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AMBRISENTAN

En hipertensión arterial pulmonar Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Clínico Universitario de Valladolid

Fecha 21/12/11

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORM E Fármaco: Ambrisentan

Indicación clínica autorizada: Tratamiento de pacientes con hipertension arterial pulmonar (HAP) clasificados como clase funcional II y III de la Organización Mundial de la Salud (OMS), para mejorar su capacidad para realizar ejercicio. Se ha demostrado la eficacia en HAP idiopática (HAPI) y en HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo (ETC).

Autores / Revisores: Encarna Abad Lecha.

Tipo de informe : A, Actualizado.

Declaración conflicto de intereses de los autores: Declara no tener. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud : Dr. Carlos Disdier Vicente

Servicio: Neumología

Justificación de la solicitud: Utilización en la indicación aprobada en la ficha técnica y con las ventajas de pauta una vez al día, menor interacción farmacológica y menor toxicidad hepática.

Fecha recepción de la solicitud : 13-10-2011

Petición a título : Solicitud realizada por el Jefe de Servicio y consensuada con el Servicio 3.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

Nombre genérico : Ambrisentan Nombre comercial : Volibris® Laboratorio : Glaxo Group Ltd Grupo terapéutico : Denominación: C02KX. Otros antihipertensivos. Código ATC: C02KX02. Vía de administración : Vía oral Tipo de dispensación : Uso Hospitalario Procedimiento de autorización : Centralizado a través de la EMA, “medicamento huérfano”. Presentaciones y precio

Forma farmacéutica y dosis Unidades por envase Código Coste/envase a PVC

(PVL + Dto + IVA) Coste/ unidad a PVC

(PVL + Dto + IVA)

Volibris® comprimidos 5 mg 30 660917 2.063,69 €/env 68,79 €/comp

Volibris® comprimidos 10 mg 30 662423 2.063,69 €/env 68,79 €/comp

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4.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1. Mecanismo de acción (1)

Antagonista selectivo del receptor de endotelina tipo A (ETA), que se localiza mayoritariamente en las células musculares lisas vasculares y miocitos cardiacos, evitando la activación de sistemas de segundos mensajeros mediada por la endotelina y que origina vasoconstricción y proliferación de las células musculares lisas. Se espera que la selectividad de ambrisentan por el receptor ETA en lugar de por el receptor ETB conserve la producción mediada por el receptor ETB de los vasodilatadores óxido nítrico y prostaciclina. 4.2. Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación (1):

EMA: Abril de 2008. Tratamiento de pacientes con HAP clasificados como clase funcional II y III de la OMS, para mejorar su capacidad para realizar ejercicio. Se ha demostrado la eficacia de este medicamento en HAPI y en HAP asociada a ETC.

FDA: Junio de 2008. Tratamiento de pacientes con HAP (OMS grupo 1) clasificados como clase funcional II o III de la OMS, para mejorar su capacidad para realizar ejercicio y retrasar el empeoramiento clínico. 4.3. Posología y forma de administración (1)

Dosis recomendada en pacientes adultos de 5 mg por vía oral una vez al día, con o sin alimentos.

En pacientes con síntomas en clase III, se ha observado que 10 mg aporta una eficacia adicional; sin embargo, también se ha observado un aumento de los casos de edema periférico. Los pacientes con HAP asociada a ETC pueden requerir 10 mg para obtener una eficacia óptima. Si la dosis de 5 mg es bien tolerada, se puede considerar un aumento de la dosis hasta 10 mg.

Los escasos datos disponibles sugieren que la interrupción brusca del tratamiento con ambrisentan no está asociada con un empeoramiento rebote de la HAP. Cuando se co-administra con ciclosporina A, la dosis de ambrisentan debe ser limitada a 5 mg una vez al día y el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado.

Características de conservación: No requiere condiciones especiales de conservación. 4.4 Farmacocinética (1)

Se absorbe rápidamente tras la administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan normalmente alrededor de 1,5 horas, tanto en condiciones de ayuno como con alimentos.

Presenta una elevada unión a proteínas plasmática, media de 98,8%.

Se metaboliza en hígado por glucuronización por varias isoenzimas UGT (1A9S, 2B7S y 1A3S) para formar un glucurónido de ambrisentan (13%) y también sufre metabolismo oxidativo principalmente por el CYP3A4 y en menor grado por el CYP3A5 y el CYP2C19. Cabe esperar que la insuficiencia hepática aumente la exposición a ambrisentan.

Ambrisentan y sus metabolitos son eliminados principalmente por vía biliar tras sufrir metabolismo hepático y/o extra-hepático. Tras la administración oral, aproximadamente un 22% de la dosis administrada es eliminada en la orina, siendo un 3,3% ambrisentan inalterado. La semivida de eliminación plasmática en humanos está entre 13,6 y 16,5 horas.

Farmacocinética en insuficiencia renal o hepática: ver apartado 6.3

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4.5 Características comparadas con otros medicament os con la misma indicación (1-6)

Características comparadas con otros medicamentos similares

Principio Activo Ambrisentan (Volibris®)

Bosentan (Tracleer®)

Sildenafil (Revatio®)

Iloprost (Ventavis®)

Epoprostenol (Flolan®)

Treprostinil (Remodulin®) M. extranjero

Presentación Comp 5 y 10 mg

Comp 62,5 y 125 mg

Comp 20 mg

Amp 10 mg/1 ml

Vial 500 mcg Vial 1, 2.5 y 5 mg/ml 20 ml

Posología

5 mg/24 h 10 mg/24 h*

Inicio 62,5 mg/12 h (4 sem) y después 125 mg/12 h

20 mg/8 h 80 mg/8 h

10 mg x 6 v/d (c/3 h descansando noche)

2 ng/kg/min y ajustar según respuesta/ tolerancia

1,25 ng/kg/min y ajustar según respuesta/ tolerancia

Vía administración

oral oral oral inhalada Infusión IV continua

Infusión SC continua

Indicaciones

HAPI y HAP asociada a ETC, clases II-III

HAPI y HAP asociada a esclerodermia, la congénita y fisiología de Eisenmenger, clases II-III

HAPI y HAP asociada a ETC, clases II-III

HAPI, clase III

HAPI, clases III-IV

HAP grupo 1#, clases II-IV

Coste tratamiento (PVC)/mes

2.063,7 € 2.385,2 € 490,9 € 1.963,6 €

2.810,2 € Variable 0,126 €/mcg 11.339 €/mes¥

Variable 3,266 €/mcg 20.410 €/mes&

* Para HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo # HAP grupo 1: HAPI y HAP asociada a ETC, infección por VIH, hipertensión portal, HAP congénita, eschistosomiasis,

anemia hemolítica crónica, la del recién nacido, enfermedad veno-oclusiva pulmonar, hemangiomatosis pulmonar capilar y la inducida por tóxicos o medicamentos (aceite colza, fenfluramina, cocaína, …)

¥ Coste de tto con 180 viales/mes & Coste de tto con 1,25 viales/mes 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación c línica evaluada

Se dispone del informe EPAR de la EMA(7) y del informe CEDER de la FDA(8). Se describen dos ensayos clínicos pivotales fase III, de idéntico diseño metodológico (a excepción de las dosis de ambrisentan utilizadas), aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, de 12 semanas de duración(9):

• ARIES-1 (AMB-320): placebo, 5 ó 10 mg/d de ambrisentan. Realizado en 46 centros de Estados Unidos, México, Sudamérica, Australia y Europa.

• ARIES-2 (AMB-321): placebo, 2,5 ó 5 mg/d de ambrisentan. Realizado en 41 centros de Europa, Israel y Sudamérica.

Se valora en pacientes con HAPI (64% de los pacientes) o asociada a ETC (32%) de clases funcionales II (38% de los pacientes) y III (55%) de la OMS, la variación que se produce en la distancia recorrida en el test de la marcha de 6 minutos (TM6M) a las 12 semanas de tratamiento con ambrisentan o placebo.

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Tabla 1.1. Ensayos ARIES 1 y 2 a las 12 semanas (9)

Referencia: . Galiè N, et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation 2008; 117: 3.010-3.019. Fase III, randomizados, doble ciegos, controlado con placebo, multicéntricos, duración: 12 semanas. - Nº de pacientes: Se aleatorizaron 394 pacientes (202 en ARIES-1 y 192 en ARIES-2). Recibieron al menos 1 dosis de tratamiento,

393 (201 en ARIES-1 y 192 en ARIES-2). Pérdidas: 41 pacientes (10%). Estratificación por causa de HAP (idiopática vs otras). ARIES-1 (randomización 1:1:1): ambrisentan 5 mg/24 h, ambrisentan 10 mg/24 h y placebo/24 h ARIES-2 (randomización 1:1:1): ambrisentan 2,5 mg/24 h, ambrisentan 5 mg/24 h y placebo/24 h - Criterios de inclusión: pacientes > 18 años con HAP idiopática o HAP asociada a ETC, infección por VIH o uso de anorexígenos. - Criterios de exclusión:

• Pacientes en tto con bosentan, sitaxentan, sildenafilo, epoprostenol, iloprost o teprostinil • Pacientes con una distancia recorrida en el test de la marcha de los 6 minutos <150 m ó >450 m • Paciente con enfermedad hepática pre-existente (cirrosis o elevación clínicamente significativa de aminotransferasas)

- Variable principal: variación producida en el test de la marcha de los 6 minutos (TM6M) tras 12 semanas de tratamiento. - Tipo de análisis: de superioridad, por intención de tratar modificado (todos los pacientes randomizados que reciben al menos 1

dosis). Resultados ARIES 1 (12 sem)

Variable evaluada en el estudio Placebo N=67

AMB5 N=67

AMB10 N=67

AMBcom N=134

Diferencia (IC95% ajustado respecto a placebo)

Variable principal: • Variación en TM6M

-7,8m

+22,8m

+43,6m

+33,2m

AMB5 31m (3-59)

p=0,008

AMB10 51m (27-76)

p<0,001 Variables secundarias: • Empeoramiento clínico* • Cambio en clase funcional OMS

• SF-36 • Índice disnea Borg • Péptido natriurético tipo B

9 %

↑23,9% ↓16,4%

+2,31±7,65 0,0 ↑9%

4 %

↑28,4% ↓1,5%

+3,86±7,14 -0,3 ↓30%

4 %

↑29,9% ↓4,5%

+4,52±7,16 -0,9 ↓45%

4 %

↑29,1% ↓3,0%

+4,10±8,39 -0,6

AMB5 p=0,292

p=0,073

p=0,543 p=0,316

AMB10 p=0,214

p=0,096

p=0,111 p=0,002

AMBcom p=0,307

p=0,043

p=0,229 p=0,017 p<0,003

Resultados ARIES 2 (12 sem)

Variable evaluada en el estudio Placebo N=65

AMB2,5 N=64

AMB5 N=63

AMBcom N=127

Diferencia (IC95% ajustado respecto a placebo)

Variable principal: • Variación en TM6M

-10,1m

+22,2m

+49,4m

+35,7m

AMB2,5 32m (2-63) p=0,022

AMB5 59m (30-89)

p<0,001 Variables secundarias: • Empeoramiento clínico* • Cambio en clase funcional OMS

• SF-36 • Índice disnea Borg • Péptido natriurético tipo B

22%

↑16,9% ↓18,5%

-0.20±7,14 +0,8 ↑13%

5%

↑15,6% ↓4,7%

+3,86±7,14 -0,2 ↓29%

5%

↑14,3% ↓3,2%

+2,96±6,81 -0,4 ↓30%

5%

↑15,0% ↓3,9%

+3,41±6,96 -0,3

AMB2,5 p=0,005

p=0,206

p=0,005 p=0,046

AMB5 p=0,008

p=0,187

p=0,040 p=0,040

AMBcom P<0,001

p=0,120

p=0,005 p=0,019 p<0,003

Resultados ARIES 1 y 2 combinado (12 semanas)

Variable evaluada en el estudio Placebo N=132

AMB5 N=130

Diferencia (IC95% ajustado respecto a placebo)

Variable principal: • Variación en TM6M

-9,0

+35,7

AMB5 45m (24-65) p<0,001

Variables secundarias: • Empeoramiento clínico* • Cambio en clase funcional OMS • SF-36 • Índice disnea Borg

15%

↑20,5% ↓17,4% +1,07±7,64

+0,4

5%

↑21,5% ↓2,3% +3,34±8,30

-0,3

p=0,005

p=0,025 p=0,033 p=0,031

AMB2,5 : Ambrisentan 2,5 mg/d, AMB5 : Ambrisentan 5 mg/d, AMB10 : Ambrisentan 10 mg/d, AMBcom : Ambrisentan combinado, TM6M: Test de la marcha de los 6 minutos

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* Muerte, trasplante pulmonar, hospitalización por HAP, septostomía atrial, retirada del estudio por la necesidad de otros medicamentos frente a la HAP o cumplimiento de ≥ 2 criterios de abandono después de 4 sem de tto (↓>20% en TM6M, ↑clase funcional OMS, empeoramiento fallo ventricular derecho, fallo renal o hepático progresivo, presión sanguínea sistólica < 85 mmHg). Valoración estadística del tiempo desde la randomización hasta el evento en base logarítmica.

Se observa una mejora estadísticamente significativa en la distancia recorrida en el TM6M en los dos estudios y a las distintas dosis ensayadas frente a placebo. En el estudio ARIES 2 se observa un efecto doble en la mejora del TM6M de la dosis de ambrisentan 5 mg/d que en el ARIES 1 (49,4 m vs 22,8 m), se desconocen las posibles causas, ¿distintas poblaciones o práctica clínica?. La mejora se observa también en las 2 clases funcionales de la OMS, 36-55 m para clase II y 39-45 m para clase III. La mejora observada en la HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo era significativa pero de menor magnitud que la observada en la HAPI, 15-23 m frente a 50-66 m. Realizando el análisis para HAP no idiopática, sólo la dosis de 10 mg en el ARIES 1 era clínica y estadísticamente significativa y, en el ARIES 2, la mejora no era significativa para ninguna de las dosis, probablemente debido al menor tamaño de muestra. Esta menor respuesta de la HAP asociada a ETC frente a la HAPI, se ha observado también para otros antagonistas de la endotelina (ARE). Respecto a las variables secundarias, se observa una mejora estadísticamente significativa en el ARIES 2 en tiempo hasta el empeoramiento clínico y calidad de vida según el SF-36, y en el ARIES 1, en el cambio en la clase funcional de la OMS, principalmente, por un menor deterioro. Tanto en el ARIES 1 como en el ARIES 2 se observa una mejora en el índice de disnea Borg y una disminución en la concentración plasmática del péptido natriurético tipo B. Esta variabilidad en estos resultados puede deberse a no tener suficiente poder estadístico y/o a diferencias en las poblaciones o práctica clínica. En concreto, se observan unas diferencias importantes en los resultados de la variable de empeoramiento clínico en el grupo placebo, 9% en ARIES 1 y 22% en ARIES 2, fundamentalmente, debido al distinto porcentaje de hospitalización (3% y 14%). Diferencias en los criterios de admisión hospitalarios en el ARIES 1 (Norteamérica) y el ARIES 2 (Europa) podrían ser las responsables de esta discrepancia. Se realiza el estudio de extensión ARIES E(10) a 2 años de los pacientes tratados con ambrisentan 2,5, 5 y 10 mg en los ensayos ARIES 1 y ARIES 2. Se incluyen 383 pacientes: 63% con HAPI, 37% HAP asociada; 46% clase funcional I/II, 54% clase III/IV; TM6M medio basal 347±85 m. A los 2 años, la mejora en la distancia recorrida en el TM6M se mantiene para la dosis de 5 mg (+23 m, IC95%: de 9 a 38 m) y 10 mg (+28 m, IC95%: de 11 a 45 m) pero no para la de 2,5 mg (+7 m, IC95%: de -13 a 27 m). La estimación de Kaplan-Meier para la dosis combinada de la supervivencia a 1 año fue de 94% (IC95%: 91-96%) y del 88% (IC95%: 83-91%) a los 2 años. Resultados similares a las estimaciones con bosentan (93% y 84%, respectivamente). Y se observaba tanto para la HAPI, 96% (IC95%: 92%-98%) a 1 año y 89% (IC95%: 84-93%) a 2 años, como para la HAP asociada a enfermedad de tejido conectivo, 91% (IC95%: 84%-95%) 1 año y 83% (IC95%: 75-89%) a 2 años. En los estudios de extensión de los ensayos pivotales de bosentan, se observaba peor supervivencia a largo plazo en la HAP asociada a ETC que en la HAPI (73% frente a 89%, respectivamente).

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La estimación de Kaplan-Meier de libre de empeoramiento clínico era de 83% (IC95%: 79-87%) a 1 año y 72% (IC95%: 67-76%) a los 2 años. El efecto adverso más común fue el edema periférico (21% leve, 16% moderada, 1,3% grave) con suspensión del tratamiento por este motivo en 1 caso. El riesgo anual de aumento de las aminotransferasas por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad (LNS) era de aproximadamente 2% por año, 1,8% (IC95%: 0,8-3,9%) durante el 1er año y 3,9% (IC95%: 2,2-6,8%) durante los 2 años, y motivó la suspensión del tratamiento en 2 casos. No se dispone de estudios comparativos con otros ARE o inhibidores de la fosfodiesterasa. No se dispone de estudios en otros tipos de hipertensión pulmonar (de los grupos 2 a 5). En la del grupo 2, la asociada a enfermedad cardiaca izquierda, no se recomienda el tratamiento avanzado(12-14). En un ensayo en 471 pacientes con hipertensión pulmonar asociada a disfunción ventricular izquierda, se comparó tratamiento convencional con o sin epoprostenol. El ensayo se finalizó prematuramente porque el grupo con epoprostenol presentaba un incremento de la mortalidad aunque no estadísticamente significativo, 30 frente a 24% a los 3 meses y 48 frente a 37% a los 6 meses. Una posible explicación sería el efecto inotrópico positivo y la incapacidad de un corazón izquierdo comprometido para manejar el aumento de flujo a través de la vasculatura pulmonar dilatada. En el grupo 3, la asociada a enfermedad pulmonar o hipoxemia, podría incrementar la hipoxemia, parece que sildenafilo, óxido nítrico e iloprost inhalado no presentan este problema, al menos en la fibrosis pulmonar. Las guías de práctica clínica recomiendan que el uso de la terapia avanzada en estas situaciones se realice en el contexto de un ensayo clínico. 5.2 Evaluación de fuentes secundarias 1.- Revisiones sistemáticas:

Se dispone de una revisión sistemática Cochrane(11) actualizada hasta febrero del 2008 sobre los ARE para la HAP. Incluye 11 ensayos clínicos aleatorizados con 1.457 pacientes, con una duración de 12 semanas a 6 meses. Después del tratamiento, los pacientes tratados con ARE pueden caminar un promedio de 33,7 m (IC95%: 24,9-42,5 m) más que los tratados con placebo en el TM6M. Los ARE mejoraron más a los pacientes el estado de la clase funcional de la OMS/NYHA que el placebo (OR 1,6; IC95%: 1,2 a 2,1) y redujeron la probabilidad de deterioro de la clase funcional en comparación con placebo (OR 0,26; IC95%: 0,16 a 0,42). Sólo hubo una tendencia de los ARE a reducir la mortalidad (OR 0,48; IC95%: 0,21 a 1,09) y hay datos limitados que sugieren que los ARE mejoran la puntuación del índice de disnea de Borg y la hemodinámica cardiopulmonar en los pacientes sintomáticos. La toxicidad hepática no fue frecuente, y los ARE se toleraron bien en esta población.

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2.- Guías de práctica clínica:

En las distintas guías de práctica clínica publicadas(12-14), recomienda que a los pacientes diagnosticados de HAP se les debe realizar un test agudo de vasorreactividad y los que muestren una respuesta positiva considerarlos candidatos a antagonistas del calcio vía oral. Los pacientes con test agudo de vasorreactividad negativo o en los que han fracasado los antagonistas del calcio, con clase funcional II o III, deben ser considerados candidatos a terapia avanzada vía oral, 1ª línea: ambrisentan, bosentan o sildenafilo, alternativa: sitaxentan o tadalafilo.

3.- Otros informes GENESIS: Se dispone de 3 informes Genesis(15-17), en los que se propone su inclusión, clasificándolo como equivalente terapéutico de bosentan.

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6.- EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1. Descripción de los efectos adversos más signif icativos (1, 7)

En los 483 pacientes de los estudios fase II y III con HAP que recibieron ambrisentan con una duración de al menos 6 meses para la mayoría de los sujetos (86,6%) y al menos un año en más de 2/3 de los sujetos, las reacciones adversas más frecuentes fueron similares a otros antagonistas de la endotelina. Se describen como muy frecuentes (≥ 1/10): cefalea, edema periférico y retención de fluidos y como frecuentes (≥ 1/100 a <1/10): congestión nasal, sinusitis, nasofaringitis, rinitis, dolor abdominal, estreñimiento, rubefación, dolor o malestar torácico, palpitaciones y anemia. La frecuencia de cefalea, congestión nasal, edema periférico y anemia fue mayor con la dosis de 10 mg que con 5 mg. El edema periférico se notificó más frecuentemente y tendió a ser más grave en pacientes ≥65 años. La incidencia fue sustancialmente diferente entre los estudios ARIES-1 y ARIES-2 para los grupos con dosis de 5 mg/d (26,9% frente a 9,5%, respectivamente), se desconoce la razón de estas diferencias. La disminución de la concentración de hemoglobina se observaba en las primeras 4 semanas con una disminución media para ambrisentan de 0,83 g/dl (↓ 0,76 g/dl para la dosis de 5 mg y ↓ 1,1 g/dl para la de 10 mg). Estos cambios se estabilizaban a lo largo de las 8 semanas siguientes y no se observaba una reducción clínicamente significativa con el tratamiento a largo plazo. Respecto a la seguridad hepática, en la siguiente tabla se describen las alteraciones en las aminotransferasas según gravedad observadas en los estudios de ambrisentan (fecha de corte: 16-11-2006): En los estudios controlados de bosentan(18), se observaron alteraciones en las aminotransferasas en 11,2% de los pacientes que recibieron bosentan frente a 1,8% en los de placebo. Los valores de ALT/AST eran ≥5xLSN en 6,8% de los pacientes con bosentan y ≥10xLSN en 3,2%. En una cohorte de pacientes con HAP (n=36) que previamente habían suspendido tratamiento con bosentan o sitaxentan por alteraciones en la función hepática(19), recibieron ambrisentan 2,5 mg/d durante 4 semanas seguido de 5 mg/d durante 8 semanas más. Ningún paciente presentó elevaciones de las aminotransferasas por encima de 3xLSN que resultara en la suspensión de

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ambrisentan. Tampoco se observó algún caso en el periodo de extensión (exposición media de 102 semanas), a pesar que se aumentó la dosis a 10 mg/d en más de la mitad de los pacientes. Estos resultados sugieren un perfil de seguridad más favorable para ambrisentan, aunque con las limitaciones del número de pacientes y la duración del tratamiento. Sitaxentan es otro antagonista selectivo de la endotelina tipo A, comercializado en abril de 2007 y que el laboratorio Pfizer retiró voluntariamente del mercado a nivel mundial debido a notificaciones de lesión hepática grave impredecible en diciembre de 2010. A raíz de un caso post comercialización de muerte asociada a daño hepático producida en Reino Unido en 2009 y 2 casos de ensayos clínicos en India y Ucrania durante 2010, revisa los casos producidos. Concluye que no se puede excluir un nuevo patrón idiosincrásico de daño hepático asociado a sitaxentan, este efecto no parece estar relacionado con factores de riesgo identificables o que pudieran ser detectados en los controles mensuales y, al menos en algunos casos, no desaparece cuando se interrumpe el tratamiento. Dada la disponibilidad de otros tratamientos alternativos, el laboratorio consideró que el beneficio general de sitaxentan no superaba el riesgo en la población general de pacientes con HAP. 6.2. Precauciones de empleo (1) 6.3.a. Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al ambrisentan, a la soja o a alguno de los excipientes - Embarazo - Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable - Lactancia - Insuficiencia hepática grave (con o sin cirrosis) - Valores basales de aminotransferasas hepáticas (AST y/o ALT) mayor de 3 veces el límite

superior de la normalidad. 6.3.b. Precauciones generales y en poblaciones espe cíficas de pacientes

� Controlar mensualmente los niveles de ALT y AST . Interrumpir el tratamiento con ambrisentan si se observa un incremento inexplicable y sostenido de los niveles de ALT y/o AST clínicamente significativo o si va acompañado de signos o síntomas de daño hepático (p. ej. ictericia).

� No se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes con anemia clínicamente significativa y se recomienda controlar los niveles de hemoglobina y/o hematocrito durante el tratamiento (al mes, 3 meses y después según práctica clínica). Considerar la reducción de dosis o suspensión de ambrisentan, si se observa una disminución clínicamente relevante y se han descartado otras posibles causas.

� Valorar antes de iniciar tratamiento con ambrisentan, si el paciente tiene sobrecarga de fluidos preexistente y controlarla clínicamente. Si se observa edema periférico o retención de fluidos una vez iniciado el tratamiento, valorar la necesidad de iniciar un tratamiento específico o de suspender ambrisentan.

� Especial precaución en enfermedad veno-oclusiva pulmonar (grupo 4 de la OMS de la HAP) por el riesgo de edema pulmonar agudo .

� No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes mayores de 65 años .

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� Insuficiencia renal : No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve-moderada. Experiencia limitada en insuficiencia renal grave (aclaramieno de creatinina < 30 ml/min), extremar las precauciones, sobre todo, si se aumenta la dosis a 10 mg/d.

� Insuficiencia hepática : No iniciar tratamiento si insuficiencia hepática grave ni en aquellos pacientes con valores de aminotransferasas mayor de 3 veces el límite superior de la normalidad. No se dispone de datos y, además, ambrisentan se metaboliza extensamente por enzimas hepáticas.

� Niños : No se recomienda el uso en pacientes menores de 18 años de edad, debido a la falta de datos de seguridad y eficacia.

� Embarazo y lactancia : Contraindicado en el embarazo, estudios en animales han mostrado que es teratogénico, no hay experiencia en humanos. No iniciar tratamiento con ambrisentan en mujeres en edad fértil, a menos que el resultado de la prueba de embarazo pre-tratamiento sea negativo y se utilicen medidas anticonceptivas fiables. Se recomienda hacer pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento. Informar a las mujeres del riesgo de daño fetal y del tratamiento alternativo si se quedan embarazadas. No se recomienda la lactancia, se desconoce la excreción en leche materna humana y no se ha estudiado en animales.

6.3.c. Interacciones

No induce ni inhibe la fase I ni II de las enzimas hepáticas y no tiene efecto inductor en la isoenzima CYP3A4, lo que sugiere un bajo potencial para alterar los niveles de los medicamentos metabolizados por estas vías. En estudios en voluntarios sanos, se ha observado que la administración conjunta de ambrisentan con sildenafilo, tadalafilo, ketoconazol, warfarina, anticon-ceptivos orales o digoxina, no afectó de manera significativa a la exposición de ninguno de ellos.

Con ciclosporina A, se observa un aumento de 2 veces en la exposición a ambrisentan en voluntarios sanos, se recomienda no superar la dosis de 5 mg de ambrisentan.

Al añadir rifampicina en voluntarios sanos, se observa un aumento transitorio (aproximadamente 2 veces) en la exposición a ambrisentan, sin embargo, en el día 8 (estado estacionario de rifampicina) no tuvo efecto clínicamente relevante en la exposición de ambrisentan. Vigilar estrechamente al paciente, si se inicia tratamiento de rifampicina. 7.- AREA ECONÓMICA 7.1. Coste tratamiento / día y coste del tratamient o completo. Coste incremental Comparación de costes de ambrisentan frente a otras alternativas para HAP clase II-III vía oral Bosentan

Tracleer® comp c/56 Ambrisentan Volibris® comp c/30

Sildenafilo Revatio® comp c/90

PVC envase 62,5 mg: 2.226,2€ 125 mg: 2.226,2€

5 mg: 2.063,7€ 10 mg: 2.063,7€

20 mg: 490,9€

PVC unitario 62,5 mg: 39,75€ ½ comp 125: 19,88€ 125 mg: 39,75€

5 mg: 68,79€ ½ comp 10: 34,40€ 10 mg: 68,79€

20 mg: 5,45€

Posología 62,5 mg/12 h x 4 sem y 125 mg/12 h

5 mg/24 h 10 mg/24 h*

20 mg/8 h 80 mg/8 h�

Coste día 62,5 mg¥: 39,8€ 125 mg: 79,5€

5 mg&: 34,4€ 10 mg*: 68,8€

16,4€ - 65,5€

Coste año 1er año: 27.908,1€ ≥ 2º año: 29.019,9€

5 mg&: 12.554,2€ 10 mg*: 25.108,3€

60 mg/d: 5.972,7€ 240 mg/d: 23.890,7€

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Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia

5 mg&: -15.353,9€ (1era) y -10.534,3€ (≥ 2ºa) 10 mg*: -2.799,8€ (1era) y -3.911,6€ (≥ 2ºa)

60mg: -21.935,4€ y -21.935,4€ (≥ 2ºa) 240mg: -4.017,4€ y -5.192,2€ (≥ 2ºa)

* En HAP asociada a ETC ♯ Algunos autores recomiendan incrementar la dosis hasta 80 mg/8 h si se tolera. ¥ Fraccionando el comp de 125 mg & Fraccionando el comp de 10 mg en la Unidad de Farmacotecnia

A finales del 2010, estaban en tratamiento con sitaxentan 6 pacientes, se cambió en 5 a ambrisentan y 1 pasó a sildenafilo. A lo largo del 2011 hasta el 16/12/2011, se han tratado 71 pacientes con HAP en monoterapia o terapia combinada y ha supuesto 1.569.881,59 €. Se han tratado 40 pacientes con bosentan, 13 con ambrisentan (10 con 5 mg/d y 3 con 10 mg/d) y 40 con sildenafilo (muchos de estos pacientes para tratamiento de HAP tras cirugía cardíaca). La distribución de costes por medicamento ha sido: Bosentan (40 pacientes) 719.928,45€ Treprostinil (2 pacientes) 272.677,60€ Ambrisentan (13 pacientes) 196.750,06€ Sildenafilo (40 pacientes) 155.388,48€ Epoprostenol (1 paciente) 151.315,07€ Iloprost (4 pacientes) 67.768,33€ Tadalafilo (3 pacientes) 6.002,88€ Sitaxentan (2 pacientes) 143,68€ El fraccionamiento de los comp de 10 mg por la Unidad de Farmacotecnia del Servicio de Farmacia para obtener comp de Ambrisentan de 5 mg supondría un ahorro de 62.771 € al año para los 5 pacientes que están en este momento en tratamiento. 7.2. Estimación del número de pacientes/año candida tos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual El solicitante estima 3-5 pacientes/año candidatos al tratamiento. Lo que supondría entre 75.324,9€ y 125.541,5€ al año si no se realiza fraccionamiento de los comprimidos. 8.- AREA DE CONCLUSIONES 8.1. Resumen de los aspectos más significativos y p ropuesta . • El ambrisentan es un antagonista selectivo de la endotelina. Indicado para el tratamiento de

pacientes con HAP (HAPI y HAP asociada a ETC) clase funcional II y III de la OMS, para mejorar su capacidad para realizar ejercicio.

• En los ensayos clínicos comparativos de ambrisentan frente a placebo, se observa una

mejora estadísticamente significativa en la distancia recorrida en el TM6M y en algunas variables 2arias (empeoramiento clínico, cambio de clase funcional, calidad de vida, índice de disnea Borg y concentración del peptido natriurético tipo B) pero con variabilidad en los resultados en función de los estudios. No se dispone de estudios comparativos frente a

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bosentan o sildenafilo. En la revisión sistemática de la Cochrane, se observa un menor deterioro de la clase funcional y una tendencia, pero no significativa, a reducir la mortalidad con los ARE.

• Respecto a la seguridad, los efectos adversos más frecuentes con ambrisentan son cefalea,

edema periférico y retención de fluidos. Parece tener una mejor tolerancia a nivel hepático y un menor potencial de interacciones farmacológicas que bosentan. Se recomienda monitorización de los niveles de aminotransferasas y hemoglobina, y la valoración de la posible retención de líquidos. Está contraindicado en embarazo, lactancia, insuficiencia hepática grave y valores basales de AST/ALT > 3 x LSN.

• En las guías de práctica clínica, lo sitúan como alternativa de 1ª línea junto a bosentan o

sildenafilo en los pacientes con HAP con test agudo de vasorreactividad negativo o en los que ha fracasado el tratamiento con antagonistas del calcio y clasificados como clase funcional II o III de la OMS.

• Ambrisentan supone un gasto inferior a bosentan y superior a sildenafilo. El fraccionamiento

de los comprimidos por parte del servicio de Farmacia supondría un importante ahorro. 8.2. Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital � Propuesta de Inclusión en Guía Farmacoterapéutica de AMBRISENTAN (Volibris® comp 5 y

10 mg) para el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar del grupo 1 de la OMS (la idiopática y la asociada a enfermedad del tejido conectivo, fundamentalmente) clase funcional II y III de la OMS con las siguientes características:

- Test agudo de vasorreactividad negativo o en los que ha fracasado el tratamiento con antagonistas del calcio.

- Presión media en arteria pulmonar medida por cateterización cardiaca derecha mayor de 25 mmHg en reposo o una presión sistólica de arteria pulmonar medida por ecocardiografía Doppler mayor de 40 mmHg.

Se incluye como alternativa terapéutica equivalente a bosentan en las indicaciones que

comparten, seleccionando en cada caso la dosis y fármaco más eficiente. Se recomienda que los pacientes a tratar sean aquellos que previamente no hayan obtenido respuesta a sildenafilo o ésta no sea una opción posible.

� No se dispone de información en otros tipos de hipertensión pulmonar (de grupo 2 a 5 de la

clasificación de la OMS) y se requiere en estos casos, la valoración y solicitud por procedimiento de fuera de indicación de ficha técnica.

� Se requiere para su dispensación receta médica e informe de uso hospitalario por paciente

donde se especifiquen los criterios establecidos en el apartado de la inclusión. � La inclusión del fármaco no va acompañada de la propuesta de retirada de otro fármaco, es

otra opción terapéutica en el tratamiento de la HAP. � Indicaciones o servicios donde se aprueba el uso del medicamento: servicios de Neumología y

Cardiología.

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9.- BIBLIOGRAFÍA 1. Ficha técnica de Volibris® (Ambrisentan). Laboratorios Glaxo Group Ltd, Abril-2008. 2. Ficha técnica de Tracleer® (Bosentan). Laboratorios Actelion Registration Ltd, Junio-2002. 3. Ficha técnica de Revatio® (Sildenafilo). Laboratorios Pfizer Ltd, Diciembre-2005. 4. Ficha técnica de Ventavis® (Iloprost). Laboratorios Bayer Schering Pharma AG, Septiembre-2007. 5. Ficha técnica de Flolan® (Epoprostenol). Laboratorios Glaxosmithkline, S.A., Mayo-1988. 6. Ficha técnica de Remodulin® (Treprostinil). United Therapeutics Corp., Research Triangle Park, NC,

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