciences 1998; 840:

21-32.


20/71

81



7. Carpenter G, Cohen S. Epidermal growth

factor. J Biol Chem 1990; 265: 7709.

8. Angiogenesis and stromal markers in

experimental and laryngeal tumor

development. [editorial]. 2002. Availablefrom:URL:http://herkules.oulu.fi/isbn95142

69497/html/i251889.html

9. World Health Organization. Research

guidelines for evaluating the safety and

efficacy of herbal medicines. New York:

WHO Publications, 1993.p. 37-41.

10. Wasito R. Imunihistokimia. Dalam:

pedoman kuliah immuno-histopatologi.

DepDikbud. Proyek pengembangan pusat

fasilitas bersama antar uuniversitas.

Yogyakarta: PAU Bioteknologi-UniversitasGajah Mada, 1991. Hal. 36-80.

11. Pettersson N, Berggren P, Larsson M, Jeff

R, Thomsen J. Pain relief by wound

infiltration with bupivacaine or high dose

rovacaine after inguinal hernia repair. Reg

Anesth Pain Med 1999; 24: 569-75.

12. Samarut J. Nuclear hormone receptors

cytokine membrane receptors in the control

of chicken hematopoietic differentiation and

leukemogenesis. 2004. Available from:

URL:http://www.scilet.com/bioandbiosafety

/pab/pababs4.html

http://herkules.oulu.fi/isbn9514269497/html/i251889.htmlhttp://herkules.oulu.fi/isbn9514269497/html/i251889.htmlhttp://www.scilet.com/bioandbiosafety/pab/pababs4.htmhttp://www.scilet.com/bioandbiosafety/pab/pababs4.htmhttp://www.scilet.com/bioandbiosafety/pab/pababs4.htmhttp://www.scilet.com/bioandbiosafety/pab/pababs4.htmhttp://www.scilet.com/bioandbiosafety/pab/pababs4.htmhttp://herkules.oulu.fi/isbn9514269497/html/i251889.htmlhttp://herkules.oulu.fi/isbn9514269497/html/i251889.htmlhttp://herkules.oulu.fi/isbn9514269497/html/i251889.html


21/71

82



PENELITIAN

Pengaruh Midazolam, Atrakurium Terhadap Fasikulasi Dan Kenaikan Kadar

Kreatin Fosfokinase Akibat Suksinilkolin

R. Cristianto Nugroho*, Abdul Lian Siregar*


ABSTRACT

Background : Succinylcholine is commonly used for intubating fascilitation in emergency

and day-case anesthesia. Most occured side effects of succinylcholine is fasciculation,

myalgia, and elevation of blood creatine phosphokinase level. Atracurium, like other

depolarizing muscle relaxants, had been proved as a gold standard for pretreatment

againts these side effects. Midazolam, that has been known as popular premedication drug,

has not been studied most for these utilities yet.

Objective : The aim of this study was to prove that pretreatment with midazolam 0,03

mg/Kg or atracurium 0,05 mg/Kg could reduce fasciculation, myalgia and elevation of

CPK level following succinylcholine administration.

Method : This study was designed as double blind randomly clinical trial on 54 patients

underwent elective surgery, 16 – 40 years age. ASA I-II and fullfill the inclusion criterias.

Before pretreatment drug had beengiven, a blood sample for preinduction creatine

phosphokinase level measurement were taken. Patients was divided into three groups of

pretreatment drugs, receiving midazolam 0,03 mg/Kg, atracurium 0,05 mg/Kg and NaCl

0,9% (control group). Three minutes later, anesthesia was induced with thiopentone 4-5

mg/Kg and succinylcholine 1,5 mg/Kg. Fasciculations were scored followed by intubation.

Twenty four hours after operation, myalgias were scored and a blood sample for post

operation CPK level measurement were taken. Statisticsl analysis were performed by

Anova-post hoc Bonferroni test, chi square – Wilcoxon Signed Ranks test and Spearman

correlation test.

Result : The characteristic features of the three groups are similar. Threre are significantly

reduction of fasciculation incidence (p


22/71

83



ABSTRAK

Latar Belakang : Pemakaian suksinilkolin sebagai fasilitas intubasi masih merupakan

pilihan dalam anestesia, terutama untuk kasus emergensi dan rawat jalan. Efek samping

yang sering timbul adalah fasikulasi, mialgia dan kenaikan kadar kreatin fosfokinase

(CPK) darah. Atrakurium, seperti pelumpuh otot non depolarisasi lain, telah teruji sebagai

baku emas pretreatment terhadap efek samping ini. Sedangkan Midazolam, yang populer

sebagai obat premedikasi belum banyak diteliti sebagai pretreatment.

Tujuan : Membuktikan bahwa pretreatment midazolam 0,03 mg/KgBB atau atrakurium

0,05 mg/KgBB dapat mengurangi fasikulasi, mialgia, dan kenaikan kadar kreatin

fosfokinase darah akibat pemberian suksinilkolin.

Metode : Penelitian ini dirancang untuk uji klinis acak tersamar ganda terhadap 54

penderita yang akan menjalani operasi elektif, usia 16 – 40 tahun, status fisik ASA I-II dan

memenuhi kriteria inklusi. Sebelum mendapat obat pretreatment, dilakukan pengambilan

darah untuk pemeriksaan kadar kreatin fosfokinase pra perlakuan. Penderita dibagi

menjadi tiga kelompok sesuai pretreatment yang diberikan, yaitu midazolam 0,03

mg/KgBB iv, atrakurium 0,05 mg/KgBB iv dan kontrol mendapat NaCL 0,9%. Tiga menit

kemudian semua penderita diinduksi dengan Tiopental 4-5 mg/KgBB iv dan suksinilkolin

1,5 mg/KgBB iv. Fasikulasi yang timbul dinilai, dilanjutkan dengan intubasi. Duapuluh

empat jam pasca operasi dilakukan penilaian mialgia dan pengambilan darah untuk

pemeriksaan kadar kreatin fosfokinase pasca perlakuan. Uji statistik menggunakan uji

Anova – Post hoc Bonferroni dan uji Kai kuadrat – Wilcoxon Signed Rank serta uji

korelasi dari Spearman.Hasil : Data karakteristik penderita berbeda tidak bermakna pada ketiga kelompok. Pada

kelompok atrakurium terjadi penurunan kejadian fasikulasi ( p


23/71

84



PENDAHULUAN

Suksinilkolin adalah obat pelumpuh otot

golongan depolarisasi yang saat ini masih

sering digunakan untuk fasilitas intubasi,

terutama pada anestesi emergensi (rapid-

sequence induction) dan anestesi rawat

jalan (ambulatory/ day case

anesthesia).1,2,3,4

Beberapa keuntungan pemberian

suksinilkolin untuk intubasi adalah mula

aksi yang cepat, lama kerja yang pendek,

murah, dan mudah diperoleh serta

toksisitas jaringan yang rendah.1,5,6,7 Efek

samping suksinilkolin meliputi fasikulasi

otot, disritmia jantung, hiperkalemia,

reaksi anafilaktik, spasme otot masseter,

dan mialgia serta peningkatan tekanan

intragastrik, tekanan intraokuler dan

tekanan intrakranial, hingga timbulnya

komplikasi serius berupa hipertermia

maligna.

1,4,6,7

Efek samping kerusakan otot yang

ditimbulkan akan disertai dengan

perubahan biokimia berupa peningkatan

kadar kalium, mioglobin dan kreatin

fosfokinase darah.7,8,9,10

Fasikulasi otot dan mialgia akibat

pemberian suksinilkolin merupakankomplikasi yang sering dijumpai, dimana

berbagai studi melaporkan kejadian

mialgia paska suksinilkolin berkisar

antara 2% hingga 89%.2,11,12,13

Frekuensi

dan beratnya komplikasi ini dipengaruhi

oleh berbagai faktor seperti umur, jenis

kelamin, latihan otot sebelumnya,

kelainan metabolit, merokok, lama dan

jenis operasi, posisi pasien selama

operasi serta pemberian obat sebelumnya

( pretreatment ).14,15

Berbagai penelitian sebelumnya

menemukan bahwa ternyata antara

fasikulasi otot dan mialgia paska operasi

akibat pemberian suksinilkolin tidak

terdapat kaitan yang bermakna.8,12,16

Banyak jenis obat yang telah diteliti

untuk mencari upaya alternatif dalam

mengurangi atau menghilangkan

fasikulasi otot dan mialgia paska

suksinilkolin, diantaranya pretreatment

dengan obat anestesi lokal, golongan

NSAID, preparat kalsium, preparat

magnesium, klorpromazin, vitamin,

golongan benzodiazepin dan yang paling

populer adalah dengan pelumpuh otot

non depolarisasi dosis kecil.9,10,13,17

Midazolam adalah obat golongan

benzodiazepin dengan potensial dua kalilipat dari diazepam dan saat ini

merupakan obat yang paling sering

digunakan dalam premedikasi.1,7 Di

Amerika Serikat pada tahun 1996- 1997,

lebih dari 75% premedikasi

menggunakan midazolam18.

Diazepam, generasi pendahulu

midazolam, dua dasawarsa yang lalutelah digunakan setidaknya pada dua

penelitian sebagai obat pretreatment

pencegah fasikulasi dan mialgia dengan

hasil cukup memuaskan, yaitu

mengurangi mialgia hingga 30%.17,19,20,21

Midazolam sendiri sejauh penelusuran

kepustakaan oleh penulis, baru satu kali

digunakan pada suatu penelitian yang


24/71

85



menyimpulkan bahwa midazolam tidak

bermanfaat dalam mencegah mialgia,

kenaikan kadar mioglobin dan kenaikan

kadar kreatin fosfokinase darah.10

METODE

Penelitian ini dilaksanakan dalam ruang

lingkup anestesiologi, dan merupakan uji

klinis tahap II fase 3, dirancang sebagai

uji klinis acak tersamar ganda (double

blind randomized controlled trial ) yang

membandingkan 3 kelompok penelitian,

yaitu kelompok kontrol, kelompok

midazolam, dan kelompok atrakurium.

Penelitian ini dilakukan dengan

rancangan pre test – post test control

group design untuk variabel kadar kreatin

fosfokinase darah dan post test only

control group design untuk variabel skor

fasikulasi dan skor mialgia.

Populasi targetnya adalah penderita yangmengalami operasi selektif dengan

anestesia umum di instalasi bedah sentral

RS Dr Kariadi Semarang serta memenuhi

kriteria inklusi, eksklusi, dan drop out .

Kriteria inklusi disini meliputi : jenis

kelamin laki-laki dan perempuan, umur

16-40 tahun, status fisik ASA I-II, tidak

memiliki kelainan neuromuskular dan

atau metabolik, 5 hari sebelumnya tidakmelakukan aktivitas lebih dari aktivitas

harian, bukan penderita trauma, operasi

ortopedik atau kardiovaskular, tidak

sedang hamil dan tidak merokok, serta

tidak ada kontraindikasi penggunaan

obat-obat penelitian. Kriteria eksklusi

penelitian ini meliputi operasi yang

direncanakan lebih dari 2 jam, mendapat

injeksi intramuskular dalam 24 jam

sebelum operasi, mendapat obat jenis

pretreatment lain 24 jam sebelum operasi,

posisi operasi direncanakan tidak

telentang. Sedangkan kriteria drop out

penelitian ini adalah lama operasi

ternyata lebih dari 2 jam, lalu penderita

mengalami hipertermia maligna saat

operasi, mendapat injeksi intramuskular

selama 24 jam paska operasi. Alokasi

penderita untuk ketiga kelompok

penelitian dilakukan secara randomisasi

sederhana. Jumlah sampel 3 kelompok

adalah 45 orang, dan dengan

memperhitungkan faktor koreksi drop out

(diperkirakan 10%) maka jumlah sampel

keseluruhan sebanyak 56 orang.

HASIL

Telah dilakukan penelitian pengaruh

pretreatment midazolam atau atrakurium

terhadap fasikulasi, mialgia, dankenaikan kadar kreatin fosfokinase darah

akibat suksinilkolin pada 56 orang

penderita dengan status fisik ASA I – II

yang dibagi menjadi 3 kelompok,

masing-masing 19 orang penderita

kelompok midazolam (M) yang

mendapat pretreatment midazolam 0,03

mg/kgBB, 19 orang penderita kelompok

atrakurium (A) yang mendapat pretreatment atrakurium 0,05 mg/kgBB

dan 18 orang penderita kelompok kontrol

(K) yang tidak mendapat pretreatmnet

(diberi NaCL 0,9%). Dua orang penderita

dikeluarkan dari penelitian, yakni satu

orang dari kelompok midazolam karena

lama operasi lebih dari dua jam (operasi

polipektomi + CWL) dan satu orang dari

kelompok atrakurium karena pulang dari


25/71

86



rumah sakit sebelum 24 jam pasca

operasi (operasi medis wanita/ MOW).

PEMBAHASAN

Data – data karakteristik demografi (umur,

jenis kelamin, dan tingkat pendidikan),

kadar kreatin fosfokinase pra perlakuan,

lama operasi dan jenis operasi dapat

dilihat pada tabel-tabel berikut. Jenis

operasi yang termasuk THT adalah

tonsilektomi, polipektomi, etmoidektomi

dan CWL. Jenis operasi ginekologi

meliputi ooforektomi, miomektomi, dan

kistektomi. Sedangkan jenis operasi

digestif meliputi appendiktomi dan

herniorafi.

Pada tabel 3 terlihat prosentase skor

fasikulasi berat kelompok atrakurium dan

midazolam lebih rendah daripada

kelompok kontrol. Uji kai kuadrat

terhadap perbedaan skor fasikulasi antara

ketiga kelompok menunjukkan

Tabel 1. Data karakteristik demografi, kadar kreatin fosfokinase pra perlakuan

VariabelKel.Midazolam

(n=18)Kel.Atrakurium

(n=18)Kel.Kontrol

(n=18)p

Umur (tahun) 28,72 (SB 8,42) 28,44 (SB 7,50) 29,00 (SB 7,81) 0,978*

Jenis Kelamin :

Laki – laki 4 (22,2%) 4 (22,2%) 4 (22,2%) 1,000*

Perempuan 14 (77,8%) 14 (77,8%) 14 (77,8%)

Tingkat Pendidikan : Tak Tamat SD 1 (5,6%) 0 (0%) 0(0%)

Tamat SD 3 (16,7%) 5 (27,8%) 5 (27,8%)Tamat SLTP 6 (33,3%) 5 (27,8%) 6 (33,3%) 0,662

**

Tamat SLTA 6 (33,3%) 5 (27,8%) 7 (38,9%)Tamat PT 2 (11,1%) 3 (16,7%) 0 (0%)

Kadar CPK Awal 46,22 (SB 27,66) 49,83 (SB 28,45) 67,56 (SB 86,01) 0,462

*)uji Anova = berbeda tak bermakna ; **)uji Kai kuadrat=berbeda tak bermakna

Tabel 2. Lama dan jenis operasi kelompok midazolam, atrakurium dan kontrol

VariabelKel.Midazolam

(n=18)Kel.Atrakurium

(n=18)Kel.Kontrol

(n=18) p

Lama Operasi (menit) 52,00 (SB 24,22) 52,22 (SB 32,67) 56,72 (SB 22,85) 0,839*

Jenis Operasi :

THT 5 (27,8%) 6 (33,3%) 5 (27,8%)

Eksisi Biopsi FAM 5 (27,8%) 5 (27,8%) 6 (33,3%)

Ginekologi 4 (22,2%) 2 (11,1%) 3 (16,7%) 0,992MOW 2 (11,1%) 3 (16,7%) 3 (16,7%)

Digestif 2 (11,1%) 2 (11,1%) 1 (5,6%)*)uji Anova = berbeda tak bermakna ;

**)uji Kai kuadrat=berbeda tak bermakna

Tabel 3. Skor fakulasi kelompok midazolam, atrakurium dan kontrol

Skor Fasikulasi Kel. Midazolam Kel. Atrakurium Kel. Kontrol p

0 (tidak ada) 0 (0,0 %) 13 (72,2 %) 0 (0,0 %)

1 (ringan) 9 (50,0 %) 5 (27,8 %) 4 (22,2 %)2 (sedang) 3 (16,7 %) 0 (0,0 %) 6 (33,3 %) 0,000

**

3 (berat) 6 (33,3%) 0 (0,0 %) 8 (44,4 %)

Jumlah 18 (100.00 %) 18 (100,00 %) 18 (100,00 %)**)uji Kai kuadrat = berbeda bermakna


26/71

87



Tabel 4. Uji Wilcoxon Signed Ranks skor fasikulasi antar kelompok

Perbedaan Skor

Fasikulasi

Kel. Atrakurium –

Kel. Midazolam

Kel. Kontrol –

Kel. Atrakurium

Kel. Kontrol –

Kel. Midazolam

Z -3,464 -3,668 -1,536 p (2 ekor) 0,001 0,000

0,125

*) berbeda bermakna

Tabel 5. Skor mialgia kelompok midazolam, atrakurium dan kontrol

Skor Fasikulasi Kel. Midazolam Kel. Atrakurium Kel. Kontrol P

0 (nihil) 10 (55,6 %) 10 (55,6 %) 0 (0,0 %)

1 (ringan) 6 (33,3 %) 8 (44,4 %) 6 (33,3%) 0,000

2 (sedang) 2 (11,1%) 0 (0,0 %) 8 (44,4 %)

3 (berat) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) 4 (22,2%)**

) uji Kai kuadrat = berbeda bermakna

Perbedaan Skor MialgiaKel.Atrakurium-

Kel.Midazolam

Kel.Kontrol-

Kel. Atrakurium

Kel.Kontrol-

Kel.Midazolam

Z -3,720 -3,487

p(2 ekor) 0,480 0,000*

0,000*

*) berbeda bermakna

Dari data karakteristik tersebut terlihat

adanya perbedaan yang tidak bermakna

(p > 0,05) pada seluruh variabel di ketiga

kelompok penelitian.

Data hasil penilaian skor fasikulasi dapatdilihat pada tabel 3. Adanya perbedaan

yang bermakna (p < 0,05). Untuk

mencari dimana letak perbedaannya,

analisis dilanjutkan dengan uji Wilcoxon

Signed Ranks (non parametrik) dengan

hasil pada tabel 4.

Uji hipotesis ini menunjukkan bahwa

meskipun prosentase skor fasikulasi berat

kelompok atrakurium dan midazolam

lebih rendah daripada kelompok kontrol,

perbedaan ini hanya bermakna pada

kelompok atrakurium, sedangkan pada

kelompok midazolam kuadrat terhadap

perbedaan skor mialgia antara ketiga

kelompok penelitian menunjukkan

adanya perbedaan yang bermakna

(p


27/71

88



kenaikan kadar kreatin fosfokinase pada

kelompok midazolam maupun atrakurium

lebih rendah daripada kelompok kontrol.

Uji Anova terhadap perbedaan kadar

kreatin fosfokinase darah akibat

suksinilkolin. Diantara tiga akibat

(variabel terikat) pemberian suksinilkolin

ada korelasi antara mialgia dengan

kenaikan kadar fosfokinase antara ketiga

kelompok menunjukkan adanya

perbedaan yang bermakna (p = 0,013)

sehingga dilanjutkan dengan uji Post hoc

Bonferroni pada tabel 8.

Uji hipotesis ini menunjukkan bahwa

perbedaan kenaikan ini pada kelompok

atrakurium secara statistik bermakna,

sedangkan pada kelompok midazolam

tidak bermakna. Perbedaan kenaikan

kadar kreatin fosfokinase antara

kelompok atrakurium dan midazolam

tidak bermakna secara statistik.

Tabel 7. Kadar kreatin fosfokinase kelompok midazolam, atrakurium dan kontrol

Kel.Midazolam Kel.Atrakurium Kel.Kontrol pRerata SB Rerata SB Rerata SB

CPK pra perlakuan 46,22 27,66 49,83 28,45 67,55 86,01 0,462

CPK pasca perlakuan 97,00 53,07 80,56 70,56 182,00 141,36 0,006*

Perbedaan CPK 50,78 64,13 30,72 62,30 114,44 116,59 0,013*

*)uji Anova = berbeda bermakna

Tabel 8. Uji Post hoc Bonferroni perbedaan kadar kreatin fosfokinase antar kelompok

Perbedaan Kadar CKKel.Atrakurium –

Kel.Midazolam

Kel.Kontrol –

Kel.Atrakurium

Kel.Kontrol –

Kel.Midazolam

Beda Rerata 20,00 83,72 63,67

p (2 ekor) 1,000 0,014*

0,086*)berbeda bermakna

SIMPULAN

Berdasarkan hasil penelitian dan

pembahasan sebelumnya dapat ditarik

kesimpulan bahwa atrakurium (dosis 0,05

mg/kgBB) efektif digunakan sebagai

pretreatment dalam mengurangi

fasikulasi, mialgia dan kenaikan kadar

fosfokinase darah akibat suksinilkolin.

Kemudian midazolam (dosis 0,03

mg/KgBB) sebagai pretreatment sama

efektifnya dengan atrakurium dalam

mengurangi mialgia akibat suksinilkolin,

tidak efektif dalam mengurangi fasikulasi

akibat suksinilkolin, dan kurang efektif

dibandingkan atrakurium dalam

mengurangi kenaikan kadar kreatin

fosfokinase darah, tidak ada korelasi

antara fasikulasi dengan mialgia, dan

tidak ada korelasi antara fasikulasi

dengan kenaikan kadar kreatin

fosfokinase darah.

Sesuai dengan kesimpulan di atas, kami

menyarankan agar atrakurium dapat

dipergunakan sebagai pretreatment yang

efektif dalam mencegah atau mengurangi

fasikulasi, mialgia dan kenaikan kadar

kreatin fosfokinase darah akibat

pemberian suksinilkolin. Kemudian

diharapkan dilakukan penelitian lebih

lanjut terhadap efektivitas midazolam

sebagai pretreatment dengan dosis lebih

besar, interval waktu pemberian lebih

lama dan cara atau rute pemberian yang

berbeda (misalnya secara intramuskular

yang biasa dilakukan dalam premedikasi)

serta dengan konfirmasi silang dari hasil

pemeriksaan kadar kreatin fosfokinase

agar hasilnya lebih sahih.


28/71

89



DAFTAR PUSTAKA

1. Rushman GB, Davies NJH, Cashman JN.

Lee‟s synopsis of anaesthesia. 12th ed.

Oxford : Butterworth Co, 174 – 99, 200 – 28, 416 – 8.

2. Cartwright DP. Suxamethonium in day-case

anesthesia. Br J Anesth 1993 ; 71(6) : Corr.

3. Alikhami S, Robert JT. Airway evaluation

and management. In : Hurford WE, Bailin

MT, Davison JK, Haspel KL. Clinical

anesthesia procedures of the Massachusetts

General Hospital. 5th ed. Philadelphia :

Lippincott-Raven, 1998 : 204 – 22.

4. Stacey MRW, Barclay K, Asai T, Vaughan

RS. Effects of magnesium sulphate onsuxamethonium-induced complications

during rapid-sequence induction of

anesthesia. Anesthesia 1995 ; 50 : 933 – 6.

5. Durant NN, Katz RL. Suxamethonium. Br J

Anesthesia 1982; 54: 195 – 205.

6. Savarese JJ, Caldwell JE. Lien CA, Miller

RD. Pharmacology of muscle relaxants and

their antagonists. Miller RD Anesthesia 5th

ed. Philadelphia : Churchill Livingstone,

2000 : 412 – 90.

7. Stoelting RK. Pharmacology and Physiology

in Anesthesic Practice 3rd ed. Philadelphia :

Lippincott-Raven, 1999: 126 – 39, 182 –

223, 748 – 51.

8. Maddieni VR, Mirakhur RK, Cooper AR.

Myalgia and biochemical changes following

suxamethonium after induction of anesthesia

with thiopenton or propofol. Anesthesia 199;

48: 626 – 8.

9. McLouglin C, Elliot P, McCarty. Muscle

pains and biochemical changes following

suxamethonium administration after six

pretreatment regimens. Anesthesia 1992; 47:

202 – 6.

10. Laurence AS. Myalgia and biochemical

changes following intermittent

suxamethonium administration. Anesthesia

1987; 42: 503 – 10.

11. Ferres CJ, Mirakhur RK, Craig HJL.

Pretreatment with vecuronium as a

prophylactic againts post-suxamethonium

muscle pain. Br J Anesthesia 1983; 55: 735

– 41.

12. Raman SK, San WM. Fasciculations,

myalgia and biochemical changes following

succinylcholine with atracurium and

lidocaine pretreatmnet. Can J Anesthesia

1997; 44: 498 – 502.13. Cannon JE. Precurarization. Can J Anesth

1994; 41: 177 – 83.

14. Houghton IT, Aun CST, Gin T.

Suxamethonium myalgia: an ethnic

comparison with and without pancuronium

pretreatment. Anesthesia 1993; 48: 377 – 81.

15. Brodsky JB, Ehrenwerth J. Postoperative

muscle pain and suxamtethonium. Br J

Anesth 1980; 52: 215 – 8.

16. Kahraman S, Ercan S, Aypar U, Erdem K.

Effect of preoperative i.m. administration of

diclofenac on

17. Pace NL. Prevention of succinylcholine

myalgias: a meta-analysis. Anesth Analg

1990; 70: 477 – 83.

18. Tramer MR, Schneider J, Marti RA, Rifat K.

Role of Magnesium Sulphate in

Postoperative Analgesia. Anesthesiology

1996; 84: 340-7.

19. Koinig H, Wallner T, Marhofer P,

Magnesium Sulphate Reduces Intra and

Postoperative Analgesic Requirements.

Anesthesia and Analgesia 1998; 87: 206-10.

20. Wilder-Smith CH, Knopfli R, Wilder-Smith

OH. Perioperative Magnesium Infusion and

Postoperative Pain. Acta Anesthesiologica

Scandinavica 1997; 41: 1023-7.

21. Seong-Hoon K, Hye-Rin L, Dong-Chan K,

Magnesium Sulphate does not Reduces

Postoperative Analgesic Requierments.

Anesthesiology 2001; 95: 640-6.


29/71

90



PENELITIAN

Pengaruh Pretreatmen t Magnesium Sulfat Dan Atrakurium Terhadap Perubahan

Tekanan Intraokuler Akibat Suksinilkolin

Imam Suyuti*, IGN Panji*, Mohammad Sofyan Harahap *


ABSTRACT

Background :Succinylcholine is the only one muscle relaxant with rapid action and short

duration, but it has some side effects, such as increasing of intraocular pressure.

Precurarisation with non depolarizing muscle relaxants could prevent this but may

increase the succinylcholine dose. Magnesium sulphate works competitively in the

neuromuscular junctionon prejunctionaly site.

Purpose: To proof that magnesium sulphate pretreatment to prevent has the same

efficiency with atracurium in preventing the increased of intraocular pressure caused by

succinylcholine administration.

Methods : The study was clinical trial stage II, with double blind randomized controlled

trial. The number of samples was 54 patients divided into 2 groups; Group I :threated with

magnesium sulphate 40 m/kg intravenously in l0 minutes, 3 minutes before inductin. Group

II : administrationNaCl20 in in l0 ml, subsequently atracurium 0,05 ml/kg in 3 ml, 3

minutes before induction, in l0minutes, 13 minutes before induction, subsequently NaCl 3

ml, 3 minutes before induction.

Results: There was no increased in intraoccular pressurc 2 minutes after succinylcholine

administration both groups. But there was a decreased in intraoccular pressure on both

goups. There was, no Siqnificant change of intraoccular pressure in both groups after

sucynilcholine administration

Conclusion: There was no intraocular prcssure increase after

succinylcholineadministration in patients treated by magnesium sulphate, and atracurium.

There was no significant difference in the change of intraocular pressure after

pretreatment with magnesium sulphate and also atracurium.

Keywords: Succinylcholine atracurium, magnesium sulphate, intraocular pressure.

ABSTRAK

Latar belakang : Suksinilkolin satu-satunya pelumpuh otot dengan onset cepat dan durasi

kerja sangat singkat, tetapi mempunyai efek samping diantaranya menaikkan tekanan

intraokuler. Prekurarisasi dengan pelumpuh otot non depolarisasi menyebabkan

peningkatan dosis suksinilkolin. Magnesium bekerja secara kompetitif pada

neuromuscular junction menduduki prejunctional site.


30/71

91



Tujuan : Membuktikan bahwa pretreatment magnesium sulfat sama baiknya dengan

pretreatment atracurium untuk mencegah kenaikan tekanan intraokuler akibat pemberian

suksinilkolin.

Metode: Penelitian ini merupakan uji klinis tahap II, dirancang sebagai double blind

randomized controlled trial. Sampel 54 pasien, dibagi dalam 2 kelompok; kelompok I :

diberikan magnesium sulfat 40 mg/kg diencerkan sampai 20 ml, i.v dimasukkan dalam 10

menit, 13 menit sebelum induksi, dilanjutkan NaCl 3 ml 3 menit sebelum induksi. Kelompok

II (kontrol) : mendapatkan NaCl 20 ml dimasukkan dalam l0 menit, dilanjutkan

atracurium 0.05 mg/kg diencerkan sampai 3 ml, 3 menit sebelum induksi. Tekanan

intraokuler diukur sebelum perlakuan, 2 menit setelah pemberian suksinilkolin dan segera

setelah intubasi.

Hasil: Tidak terjadi peningkatan tekanan intraokuler 2 menit setelah pemberian

suksinilkolin pada kelompok I maupun kelompok II, justru terjadi penurunan tekanan

intaokuler pada kedua kelompok. Tidak terdapat perbedaan yang bermakna, pada

perubahan tekanan intraokuler setelah pemberian suksinilkolin pada kelompok I maupun

II.

Simpulan: Tidak terjadi kenaikan tekanan intraokuler setelah pemberian suksinilkolin

pada pasien yang mendapat pretreatment magnesium sulfat, maupun yang mendapat

pretreatment atracurium. Tidak terdapat perbedaan yang bermaknapada perubahan

tekanan intraokuler setelah pernberian magnesium sulfat maupun atracurium.

Kata kunci : suksinilkotin, tekanan intraokuler, magnesium sulfat, atracurium.

PENDAHULUAN

Suksinilkolin adalah satu-satunya obat

pelumpuh otot golongan depolarisasi,

yang digunakan dalam praktek klinik.

Suksinilkolin merupakan satu-satunya

obat anestesi dengan kejadian komplikasi

yang begitu tinggi yang masih tetap

digunakan sampai saat ini, karena obat inimempunyai onset yang cepat dan durasi

kerja yang sangat singkat walaupun hal

ini tidak selalu menguntungkan.1,2,3

Penggunaan suksinilkolin hanya untuk

fasilitas intubasi, terutama pada anestesi

keadaan darurat (rapid-sequence

induction), anestesi rawat jalan

(ambulatory/day-case anaesthesia), dan

pada pasien dengan prediksi kesulitan

intubasi.l,2,3,4

Keuntungan lain penggunaan

suksinilkolin untuk fasilitas intubasi

adalah harganya murah, mudah diperoleh,

stabil disimpan dalam suhu kamar serta

toksisitas jaringan yang rendah.

1,5,6,7

Efeksamping suksinilkolin adalah fasikulasi

otot disritmia jantung hiperkalemia

reaksi anafilaktik spasme otot masseter,

mialgia, peningkatan tekanan intragastrik

kenaikan tekanan intraokuler dan tekanan

intrakranial, sampai komplikasi serius

berupa hipertermi maligna. 1,4,6,7


31/71

92



Fasikulasi adalah kontraksi otot rangka

secara cepat terus menerus (tetanik), tidak

sinkron disebabkan oleh depolarisasi

yang terus-menerus, akibat ikatan

suksinilkolin dengan reseptor membran

post sinap.7 Fasikulasi ini menyebabkan

efek samping yang tidak diinginkan

seperti kenaikan kadar kalium,

peningkatan tekanan intrakranial,

kenaikan tekanan intragastrik dan

kenaikan tekanan infaokuler.7

Berbagai

metode dan jenis obat telah diteliti

sebagai pretreatment untuk mencegah

atau mengurangi efek samping akibat

pemberian suksinilkolin, diantaranya

adalah: magnesium,8,9 golongan NSAID,

benzodiazepin, obat pelumpuh otot

golongan non depolarisasi kalsium dan

magnesium.10,11

Efek suksinilkolin yang menaikkan

tekanan intraokuler membatasi penggunaannya terutama pada pasien

dengan trauma tembus mata dan operasi

mata yang akan membuka bilik

anterior.12,13,14

Kenaikan tekanan

intraokuler setelah pemberian

suksinilkolin disebabkan karena efek

langsung dari kontraksi (fasikulasi) otot

ekstraokuler,13,14 dan mungkin karena

dilatasi sementara dari pembuluh darahkoroid.

15

Berbagai jenis obat pelumpuh otot

golongan non depolarisasi telah diteliti

untuk mencegah timbulnya efek samping

akibat pemberian suksinilkolin mulai dari

tubokurarin, galamin, pankuronium,

alkuronium, atrakufium, vekuronium,

okuronium hingga mivakurium.

16,17,18

Tetapi pemberian obat pelumpuh otot

golongan non depolarisari sebelum

pemberian suksinilkolin untuk mencegah

kenaikan tekanan intraokuler

menyebabkan peningkatan jumlah

suksinilkolin yang dibutuhkan untuk

relaksasi sampai antara 50-90%.15,19

Sedangkan menurut Bartkowski dan

Savarese, pemberian prekurarisasi dengan

makurium dan pelumpuh otot non

depolarisasi lainnya mengakibatkan

perlambatan mula kerja dan penurunan

kualitas (kondisi intubasi) blok

neuromuskuler oleh suksinilkolin,

sehingga dosis suksinilkolin harus

ditingkatkan 50% dari 1 mg/kgBB

menjadi 1,5 mg/kgBB, yang juga berarti

akan menaikkan resiko komplikasinya.6,19

Efek magnesium pada neuromuscular

junction adalah ion magnesium bekerja

secara kompetitif dengan ion kalsiumuntuk menduduki prejunctional site.

Magnesium memblok pelepasan kalsium

oleh retikulum sarkoplasma sehingga

menyebabkan penutupan kanal kalsium20

,

masing-masing ion bekerja secara

antagonis satu sama lain, ion magnesium

yang tinggi akan menghambat pelepasan

asetilkolin sedangkan ion kalsium yang

tinggi akan meningkatkan pelepasanasetilkolin dari presinaptic nerve

terminal .

Diketahui juga bahwa ion magnesium

memiliki efek inhibisi pada

postjunctional potential dan

mengakibatkan turunnya eksitabilitas

membran pada serat-serat otot.20 Namun,

sampai saat ini secara langsung belum


32/71

93



diketahui efek pretreatment magnesium

sulfat terhadap kenaikan tekanan

intraokuler karena pemberian

suksinilkolin.

METODE

Penelitian ini dilaksananakan dalam

ruang lingkup anestologi, penelitian ini

memerlukan waktu sekitar 10 minggu

dan dimulai sejak usulan ini disetujui.

Penelitian ini merupakan uji klinis tahap

II dan dirancang sebagai uji klinis acak

ganda (double blind randomized

controlled trial ) yang membandingkan 2

kelompok penelitian, yaitu kelompok

magnesium sulfat (I) dan atrakurium (II).

Penelitian dengan rancangan pre-test

post-test group design.

Sampel kami adalah Penderita yang

menjalani operasi elektif di Instalasi

Bedah Sentral RS. Dr. KariadiSemarang serta memenuhi kriteria

inklusi.

Kriteria inklusi :

1. Pasien yang menjalani operasi dengan

anestesi umum

2.

Jenis kelamin laki - laki dan

perempuan

3.

Usia 16-40

4.

Status fisik ASA I-II5. Pasien setuju diikutsertakan dalam

penelitian

Kriteria eksklusi :

1. Kelainan metabolisme (hiper-

paratiroid, hipoparatiroid, diabetes

melitus)

2. Hipertensi

3. Kelainan otot

4.

Menderita glaukoma

5. Menderita trauma mata

6. Kelainan ginjal

7. Terdapat kontra indikasi terhadap

obat-obat yang dipakai dalam

penelitian

Alokasi penderita untuk kedua kelompok

penelitian dilakukan secara random

sederhana dengan consecutive sampling

(quota sampling ). Membuat daftar urutan

perlakuan (kontrol/perlakuan) sebanyak

54 pasien dengan menggunakan daftar

bilangan acak, nomer ganjil untuk

perlakuan dan genap untuk kontrol.

Penelitian ini menggunakan metode

double blinding . Penderita dipuasakan 6

jam sebelum operasi dan kebutuhan

cairan selama puasa dipenuhi dengan

pemberian infus ringer laktat sejak puasa.

Di ruang perawatan penderita tidak

mendapatkan premedikasi, setelah

sampai di ruang operasi dilakukan pemasangan monitor kemudian diukur

tekanan darah (TD), tekanan arteri rerata

(TAR) dan laju jantung (LJ) sebagai data

dasar pada penelitian ini. Salah satu mata

pasien ditetesi pantokain l1%, ditunggu 1

menit dan diukur tekanan intraokulernya

dengan tonometri dibantu oleh seorang

dokter spesialis Ilmu Penyakit Mata yang

telah ditunjuk.

Penderita mendapat pretreatment masing-

masing sesuai kelompok yang telah

ditentukan secara acak sebelumnya.

Kelompok I diberikan MgSO4 40% 40

mg/kgBB diencerkan sampai 20 ml,

diberikan dalam waktu l0-13 menit

sebelum induksi, kemudian diberikan

NaCl 3 ml, 3 menit sebelum induksi.


33/71

94



Kelompok II diberikan NaCl 20 ml dalam

10 menit, 13 menit sebelum induksi,

kemudian diberikan atracurium 0,05

mg/kgBB, 3 menit sebelum induksi.

Setelah 3 menit, pada kelompok I dan II

dilakukan induksi dengan propofol 1%

secara titrasi intravena (2-2,5 mg/kgBB)

dengan kecepatan 0,5 cc/detik. Setelah

reflek bulu mata hilang, diikuti

pemberian suksinilkolin 1 mg/kgBB

intravena dalam l0 detik. Dua menit

kemudian peneliti pembantu mengukur

kembali tekanan introkuler dengan alat

tonometri yang telah disiapkan, kemudian

dilakukan intubasi endotrakea. Satu menit

setelah intubasi, tekanan infaokuler

diukur kembali, TD, TAR dan LJ dicatat

siap dilakukan pengukuran tekanan

intraokuler.

Analgetik digunakan tramadol 2

mg/kgBB intravena dan sebagai rumatananestesi digunakan isofluran, O2 : N2O

(50%:50%) dan trakrium hingga selesai.

Data yang terkumpul akan dilakukan

edit ing, coding dan dimasukkan ke dalam

file kemudian dilakukan cleaning .

Setelah itu dilakukan analisis statistik

sebagai berikut:

1.

Dilakukan analisis deskriptif dengan

menghitung nilai mean±SD untuk nilaitekanan intraokuler (bila distribusi

normal). Namun, bila distribusi tidak

normal akan dihitung mediannya.

Hasil disusun dalam bentuk tabel.

2.

Analisis bivariate akan menguji

komparabilitas karateristik (umur,

jenis kelamin, kelainan metabolik, dll)

menurut kelompok perlakuansesuai

dengan skala pengukuran variabel.

3. Analisis statistik selanjutnya akan

menguji perbedaan tekanan intraokuler

sebelum dan sesudah pemberian

suksinilkolin, pada kelompok

magnesium dan atracurium dengan

menggunakan Paired t-test (bila

distribusi normal) atau Wilcoxon Rank

Sum test (bila distribusi tidak normal).

4. Kemudian akan diuji perbedaan

perubahan tekanan intraokuler antara

kelompok I, II dengan menggunakan

independent t-test (bila disribusi

normal) atau menggunakan Mann-

Whitney U test (bila disribusi tidak

normal).

HASIL

Subyek penelitian ini adalah penderita

yang menjalani operasi atau tindakan

bedah elektif dengan anestesi umum di

Instalasi Bedah Sentral Rumah Sakit Dr.

Kariadi Semarang. Jumlah subyek penelitian 54 orang, yang terbagi

menjadi dua kelompok yaitu kelompok

magnesium dan kelompok atrakurium,

dengan masing-masing 27 orang tiap

kelompok.

Subyek penelitian ini terdiri dari 26 laki-

laki dan 28 perempuan. Pada kelompok

magnesium, subyek perempuan lebih banyak daripada laki-laki, yaitu 48% laki-

laki dan 52% perempuan 52%.

Sedangkan pada kelompok atracurium

terdiri dari 48% laki-laki dan 52%

perempuan.

Dari tabel 1, bisa kita lihat, rerata umur

dan rerata Body Mass Indeks (BMI)

kelompok magnesium dan kelompok


34/71

95



atrakurium tidak didapatkan perbedaan

yang bermakna.

Untuk variabel tekanan darah sistolik,

diastolik dan TAR antara kelompok

magnesium dan atracurium tidak ada

perbedaan yang bermakna. Sedangkan

tekanan irtraokuler antara kelompok

magnesium dan atracurium sebelum

perlakuan juga tidak pada perbedaan

yang bermakna. Dengan demikian, kedua

kelompok ini layak untuk dibandingkan.

Dari tabel 4 setelah dilakukan intubasi,

tekanan darah sistolik & diastolik, TAR

dan jantung tidak terdapat perbedaan

yang bermakna antara kelompok

magnesium dan (p>0,05). Sedangkan

tekanan intraokuler antara kelompok

magnesium dan atracurium terdapat

perbedaan bermakna (p>0,05)

Tabel 1. Karakteristik Subyek Penelitian

No. Variabel

Kelompok Perlakuan

(Magnesium)(n=27)

Kelompok Kontrol

(Atracurium)(n=27)

Uji statistik P

1. Umur (tahun) 32,33±9,60 33,41±6,91 Uji-t 0,639

2.Jenis kelamin

(%)

- Laki-laki 48,1 48,1 Mann-Whitney 1- Perempuan 51,9 51,9

3. BMI 21,96±2,39 21,81±2,04 Uji-t 0,808

Tabel 2. Tekanan Darah Sistolik dan Diastolik, Tekanan Arteri Rerata, Laju Jantung, Tekanan Intraokuler

Sebelum Anestesi pada Kelompok Magnesium dan Atrakurium

No. Variabel

Kelompok

Perlakuan

(Magnesium)(n=27)

Kelompok

Kontrol

(Atracurium)(n=27)

Uji statistik P

1. TDS 115,44±12,14 114,96±11,95 Indepen t test 0,884

2. TDD 69,85±13,03 68,70±12,04 Indepen t test 0,730

3. TAR 84,81±10,07 83,04±9,84 Indepen t test 0,515

4. LJ 85,00±6,89 84,85±11,10 Indepen t test 0,953

5. TIO 15,14±1,39 14,19±1,43 Indepen t t

Anestesi undip

Documents