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Analyse pharmaceutique
L’assurance qualité des produits pharmaceutiques
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Metrohm ...
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• est le leader mondial en titrage
• est la seule société à proposer une gamme complète d’équipements pour l’analyse des
ions – titrage voltammétrie et chromatographie ionique
• est une société suisse qui fabrique en Suisse exclusivement
• assure une garantie de 3 ans sur le matériel et de 10 ans sur le suppresseur chimique en
chromatographie ionique
• fournit une expertise applicative sans égale• vous donne accès à plus de 1300 applications gratuitement
• assure un service après-vente de haute qualité à travers des représentants et centres
techniques locaux
• n’est pas une société cotée en bourse, mais est la propriété d’une fondation
• fait passer les intérêts des clients et de ses employés avant la recherche du profit maximum.
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Les autorités de réglementation imposent desnormes drastiques
Quant il s’agit de qualité et de sécurité des médicaments,
les autorités mondiales imposent des normes contraignan-
tes pour l’industrie pharmaceutique. Ces normes sont
éditées dans les pharmacopées sous la forme de recueils
officiels de règles pharmaceutiques. En tant qu’ outils
législatifs destinés à la protection du consommateur, elles
garantissent l’utilisation des médicaments en toute sécu-
rité. Des procédures de test et de mesure utilisées dans le
cadre des tests de médicaments valident la mise sur le
marché.
Le respect de ces normes de qualité et de sécurité néces-
site des instruments et des méthodes fiables.
Metrohm – l’analyse personnalisée pour l’industriepharmaceutique
03Comptez sur notre supportEn tant que fabricant d’instruments d’analyse chimiqueleader sur le marché, nous sommes tout à fait conscients
des défis que vous devez relever. C’est pourquoi nous
vous offrons non seulement l’équipement le plus sophis-
tiqué, mais aussi des solutions globales répondant à vos
demandes particulières. Chez Metrohm, vos partenaires
sont des professionnels expérimentés qui développent
des applications personnalisées pour vous et vous épau-
lent dans tous les aspects de la conformité à la réglemen-
tation grâce à notre service expert.
Au travers des prochaines pages, découvrez les solutions
Metrohm pour l’industrie pharmaceutique en général, et
pour vous en particulier. Elle garantissent la qualité et la
sécurité de vos produits. Mettez-nous au défi !
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Histoire de la pharmacie ...La recherche de remèdes est aussi ancienne que l’huma-
nité elle-même. Il existe des preuves de l’utilisation de
médicaments d’origine végétale, minérale et animale à
usage médicinal chez les premières civilisations avancées
(Chine, Indes, Mésopotamie, Egypte). Des descriptions
systématiques de remèdes nous sont parvenues de la
Grèce antique (Hippocrates, Theophrastus) et de l’Empire
Romain (Dioscorides,Galen). Ce savoir a été adopté par
les écoles arabes (par ex Avicenna) et a été encore déve-
loppé. Il a longtemps été le socle de la médecine, et ce
jusqu’au 16ème siècle au cours duquel de nouveaux mo-
dèles ont émergé. Paracelse symbolise bien cette nou-
velle voie avec sa maxime célèbre en 1537 «c’est la dose
qui fait le poison» («dosis sola facit venenum»).
… jusqu’au développement de médicaments de
synthèse organique
Au début du 19ème siècle, l’émergence de la chimie orga-
nique a permis un progrès inestimable. Jusqu’alors, les
traitements médicamentaux étaient essentiellement ba-
sés sur l’utilisation de substances naturelles ou de compo-
sés chimiques inorganiques. A partir de cette période, les
substances isolées dans les plantes médicinales servent àla production de médicaments de synthèse organique.
Cette avancée sans précédent dans la synthèse pharma-
ceutique a très rapidement conduit à la production d’un
grand nombre de principes actifs de synthèse. Dans ce
contexte, les chercheurs sont parvenus à mettre en évi-
dence la relation existant entre l’action des substances et
leur structure chimique.
04 L’analyse chimique dans le domainepharmaceutique
4 Détermination des principes actifs, excipients etimpuretésL’analyse pharmaceutique fournit des informations
concernant l’identité, la pureté, la teneur et la stabilité
des matières premières, des excipients et des principes
actifs pharmaceutiques actifs. Une distinction est faite
entre l’analyse du principe actif utilisé pour soigner, sou-
lager, prévenir ou identifier des maladies (analyse du
principe actif) et l’analyse de la préparation médicinale.
Une préparation médicinale se présente sous différentes
formes (pommade, teinture, comprimé, lotion, supposi-
toire, infusion, gouttes, etc.) et elle contient la substance
pharmaceutique active ainsi qu’au moins un excipient.
Les impuretés sont généralement issues du procédé de
synthèse du principe actif : elles sont contrôlées en accord
avec les recommandations de l’ICH (International Con-
ference on Harmonisation of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use) et celles
des pharmacopées.
Les pharmacopées pour garantir la sécurité des
médicaments
Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), les
pharmacopées nationales de plus de 38 pays détaillentles spécifications et méthodes test pour les excipients et
principes actifs les plus couramment employés. Les plus
connues sont la Pharmacopée Américaine (USP) et la
Pharmacopée Européenne (Ph.Eur.), harmonisant les ré-
glementations de plusieurs états, ainsi que la Pharma-
copée Japonaise (JP). Les pharmacopées sont un recueil
officiel des exigences légales concernant l’identité, la
teneur, la qualité, la pureté, le conditionnement, le stoc-
kage et l’étiquetage des principes actifs et autres produits
à visée thérapeutique. Elles sont essentielles à connaître
pour ceux qui souhaitent produire, tester ou distribuer
des produits médicinaux.
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Metrohm est le bon interlocuteur pour l’analyse chimique-
pharmaceutique et la validation de méthodes analytiques.
Non seulement les instruments et applications Metrohm
répondent aux exigences des nombreuses réglementa-
tions officielles, mais ils satisfont aux méthodes test de
contrôle-qualité indiquées dans les principales pharma-
copées.
En accord avec la volonté d’harmonisation du Groupe de
Discussion des Pharmacopées (PDG), cette brochure est
principalement liée aux méthodes tests et monographies
de l’USP. Le National Formulary (NF) est le recueil officiel
Méthodes test sélectionnéeset monographies USP-NF
05
de normes concernant les excipients et médicaments à
base de plantes.
Structure del’USP-NF
La section générale de l’USP-NF décrit de nombreuses
méthodes analytiques. La section principale contient des
normes applicables pour les principes actifs (USP) et exci-
pients (NF) sous forme de monographies. Des textes plus
récents (depuis 1997) listent les impuretés possibles (liste
de transparence) pouvant êtes évaluées avec les méthodes
tests décrites.
Paramètre Monographie USP Nombre de citations
Méthode test Page dans les monographies
pH USP
Dans 1328 monographies USP
Mesure de pH 6 Dans 68 monographies NFConductivité USP Eau ultrapure à usage pharmaceutique Mesure de conductivité 6 Différents principes actifs
USP Dans 127 monographies USP
Titrage
7-9
Différents excipients Dans 51 monographies NF
Teneur en eau USP Dans 616 monographies USP
Titrage Karl Fischer 10-11 Method I Dans 98 monographies NFDifférents principes actifs Dans 27 monographies USP
16-17 Différents excipients
USP/USP Dans 3 monographies NF
Chromatographie ionique
Différents principes actifs USP Dans 8 monographiesUSP Polarographie 18-19 Thiomersal USP Détermination d’antimicrobiotiques Polarographie
19
pH, conductivité et para- Spécications mètres déterminables par dépendantes
Variable Analyse de process 20-21
Titrage et voltammétrie du process
Méthodes test référencées dans les monographies USP-NF (USP 32-NF 27)
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Eau à usage pharmaceutique (eau injectable)
pH
Le 867 pH Module fournit tous les élements nécessaires
à la détermination du pH selon l’USP. Avec le
module 900 Touch Control, PC Control ou avec le logiciel
tiamoTM full, des capteurs intelligents et un étalonnage
en cinq points, il satisfait aux exigences de la réglemen-
tation FDA 21 CFR Partie 11. Utilisé avec PC Control et le
900 Touch Control, il permet également de réaliser des
tests d’électrode. La conductivité et le pH peuvent être
mesurés dans le même vase grâce à l’utilisation conjointe
du 856 Conductivity Module et du 867 pH module.
Conductivité
La mesure de la conductivité de l’eau à usage pharma-
ceutique (eau injectable) est réglementée de façon parti-
culièrement stricte dans l’USP. Outre un niveau de
précision très élevé, l’ensemble des exigences de la régle-
mentation américaine FDA 21 CFR Partie 11 doivent être
respectées. Le 856 Conductivity Module associé au 840
Touch Control, PC Control ou tiamoTM full, permet de
répondre à ce niveau d’exigence.
06
Cellule de mesure de conductivité (acier inoxydable)
avec sonde Pt 1000
Cette cellule de conductivité a été conçue spécifique-
ment pour l’analyse d’eaux peu conductrices. Le design
en acier inoxydable, robuste et facile d’entretien, est idé-
alement adpaté aux valeurs de conductivité
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07Un grand nombre d’analyses décrites dans les monogra-phies sont réalisées par des méthodes de titrage, simpleset précises (cf USP). Prenant en compte les con-
naissances méthodologiques les plus récentes, Metrohm
a developpé des centaines de méthodes de titrage avec
les capteurs Metrosensors basées sur la Pharmacopée
Américaine (USP) et sur la Pharmacopée Européenne
(Ph.Eur.).
Certaines anciennes méthodes USP mettent encore en jeu des prises d’essai importantes, générant une consom-
mation de titrant pouvant aller jusqu’à 50 mL. En prenant
appui sur la Ph.Eur., Metrohm a considérablement réduit
les prises d’essai, ce qui permet de consommer seulement
10 mL de titrant.
Toutes les méthodes ont été conçues pour être facile-
ment utilisées comme des méthodes de référence SOP
(Standard Operating Procedures) dans votre laboratoire
de titrage.
Titrages acide-base Titrages avec bases ou acides
Titrages indirectes (titrage en retour)
Titrants alcalins
Dans l’éthanol avec ajout de HCl
Dans la diméthylformamide (DMF)
Dans l’acétone
Dans la pyridine
Dans l’éthanol ou le méthanol
Dans des solvants spéciaux
Titrants acides
Titrages acide-base en milieu non-aqueux Dans l’acide acétique glacial, avec HClO4
Dans l’acide acétique glacial/anhydride acétique,avec HClO4
Dans l’acide acétique glacial et acétate de mercure,
avec HClO4 Dans l’acide acétique glacial/methyl ethyl cétone,
avec HClO4 Dans l’acide formique/acide acétique glacial ou
anhydride acétique, avec HClO4 Dans d’autres solvants ou mélanges de solvants
Iodure/thiosulfate (Iodométrie)
Iodure/arsénite (Iodométrie)
Diazotation avec NaNO2
Titrages redox Cer(IV) (cérimetrie)
KBrO3 (bromatométrie)
KMnO4 (permanganométrie)
KIO3 Sucres réducteurs
Titrages par précipitation AgNO3 (argentimétrie)
Titrage des tensioactifs
Titrages photométriques Titrage photométrique par
(chelatométrie/complexométrie)
Indice d’acide et d’acides gras libres (FFA)
Indice d’hydroxyde
Indices caractéristiques des huiles et graisses Indice d’iode
Indice peroxyde
Indice de saponification
PharmPAC – le savoir-faire applicatif des experts
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08 Grâce à son concept modulaire, le système Titrandos’adapte très facilement à toute application. Il répondparfaitement aux exigences de la réglementation FDA 21
CFR Partie 11, qu’il soit utilisé seul ou conjointement avec
le 900 Touch Control, PC Control ou le logiciel tiamoTM.
Des éléments de dosage intelligents certifiés
Les éléments de dosage Metrohm poussent plus loin en-
core la notion de fiabilité. Une puce discrète contient
toutes les données nécessaires pour que le Titrando réa-
lise sa détermination correctement, c’est-à-dire : numéro
de série, numéro du cylindre, type de réactif, titre, dernière
détermination du titre, données concernant la durée de
vie du titrant, etc... De plus, le Titrando compare les don-
nées obtenues avec celles de la méthode sélectionnée.
Si elles ne se correspondent pas, un message s’affiche
clairement.
Les iTrodes – électrodes intelligentes
Choisir la bonne électrode pour un titrage est primordial,
quelque soit le système de titrage utilisé. Le Titrando avec
iConnect et iTrode assure une traçabilité complète du
résultat d’analyse en lien avec chacun des composants
nécessaires à la mesure. La puce mémoire embarquée surl’électrode permet un stockage des données cruciales
comme la référence et le numéro de série, les données
d’étalonnage, l’historique de l’étalonnage et les inter-
valles d’étalonnage. Toutes les données d’électrode sont
automatiquement lues lorsque l’iTrode est raccordée au
Titrando. Si l’électrode utilisée ne correspond pas à celle
nécessaire pour la méthode, l’utilisateur en est informé.
Titrage STAT avec dosage en tandem
La détermination de l’activité enzymatique (lipase, tryp-
sine, etc.) ou la cinétique de libération de comprimés
anti-acide nécessite un titreur capable d’ajuster rapide-
ment le pH à la valeur souhaitée et de la maintenir à cette
valeur sur une longue période. Le dosage en tandem est
une fonctionnalité permettant d’éviter les interruptions
de dosage lors du remplissage de la burette pendant le
titrage – une seconde burette prend alors immédiate-
ment le relai. De cette façon, les réactions rapides con-
sommant beaucoup de réactif sont contrôlées avec une
précision optimale.
Titrando – le titreur intelligentà la abilité sans faille
Flexibilité – de l’instrument seul au système
totalement automatisé
Les passeurs d’échantillon se révèlent très utiles pour
gérer un grand nombre d’analyses, pour automatiser des
préparations d’échantillon manuelles fastidieuses et pour
permettre un fonctionnement nocturne autonome.
Couplé au 814 USB Sample Processor et au 815 Robotic
USB Sample Processor XL, le Titrando offre un très haut
degré d’automatisation à un coût très accessible. Le 855
Robotic Sample Processor combine des fonctionnalitésrobotiques haut de gamme avec le Titrando et offre un
encombrement très réduit.
La préparation d’échantillon d’un simple clic
Les instruments Metrohm ne s’arrêtent pas à l’analyse,
mais ils peuvent également, à l’instar du 815 Robotic
Soliprep, réaliser les étapes de préparation d’échantillon
les plus courantes :
• Homogénéisation
Le Polytron® PT 1300 D de Kinematica assure une ré-
duction reproductible de la taille de particule et une
homogénéisation de tout type d’échantillon.
• Filtration
Le Robotic Soliprep gère directement les filtres seringue
du commerce à connexion Luer.
• Manipulation de liquide
Depuis des séries de dilution jusqu’au transfert de li-
quide en vials hermétiques, les automatismes Metrohm
permettent preqsue toutes les manipulations de liquide.
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tiamoTM est le logiciel leader pour le contrôle de titreurs
et d’instruments de dosage, ainsi que pour l’automatisa-
tion complète du laboratoire grâce à ses fonctionnalités
client-serveur. D’où son nom : tiamoTM = «titration and
more» (la titrage et plus encore) – en effet, tiamoTM fait
bien plus qu’un simple titrage. tiamoTM est un réseau de
titrage (NTDS = Networked Titration Data System = sys-
tème de données de titrage en réseau).
• tiamoTM garantit la sécurité des données
Peu importe qu’il s’agisse de répondre aux BPM ou
BPL, aux réglementations sur la sécurité des donnéesélectroniques ou aux exigences de traçabilité des résul-
tats selon la FDA 21 CFR Partie 11 – tiamoTM a été
conçu depuis ses toutes premières versions pour satis-
faire toutes ces exigences et ainsi poser de nouveaux
jalons.
• Signatures
Les déterminations peuvent être signées numérique-
ment : tiamoTM offre deux niveaux de signature. Dès
que la signature de niveau 2 est apposée sur une dé-
termination, les données sont protégées de toute mo-
dification ultérieure.
• Gestion des utilisateurs
Gérez les droits d’accès de chaque utilisateur en fonc-
tion de la politique sécurité de votre entreprise. tiamoTM
n’admet aucune limite et vous convaincra par sa flexi-
blité unique,
• Audit Trail Complet
Chacune des actions réalisées par un utilisateur est
stockée automatiquement dans l’audit trail. Editez
l’audit trail d’un simple clic.
• Traçabilité
Vous pouvez être totalement rassuré et placer toute
votre confiance dans le logicel et le matériel Metrohmpour vos titrages. Chaque donnée enregistrée contient
l’ensemble des données brutes nécessaire à la traçabi-
lité.
• Exportation de données
tiamoTM vous offre divers formats d’exportation, y
tiamoTM – titration and more
compris des formats modernes (XML). Vos données
sont accessibles à toutes les applications Office, bases
de données et logiciel d’archivage à long-terme.
• Retraitement des données
Vous vous êtes trompés dans la prise d’essai ? Pas de
problème. La fonction retraitement vous permet une
correction avec documentation complète : tiamoTM
enregistre chaque modification et vous permet d’avoir
un historique complet de toutes les versions pour
chaque détermination.
• Génération de rapports
Le générateur de rapport unique vous permet de con-struire votre rapport analytique à façon. Vous pouvez
alternativement adapter l’un des nombreux modèles
de rapport existant pour qu’il corresponde parfaite-
ment à vos besoins, et ensuite l’envoyer confortable-
ment par e-mail.
• Sécurité des données
tiamoTM vous assiste dans la sauvegarde de vos don-
nées. Activez la fonction de backup automatique :
tiamoTM copiera alors automatiquement l’ensemble
des données et des élements de la configuration.
• Fonctionnalité client-serveur
Dans la configuration la plus simple, vous installez les
bases de données sur votre ordinateur local. tiamoTM
évoluera en fonction de vos besoins. Dès que votre
politique de sécurité des données et la gestion centra-
lisée des données l’exigent, configurez tiamoTM avec
son interface client/serveur.
• Plug and play
Nos équipements modernes à communication USB
garantissent que tous les appareils connectés appa-
raissent dans la fenêtre instruments. Les options de
contrôle s’assurent de l’utilisation des bons modules et
vous avertissent en cas de péremption.• Titrage parallèle
tiamoTM et le Titrando forment une équipe de choc. Si
nécessaire, des titrages parallèles, réalisés par diffé-
rents utilisateurs, permettent de gagner en efficacité.
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10 La qualité, l’efficacité et la durée de vie des produitspharmaceutiques dépend dans une très large mesure deleur teneur en eau. C’est pourquoi une grande impor-
tance est attachée à la détermination de l’eau dans l’in-
dustrie pharmaceutique. Grâce à une réaction spécifique
et sélective avec l’eau, le titrage Karl Fischer (KFT) est
l’une des méthodes de détermination de l’eau les plus
précises et les plus reproductibles.
Il a été prescrit pendant de longues années dans les nom-
breuses pharmacopées comme une méthode de réfé-
rence pour la détermination rapide et automatisable de
l’eau. Si la substance d’essai est complètement soluble
dans le réactif de Karl Fischer et ne provoque pas de ré-
action secondaire avec le solvant, l’échantillon peut être
placé directement dans la cellule de titrage et la teneur
en eau déterminée directement en utilisant une tech-
nique volumétrique ou coulométrique.
Certaines substances ne se dissolvent pas complètement
dans le méthanol. C’est pourtant une condition impor-
tante pour la détermination correcte de la teneur en eau
dans l’échantillon. Quelques techniques pour améliorer
la solubilité des échantillons sont énoncées ci-dessous.Ces techniques peuvent également être combinées les
unes avec les autres.
Solubilisants
Selon la substance testée, des agents solubilisants peu-
vent être ajoutés. Dans le cas des échantillons contenant
de la graisse ou de l’huile, par exemple des onguents ou
crèmes, le réactif KF est utilisé avec le chloroforme, pour
s’assurer que l’échantillon soit complètement dissous.
Homogénéisateurs haute fréquence
Les comprimés doivent être broyés avant tout titrage.
Cela peut être réalisé soit manuellement avec un mortier
ou, plus facilement et surtout de façon plus reproduc-
tible, avec l’aide d’un homogénéisateur haute fréquence
directement dans la cellule de titrage fermée. De cette
façon, la teneur en eau de l’échantillon reste stable au
cours de la préparation. De plus, dans certains cas, cette
technique permet de se passer de l’utilisation d’agents
toxiques.
Une température plus élevée dans le vase de titrage
Le titrage de l’eau à une température plus élevée (p. ex.,à 50 °C) permet également d’améliorer la solubilité de
certains échantillons.
La détermination de l’eau
selon Karl Fischer
901 Titrando avec 900 Touch Control
870 KF Titrino plus
901 Titrando avec 803 Ti Stand et Polytron PT 1300 D
Vase de titrage
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Méthode Karl Fischer avec four
De nombreuses substances ne libèrent leur eau que très
lentement ou seulement à des températures élevées.
Certaines réagissent avec les réactifs KF en formant de
l’eau ou en consommant de l’iode, ce qui fausse la déter-
mination de la teneur en eau. Ces échantillons ne peu-
vent être analysés avec une méthode directe de titrage
Karl Fischer. Pour ces substances, la Pharmacopée améri-
caine et la Pharmacopée européenne proposent la déter-
mination de la perte à la dessication par passage dans
une étuve de séchage ou un dessicateur. Cependant,
cette méthode présente l’inconvénient de déterminer
non seulement la teneur en eau, mais aussi en autres
composants volatils dans l’échantillon.
Dans la méthode KF avec four, la substance testée est
chauffée dans un vial hermétiquement scellé dans un
four. L’eau extraite de l’échantillon est transportée dans
la cellule de titrage à l’aide d’un flux de gaz vecteur sec ;
l’eau y est enfin titrée, habituellement par le biais d’un
titrage coulométrique Karl Fischer. Les réactions secon-
daires et les effets de la matrice sont exclus car l’échan-
tillon reste dans le vial : seule l’eau pénètre dans la cellule
de titrage.
Le 874 USB Oven Sample Processor avec le 852 Titrando
Le 860 KF Thermoprep avec le 756 Coulometer
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Automatisation
au laboratoire
Préparation d’échantillon et analyse entièrement automatisée de
comprimés : après ajout de solvant, l’homogénéisateur haute-fré-
quence Polytron broie les comprimés directement dans le bécher
échantillon. Chaque échantillon est traité exactement de la même
manière.
Une gamme complète de préparation auto-matique d’échantillons chez un seul fournisseur
Habituellement, un pipettage précis et une dilution suf-
fisent pour la mesure des médicaments sous forme li-
quide (teintures, infusions, gouttes, etc.). Metrohm vous
propose une large gamme de produits pour la prépara-
tion entièrement automatisée des échantillons liquides.
Vous gagnez du temps et de la précision.
En revanche, les échantillons solides ou semi-solides
(comprimés, suppositoires, pommades) nécessitent une
préparation d’échantillon beaucoup plus exigeante. En
tant que spécialiste en automatisation de laboratoire,
nous vous offrons également de nombreuses solutions
sur mesure pour la préparation entièrement automatique
des échantillons solides.
Automatisation = économie de temps et une
meilleure précision
Exceptée la titrage directe, les analyses de la pharmaco-
pée se reposent essentiellement sur des techniques chro-
matographiques telles que la chromatographie ionique,
l’HPLC et la GC. Ces techniques nécessitent l’injection
dans la colonne d’un échantilllon mis en solution et pré-alablement filtré. Les étapes de préparation manuelles
telles que
• pulvérisation / homogénéisation
• filtration
• pipetage / dilution
sont fastidieuses et prennent du temps. De plus, toute
préparation manuelle d’échantillon introduit un risque de
contamination. Un exemple classique est celui de l’ana-
lyse d’un grand nombre d’échantillons par différentes
personnes, qui risquent de ne pas réaliser cette étape de
préparation avec la même qualité.
Le 815 Robotic Filtration Soliprep
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Filtration entièrement automatique : Le 815 Robotic Filtration
Soliprep ltre toutes les particules issues de l’homogénéisation
des échantillons. Un ltrat limpide peut alors être injecté directe-
ment sur un autre instrument analytique ou encore dilué.
Robotic Soliprep – la préparation d’échantillonautomatique sur mesure
Avec les instruments de la famille Robotic Soliprep, oub-
liez les résultats variables et les étapes de préparation
manuelles chronophages. Votre échantillon solide est
pesé et placé sur le plateau – tout le reste est automa-
tique. Selon le modèle sélectionné, vous pouvez combi-
ner plusieurs actions – comme par exemple le raccorde-
ment direct à la vanne d’injection d’un chromatographe
ou la titrage de l’échantillon homogénéisé.
Robotic Robotic Robotic Robotic Titration Filtration Flexible Soliprep
Soliprep Soliprep Soliprep for LC
Homogénéisation + + + +
Titrage +
Filtration + + +
Remplissage de+
vials HPLC/GC
Connexion à+
un système LC
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14 Pommades, lotions, cosmétiquesLes huiles et graisses naturelles ont une durée de vie limi- tée car elles sont lentement oxydées par l’oxygène atmos-
phérique. La stabilité à l’oxydation des huiles et graisses
est depuis de nombreuses années un paramètre surveillé
par l’assurance qualité.
Pour déterminer la stabilité à l’oxydation, un f lux d’air est
injecté à travers l’échantillon à très haute température.
Ce flux oxyde les molécules de l’échantillon en composés
organiques volatiles, entre autres. Le flux gazeux trans-
porte ces composés jusqu’à un second réservoir rempli
d’eau distillée, dans lequel la conductivité est mesurée en
ligne. Le temps d’induction ou indice de stabilité des
huiles (OSI) correspond au temps nécessaire à la forma-
tion de ces produits de réaction.
Cette méthode est utilisée pour contrôler les huiles et
graisses naturelles utilisées dans la production de produits
pharmaceutiques contenant des graisses, tels que les
pommades, crèmes et lotions. Dans bien des cas, il est
également possible de définir la stabilité à l’oxydation sur
les produits finis. La principale contrainte est que l’échan-
tillon doit contenir bien plus de graisses que d’eau.
743 Rancimat
Le 743 Rancimat est destiné à déterminer la stabilité à
l’oxydation des huiles et graisses naturelles. Il permet ainsi
la détermination simple et fiable de 8 échantillons maxi-
mum simultanément. L’instrument est contrôlé par PC ;
le logiciel trace les courbes de mesure, les évalue auto-
matiquement et calcule le résultat.
Stabilité à l’oxydation
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Panneau de contrôle du Rancimat : jusqu’à 8 échantillons peuvent être analysés de façon
simultanée
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Chromatographie ionique
La chromatographie ionique (IC) est la méthode de choixpour analyser les principes actifs, les excipients et les
traces d’impuretés et de métabolites dans les produits
pharmaceutiques ou les fluides corporels. Les analytes se
présentent sous la forme d’ions ou de molécules polaires
organiques ou inorganiques. La chromatographie ionique
détermine des substances chimiquement similaires rapi-
dement, en une seule analyse. La concentration des ana-
lytes peut varier de ng/L jusqu’au pourcent. Un autre
avantage est le choix parmi une grande sélection de co-
lonnes de séparation et de systèmes d’élution. Il est pos-
sible de s’affranchir des effets de matrice ou des inter-
férences en utilisant une méthode de préparation d’échan-
tillon inline efficace ou en choisissant la méthode de
détection adaptée :
• détection conductimétrique avec et sans suppression
• détection électrochimique
• détection spectrophotométrique avec et sans dériva-
tion post-colonne (UV-visible)
• couplage de différentes méthodes de détection, par
exemple IC-MS et IC-ICP/MS.
16 Les chromatographes ioniques intelligents, les automateset équipements périphériques sont contrôlés par le logi-ciel intuitif MagIC NetTM. Depuis le suivi et l’enregistre-
ment de l’état de chaque module jusqu’à la traçabilité
des différentes actions effectuées par chaque utilisateur,
la traçabilité des résultats d’analyse est complète. MagIC
NetTM répond parfaitement aux exigences de la régle-
mentation FDA 21 CFR Partie 11 et propose un grand
nombre d’outils de mise en conformité avec les recom-
mandations BPL.
Solutions pharmaceutiques
Le terme «solutions pharmaceutiques» englobe les solu-
tions isotoniques, les solutions d’hémodialyse et les solu-
tions d’infusion. Ces solutions contiennent des anions,
des cations, des sucres et des acides organiques, à des
teneurs qui peuvent varier de plusieurs ordres de gran-
deur selon le cas. Dans le cadre du contrôle de produc-
tion et du contrôle qualité final, ces espèces doivent être
déterminées de façon rapide, simple et très précise. La
chromatographie ionique répond très bien à ce besoin
grâce à son procédé analytique intelligent et à sa gamme
de préparations d’échantillon inline.
Analyse d’une solution de Ringer lactate ; colonne : Metrosep
C4 - 100/4.0 (6.1050.410) ; éluant : 1.7 mmol/L HNO3,
0.7 mmol/L acide dipicolinique, 0.9 mL/min ; volume d’échan-
tillon : 10 L ; 1:20 (v/v) dilution inline
850 Professional IC avec 858 Professional Sample Processor : un
système de chromatographie ionique intelligent pour déterminer en
parallèle les anions et les cations dans des produits pharmaceutiques
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17
Principe actifs pharmaceutiques
Dans les comprimés, les principes actifs pharmaceutiques
(gentamycine, neomycine, cefadroxil ou chlorure de bé-
thanechol) peuvent être déterminés par chromatogra-
phie ionique en accord avec les spécifications des Phar-macopées Américaine et Européenne. Les exigences de
précision, séparation et rendement de récupération des
analytes sont détaillées dans les pharmacopées.
Echantillon d’Irbesartan dopé avec 5...80 g/L azoture ; colonne :
Metrosep A Supp 10 - 250/4.0 (6.1020.030) ; éluant : 5 mmol/L
Na2CO3, 5 mmol/L NaHCO3, 1.0 mL/min; température de la
colonne : 60 °C ; volume d’échantillon : 1000 L ; élimination
de matrice inline avec 70:30 (v/v) méthanol/eau
Détermination IC de la gentamycine antibiotique grâce à
une détection ampérométrique pulsée avec le 871 Bioscan
Advanced ; colonne : Polymer Laboratories RP-S ; éluant :
60 g/L Na2SO4, 1.75 g/L octane sulfonate de sodium, 1.34 g/L
NaH2PO4, 8 mL/L THF (pH = 3, H3PO4), 1.0 mL/min; tempé-
rature de la colonne : 55 °C ; volume d’échantillon : 20 L ;
ajout post-colonne : 300 mmol/L NaOH (0.4 mL/min)
Précision et rendement de l’azoture
Surface de pic
Valeur moyenne RSD Rendement
[S·s/cm] [%] [%]
Dopage 5 g/L 0.4223 1.96 101.71
Dopage 30 g/L 2.5754 0.14 103.38
n = 3 mesures
Impuretés dans les produits pharmaceutiques
Au-delà des principes actifs, la chromatogaphie ionique
permet également la détermination des impuretés dans
les produits pharmaceutiques. D’infimes concentrations
d’impuretés peuvent générer des effets secondaires con- sidérables. L’azoture utilisé dans la synthèse de l’anti-
hypertensif Irbesartan peut être détecté comme impureté
à l’état de traces dans le produit. La Pharmacopée Amé-
ricaine recommande que l’azoture soit déterminé par
chromatographie ionique après injection directe, selon
l’USP. La détermination de l’azoture est plus sélec-
tive, plus sensible et surtout plus rapide avec l’utilisation
d’élimination de matrice inline, car la matrice pharma-
ceutique interférente peut alors être isolée du composé
cible lors de cette préparation d’échantillon.
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La voltammétrie permet la détermination de substancesélectrochimiquement actives même à l’état de traces.
Dans la plupart des cas, il s’agit de traces de métaux. La
voltammétrie est souvent utilisée en complément pour
valider les méthodes spectroscopiques. Ses atouts sont :
un équipement compact, un investissement et un coût
de fonctionnement faibles, une préparation d’échantillon
simple, des temps d’analyse courts, ainsi qu’une grande
précision et une haute sensibilité.
18
Voltammétrie
De plus, contrairement aux méthodes spectroscopiques,la voltammétrie peut distinguer les différents états d’oxy-
dation des métaux ainsi que les ions métalliques libres et
liés. C’est ce que l’on appelle la spéciation. La voltammé-
trie fournit des informations cruciales quant à la biodispo-
nibilité et la toxicité des métaux lourds.
La voltammétrie permet également la détermination de
composés organiques avec une très haute sensibilité. De
nombreux principes actifs peuvent ainsi être déterminés
selon l’USP.
La voltammétrie convient particulièrement bien lorsqu’il
s’agit de déterminer quelques paramètres avec un débit
d’analyse modéré. Elle est notamment utilisée pour des
applications particulières, lorsque les autres techniques
potentielles nécessitent des manipulations fastidieuses.
797 VA Computrace
Le 797 VA Computrace est un stand de mesure moderne
pour réaliser des déterminations voltammétrique et pola-
rographiques. L’ajout de Dosinos ou d’un passeur d’é-
chantillons permet l’automatisation des analyses.
Limites de détection (1 ppt = 1 ng/kg)
Limite de détection par élément [ppt] Antimoine SbIII /SbV 200
Arsenic AsIII /AsV 100
Bismuth Bi 500
Cadmium Cd 50
Chrome CrIII /CrVI 25
Cobalt Co 50
Cuivre Cu 50
Fer FeII /FeIII 50
Plomb Pb 50
Mercure Hg 100
Limite de détection par élément [ppt] Molybdène MoIV /MoVI 50
Nickel Ni 50
Platine Pt 0.1
Rhodium Rh 0.1
Selenium SeIV /SeVI 300
Thallium Tl 50
Tungstène W 200
Uranium U 25
Zinc Zn 50
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Exemples d’application
Fe(II) dans des solutions injectables de saccha-
rose de fer selon l’USP-NF
La polarographie permet la détection directe et sélective
de la proportion de fer(II) dans la concentration globale
de fer de la préparation. Au préalable, il est nécessaire
d’éviter toute préparation d’échantillon et d’isoler chimi-
quement les différentes formes du fer. Pendant l’analyse,
les complexes de fer(II) et de fer(III) donnent des signaux
mesurés séparément. La quantité de fer(II) dérive directe-
ment du ratio entre les deux signaux.
19
Thimerosal dans les gouttes pour les yeux et le
nez, dans les vaccins et solutions de nettoyage
pour les lentilles de contact selon l’USP-NF
Le thimerosal (ou thiomersal) est utilisé comme conserva-
teur dans les produits pharmaceutiques et cosmétiques
pour les protéger de toute contamination bactérienne.
Le thimerosal contient du mercure. Le thimerosal est uti-
lisé dans les solutions de nettoyage et de stockage des
lentilles de contact, les gouttes pour les yeux ou les
oreilles, les encres de tatouage. Les produits médicinaux
injectables (immunoglobulines, vaccins contre l’hépatite
B ou la grippe) sont parfois stabilisés avec du thimerosal.
La mesure directe de ces produits finis est possible dans
de nombreux cas.
Les métaux lourds présents comme impuretés
dans les produits pharmaceutiques
La voltammétrie permet la détermination des constitu-ants majeurs, mais également des impuretés inorganiques,
particulièrement les métaux lourds. La préparation phar-
maceutique doit être minéralisée avant que les ions mé-
talliques d’intérêt soient déterminés par voltampéromé-
trie inverse.
Autres ingrédients actifs pouvant être mesurés
par polarographie selon l’USP-NF
Les principes actifs électrochimiquement oxydables ou
réductibles (par exemple azathioprine, cefamandole, chlor-
hydrate de cystéine, diclofenamide, iode ou procarbazine)
peuvent être déterminés directement par polarographie
selon l’USP.Détermination polarographique de la teneur en fer(II)
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L’analyse de process atline
20 PAT und QbDLa fabrication de produits pharmaceutiques est régie parde nombreuses recommandations et doit répondre aux
exigences les plus drastiques du point de vue de leur
qualité, leur efficacité et la sécurité d’utilisation. Au cours
de la production des différents ingrédients actifs et exci-
pients, chaque étape du process est contrôlée avec soin.
De plus, l’issue du process est accompagnée d’une bat-
terie d’analyses avant autorisation de mise sur le marché,
ce qui occasionne pour les fabricants un temps passé
bien supérieur à celui de la production elle-même. De
plus, des exigences légales strictes compliquent encore
davantage l’optimisation du processus de fabrication
pharmaceutique. Grâce aux initiatives PAT (Process Ana-
lytical Technology = technologie analytique du process)
et QbD (Quality by Design = qualité par la conception), la
FDA vise une augmentation de l’efficacité dans la pro-
duction en permettant non pas des tests finaux seuls,
mais un contrôle et des analyses de process en temps
réel.
Contrôle de process rapide
ProcessLab, système robuste et intuitif installé à côté du
process, permet à la fois la réalisation des tests finaux etl’analyse des intermédiaires de fabrication. L’échantillon
est apporté au ProcessLab et l’analyse démarre ensuite
en un seul clic. ProcessLab est basé sur l’utilisation con-
jointe des systèmes Titrando éprouvés et du logiciel
tiamoTM, ce qui lui permet de répondre aux exigences de
la réglementation FDA 21 CFR Partie 11.
ProcessLab est basé sur un design modulaire; il est confi-
gurable à façon selon les besoins spécifiques de l’utilisa-
teur et peut s’intégrer au process grâce à ses entrées et
sorties (typiquement 4...20 mA). L’identification des
échantillons peut être encore simplifiée grâce à l’utilisa-
tion d’un lecteur de codes-barres. Seulement quelques
minutes après l’apport d’échantillon, l’information adé-
quate peut être relayée à un LIMS ou affichée sur l’écran
de contrôle.
C’est pourquoi ProcessLab est parfaitement adapté au
contrôle rapide et indépendant du process dans un envi-
ronnement de fabrication. Un système ProcessLab est
constitué d’un panneau de contrôle TFT avec un écran
tactile et un module analytique sur mesure en fonction
de l’application demandée. Dans son boîtier étanche (il
est classé IP54), ProcessLab peut travailler même dansdes environnements particulièrement difficiles.
Système analytique ProcessLab avec écran tactile et module analytique
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Détermination de composés acides et basiques
De nombreux intermédiaires pharmaceutiques et produits
finis contiennent des composants acides ou basiques.
Ces derniers sont déterminés par un titrage acide-base
adéquat. Selon la matrice de l’échantillon, les titrages sont
réalisés en phase aqueuse ou non aqueuse (acide per-
chlorique dans l’acide acétique glacial ou hydroxide de
tetrabutylammonium hydroxide TBAH dans l’acétone par
exemple).
21
Détermination de composés sensibles à
l’oxydation ou à la réduction
Ils sont mesurés par un titrage redox. Les méthodes les plus
classiquement rencontrées sont la iodométrie (I2 /S2O42–),
la cérimetrie (Ce(IV)), la bromatométrie (KBr03) et la per-
manganométrie (KMnO4). La structure modulaire du Pro-
cessLab permet de s’adapter facilement en fonction des
exgiences propres à l’application. Grâce à sa proximité
par rapport au process, les résultats d’analyse sont dispo-
nibles en quelques minutes.
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Sécurisez vos résultats – pour toute la durée de
vie de votre appareil
Les erreurs de mesure peuvent avoir des conséquences
graves, notamment dans l’industrie pharmaceutique. C’est
pourquoi elles doivent être évitées à tout prix. A travers
le monde entier, Metrohm est réputé fournir des appa-
reils pour l’analyse d’ions de très haute qualité, délivrant
des résultats précis. Les grandes sociétés pharmaceutiques
apprécient également Metrohm pour son offre de service
complète, garantissant aux responsables de laboratoire
des résultats fiables pendant toute la durée de vie de
leurs appareils.
Respect des normes
Avec l’offre «Metrohm Compliance Service», Metrohm
garantit le respect des exigences légales pour les sociétés
pharmaceutiques. Cette tâche n’est pas aisée au vu du
grand nombre de laboratoires et d’instruments différents.
Mais Metrohm met a disposition de ses clients son exper-
tise légale en tant que partenaire expérimenté et fiable.
Les instruments du laboratoire doivent respecter les exi-
gences les plus récentes de la règlementation FDA, les
normes de BPL/BPM et les recommandations GAMP. Ce
22
sont les étapes de qualification et de validation du système
qui permettent de parvenir à ce résultat. Metrohm vous
propose des documents de qualification et de validation
ainsi que l’ensemble de ses services qui répondent aux
exigences de la FDA et autres autorités de régulation.
Ce qui inclut:
• Une assistance spécialisée «Design Qualification» (DQ)
• Une installation documentée et une mise en route
rapide et professionnelle de vos nouveaux équipementsgrâce à la qualification d’installation (IQ)
• La Qualification opérationnelle (OQ) garantissant que
les systèmes d’analyse Metrohm sont conformes aux
spécifications. Elle garantit que l’équipement atteint
les performances attendues.
• Tout le travail de qualification et de validation est réalisé
par des professionnels, spécialistes du service Metrohm,
entraînés et certifiés.
• La formation des utilisateurs par des experts
• Des procédés d’audit efficaces
• La requalification et la revalidation spécialisées
Metrohm Quality Service
8/17/2019 Analyse Pharmaceutique
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tuées par nos experts spécialistes du service. Vous avez le
choix parmi plusieurs contrats. Par exemple, le contrat
Full vous permet de profiter de la performance optimale
de vos équipements Metrohm à chaque instant sans
aucun surcoût, et vous bénéficiez de la vérification de la
conformité de l’ensemble des documentations.
Pourquoi «Metrohm Quality Service» ?L’offre «Metrohm Quality Service» est disponible à travers
le monde entier. La maintenance préventive réalisée ré-
gulièrement allonge la durée de vie de votre appareil en
vous assurant que votre appareil sera toujours en bon
état de marche. Toutes les étapes de maintenance réali-
sées sous le label «Metrohm Quality Service» sont effec-
Un aperçu de l’offre «Metrohm Quality Service»
Nos services Bénéfice pour le Client
Support applicatif grâce à notre vaste sélection de bulle-tins d’application, Notes d’application, monographies, Apport d’une solution rapide et professionnelle à toutes
brochures de validation, posters techniques et articles les questions applicatives et les challenges analytiques
Consultation personnalisée de nos spécialistes par complexes
téléphone ou par e-mail
Sessions de formation
Les utilisateurs compétents contribuent notablement
à fournir des résultats fiables
Etalonnages certifiés, par exemple pour les unités
Mesures précises
interchangeables et unités de dosage
Vérification documentaire de la conformité par rapport
aux réglementations et pour réussir vos audits
Maintenance à distance Résolution très rapide des questions liées à l’utilisation
du logiciel
Support de sauvegarde Données sécurisées
Service en urgence, par exemple réparation expressTemps de réponse court et résolution rapide du problème
Minimisation du temps d’arrêt de l’appareil
Réparations de qualité réalisées rapidement, pour
Pièces détachées d’origine, fabriquées en Suisse et une remise en route de votre appareil
disponibles partout dans le monde Minimisation du temps d’arrêt de l’appareil
Garantie de la disponibilité des pièces détachées pendant Protection de votre investissement à travers la
10 ans après la date de fin de production de l’appareil disponibilité des pièces détachées et accessoires à
long terme
Ateliers de répérations délocalisés à travers le monde Réparations de qualité réalisées rapidement, pour
en plus de l’atelier central situé en Suisse une remise en route de votre appareil
23
Grâce à l’offre «Metrohm Quality Service», vous
pouvez compter sur les résultats donnés par
votre appareil pendant toute sa durée de vie.
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Informations pour toute commande
24 Mesure de pH et de conductivitéMesure du pH2.867.0110 867 pH Module avec Touch Control
2.867.0210 867 pH Module avec tiamoTM light
Mesure de conductivité
2.856.0110 856 Conductivity Module avec Touch Control
2.856.0210 856 Conductivity Module avec tiamoTM light
6.0916.040 Cellule de conductivité c = 0.1 cm–1 avec Pt 1000
Titrage
2.907.1020 Pharm Titrando
2.902.0010 902 Stat Titrando
6.6056.2X2 tiamoTM 2.X full
Détermination de l’eau selon Karl Fischer
Titrage KF Coulométrique
2.756.0010 756 KF Coulometer avec électrode génératrice avec diaphragme
2.756.0110 756 KF Coulometer avec électrode génératrice sans diaphragme
2.831.0010 831 KF Coulometer avec électrode génératrice avec diaphragme
2.831.0110 831 KF Coulometer avec électrode génératrice sans diaphragme
2.851.0010 851 Titrando avec électrode génératrice avec diaphragme
2.851.0110 851 Titrando avec électrode génératrice sans diaphragme2.852.0050 852 Titrando avec électrode génératrice avec diaphragme et vase de titrage volumétrique
2.852.0150 852 Titrando avec électrode génératrice sans diaphragme et vase de titrage volumétrique
Titrage KF Volumétrique
2.890.0110 890 Titrando avec 900 Touch Control
2.890.0210 890 Titrando avec tiamoTM light
2.870.1010 870 KF Titrino plus complet
2.901.0010 901 Titrando incluant un vase de titrage
Préparation d’échantillon pour KF
2.860.0010 860 KF Thermoprep
2.874.0010 874 USB Oven Sample Processor
Automatisation
2.815.1110 815 Robotic Titration Soliprep
2.815.2110 815 Robotic Flexible Soliprep
2.815.3110 815 Robotic Filtration Soliprep
2.815.4110 815 Robotic Soliprep for LC
Stabilité à l’oxydation
2.743.0014 743 Rancimat pour huiles et graisses (230 V) avec logiciel et accessoires
2.743.0015 743 Rancimat pour huiles et graisses (115 V) avec logiciel et accessoires
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Chromatographie Ionique
2.850.3030 850 Professional IC AnCat – MCS pour la détermination des anions et des cations
2.850.2150 850 Professional IC – MCS – Prep 2 pour la détermination des anions après élimination de matrice inline
2.871.0010 871 Advanced Bioscan pour la détection ampérométrique pulsée
2.858.0020 858 Professional Sample Processor pour automatiser les analyses
6.5331.010 Equipement pour cellule Au
6.1050.410 Metrosep C 4 - 100/4.0 pour la détermination des cations
6.1020.030 Metrosep A Supp 10 - 250/4.0 pour la détermination des anions
Voltammétrie
2.797.0010 797 VA Computrace pour l’analyse de traces (analyse manuelle)MVA-2 797 VA Computrace pour l’analyse de traces avec ajout automatique d’étalons
(797 VA Computrace avec deux 800 Dosinos pour l’ajout automatisé de solutions auxiliaires)
MVA-3 797 VA Computrace totalement automatisé pour l’analyse de traces (797 VA Computrace avec
863 Compact VA Autosampler et deux 800 Dosinos for l’ajout automatisé de solutions auxiliaires ;
passeur d’échantillons jusqu’à 18 échantillons)
Analyse de process
2.875.0010 875 Unité de base ProcessLab avec panneau de contrôle TFT, porte à gauche
2.875.0020 875 Unité de base ProcessLab avec panneau de contrôle TFT, porte à droite
2.875.0510 875 Unité de base ProcessLab avec panneau de contrôle tactile TFT, porte à gauche
2.875.0520 875 Unité de base ProcessLab avec panneau de contrôle tactile TFT, porte à droite
2.875.0210 875 Unité de base ProcessLab VA avec panneau de contrôle tactile TFT, porte à gauche
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n p a g e s p a r E c k n a u e r + S c h o c h A S W ,
i m p r i m é e n S u i s s e p a r M e t r o h m A G ,
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