ALVOS MOLECULARES TRATÁVEIS EM CÂNCER DE PULMÃO Dr. Luiz Henrique Araujo Médico Oncologista e Pesquisador do INCA/MS e do Instituto COI; Mestre em Oncologia pelo INCA/MS; Doutor em Medicina pela UFRJ; Pós-doutorado em Oncologia Molecular na Ohio State University; Ex-fellow da ASCO.
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ALVOS MOLECULARES TRATÁVEIS EM CÂNCER DE PULMÃO
Dr. Luiz Henrique Araujo
Médico Oncologista e Pesquisador do INCA/MS e do Instituto COI; Mestre em Oncologia pelo INCA/MS; Doutor em Medicina pela UFRJ; Pós-doutorado em Oncologia Molecular na Ohio State University; Ex-fellow da ASCO.
*Definida como ausência de necessidade de corticosteroide nas 4 semanas anteriores ao tratamento do estudo; #Para pacientes cuja doença não progrediu após 4 ciclos de platina-pemetrexede
HR, hazard ratio; R, randomização; BICR: revisão central independente cega
Pós-TKI (T790M-positivo)
18,9 (15,2 – 21,4)
10,2 (9,6 – 11,1)
1.0
SLP Mediana, meses (IC95%)
Pro
bab
ilidad
e de
sobre
vida
livre
de
pro
gre
ssão
0.2
0.4
0.6
0.8
0.0
0 3 6 21 24 27 9 12 15 18
Time from randomisation (months) Número em risco
Osimertinibe 279 262 233 210 178 139 71 26 4 0
Comparador 277 239 197 152 107 78 37 10 2 0
Osimertinibe
Comparador
HR 0,46 (IC95% 0,37 – 0,57)
p<0,0001
Primeira linha (del éxon 19 ou L858R)
Novas terapias anti-EGFR
Abstract ID 10369, Elamin et al. Tan D. et al. ASCO 2017
Poziotinibe (Ins 20) Nazartinibe (C797S)
Novas terapias anti-EGFR
Pao W, Iafrate AJ, Su Z, P Pathol 2011. Chiarle R, et al. Nat Rev Cancer. 2008.
ALK é membro da superfamília de receptores de insulina (tirosina cinase)
2007: translocação EML4/ALK em CPNPC – ativação constitutiva de Alk, com potencial oncogênico
Presente em 3-7% de CPNPC, principalmente não fumantes, jovens e histologia adenocarcinoma
Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:2167−77
Crizotinibe
(n=172)
Quimoterapia
(n=171)
Eventos, n (%) 100 (58) 137 (80)
Mediana, meses 10,9 7,0
HR (95% CI) 0,45 (0,35−0,60)
Pa <0,001
Crizotinibe
Quimioterapia
Número de pacientes em risco Crizotinib e 172 120 65 38 19 7 1 0 Quimioterapia 171 105 36 12 2 1 0 0
Tempo (meses) 0 35
Pro
bab
ilid
ade
de
SLP
(%
) 100
80
60
40
20
0 20 15 10 5 25 30
a2-sided stratified log-rank test
PROFILE 1014
Costa DB, et al. J Clin Oncol 2015; Jan 26. pii: J CO.2014.59.0539 (Epub ahead of print)
Metástases em SNC PROFILE 1005 e 1007:
Metástases cerebrais previamente não tratadas Metástases cerebrais previamente tratadas
• A progressão ocorreu ao receber crizotinibe em: - 43% dos pacientes (47/109) com metástases cerebrais não tratadas anteriormente - 37% dos pacientes (62/166) com metástases cerebrais previamente tratadas
• Pacientes com lesões não-alvo ou novas como PD, o SNC foi o local mais comum de progressão, ocorrendo em: - 70% dos pacientes (30/43) com metástases cerebrais não tratadas anteriormente - 72% dos pacientes (39/54) com metástases cerebrais previamente tratadas
0
aKaplan-Meier method
1. Kim DW, et al. Lancet Oncol 2016; 2. Mok T., ASCO 2015; 3. Ou S-HI, et al. J Clin Oncol 2016; 4. Shaw AT, et al. Lancet Oncol 2016; 5. Gettinger SN, et al. WCLC 2015 (Abstr. 2125); 6. Bauer TM, et al. WCLC 2015 (Abstr. 295).
Tratamentos de resgate (2ª e 3ª geração)
Estudo n Países TRO SLPm
(meses)
Ceritinibe* ASCEND-11 163 Global 56% 6,9
ASCEND-21 140 Global 54% 5,7
Alectinibe* NP286733 138 Global 50% 8,9
NP287614 87 EUA/
Canada 48% 8,1
Brigatinibe Fase 1/25 71 EUA/Espanha 71% 13,4
Lorlatinibe Fase 16 43 Global 47% NR
• Mais específico
• Melhor penetração no SNC¨ *Aprovação das agências
¨SNC = sistema nervoso central
Presented By Alice Shaw at 2017 ASCO Annual Meeting
ALEX Trial
Presented By Alice Shaw at 2017 ASCO Annual Meeting
Eventos adversos, ≥10 entre os braços de tratamento
Nature Medicine Volume18 l Number 3 l March 2012
ROS1 RET
• Descobertos por NGS em 2012;
• RET e ROS1 são receptores tirosina cinase e translocações ocorrem com parceiros que possuem domínios coiled-coil que permitem dimerização;
• Ocorrem em 1-2% cada (adeno, não fumantes)
Meses
N England J MED 371;21
Taxa de resposta 72%
Duração da resposta 17,6 meses
SLP mediana = 19.2 meses
Estudo de fase I: coorte de expansão (N=50).
Translocações de ROS1
Meses Duração da resposta
Mu
dan
ça d
e lin
ha
de
bas
e (%
)
Pro
bab
ilid
ade
de
Sob
revi
da
Livr
e d
e P
rogr
essã
o
Progressão da doença
Doença estável
Resposta parcial
Resposta completa
Melhor resposta
Velcheti ESMO 2016
Rearranjos de RET
RET trials: resumo
Autor Droga Teste N Taxa de Resposta SLP
Drilon Cabozantinibe FISH ou NGS 26 28% 5,5 meses
Yoh Vandetanibe RTPCR+FISH 19 47% 4,7 meses
Lee Vandetanibe FISH 18 18% 4,5 meses
Velcheti Lenvatinibe NGS 25 16% 7,3 meses
CCDC6 > KIF5B
1. Birchmeier C, Gherardi E. Trends Cell Biol. 1998. Cappuzzo F, et al. J Clin Oncol. 2009 3. Engelman JA, et al. Science. 2007. 4. Bean J et al. PNAS. 2007.
Mutações e amplificações de MET
MET é membro da família MET de receptores de tirosina cinase.
Seu principal ligante é o fator de crescimento de hepatócitos (HGF).
Amplificação de MET está presente em até 3% dos pacientes com CPNPC, enquanto ˜1% apresenta mutações no sítio de splicing do éxon 14.
J Clin Oncol33. 2015
Camidge ASCO 2014; Vassal ASCO 2015; Caparica JTO 2016 ASCO Presented by: Alexander Drilon MD
Mutações e amplificações de MET MET amplification
54 year-old female with MET éxon 14-altered lung adenocarcinoma
- Metastatic disease involving lung and lymph nodes, treatment-naive
- Confirmed partial response with crizotinib (-48%), ongoing at 5+ months*
*
ASCO: Alexander Drilon MD Cancer Discov; 5(8); 850-9. 2015 AACR
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
%chan
gefrombaselin
e
Maximum Response to Crizotinib in Patients with MET Exon 14-Altered Lung Cancers (n=16 with measurable disease at baseline and ≥1 response assessment scan)
Partial response (PR), confirmed
Stable disease (SD): includes 4 unconfirmed PRs
* *
* Stable disease and 0% change from baseline
Profile 1001
Mutações somáticas afetam pontos de splicing do éxon 14 de MET
Splicing do gene mutado gera um RNA sem o éxon 14, necessário para recrutamento eficiente da ubiquitina ligase CBL, que dirige MET para degradação
Mutações e amplificação de ERBB2
1. Birchmeier C, Gherardi E. Trends Cell Biol. 1998. Cappuzzo F, et al. J Clin Oncol. 2009 3. Engelman JA, et al. Science. 2007. 4. Bean J et al. PNAS. 2007.
Mutações de ERBB2 são detectadas em 2-4% dos CPNPCs
A mutação mais frequente é uma inserção in-frame no éxon 20.
Mais comuns em não tabagistas, com histologia adenocarcinoma.
Amplificação parece não coincidir com mutações
Mutações e amplificações de ERBB2
DCR of 93% for trastuzumab-based therapies (n =15) and a DCR of 100% for afatinib (n = 3) but no response to other HER2-targeted drugs (n = 3).
Treatment n ORR
First line: without HER2-targeting treatment 93 43,50%
Second line: without HER-2 targeting treatment 52 10%
EGFR-TKIᵃ 26 7,60%
Trastuzumab, T-DM1ᵃ 58 50,90%
Neratinib, lapatinib e afatinibᵃ 29 7,40%
Mutações e amplificações de ERBB2
Mazières, Barlesi and Gautschi, Annals Onc 2016; Weiler, Gautschi JTO 2015
EUHER Registry
• Introdução
• Alvos específicos: receptores de membrana
• Alvos intracelulares
• Conclusões
Agenda
Mutações de BRAF
1. Birchmeier C, Gherardi E. Trends Cell Biol. 1998. Cappuzzo F, et al. J Clin Oncol. 2009 3. Engelman JA, et al. Science. 2007. 4. Bean J et al. PNAS. 2007.
A família RAF: serina-treonina cinases que ativam a via de MEK/ERK abaixo de RAS
BRAF está mutado em 7% de todos os cânceres
1. Lancet 2016;387:1415; 2. JAMA 2014;311:1998; 3. J Clin Oncol 2011;29:3574; Clin Cancer Res 19:4532.
Mutações de BRAF
BRAF 2%
V600E 1,4%
BRAF 2%
V600E 1,6%
França IFCT
N=17,664
EUA LCMC
N=733
Mutações de BRAF
Planchard, Besse, Johnson Lancet Oncol 2016
BRAFV600E : combo superior a monoterapia
Dabrafenibe + Trametinibe
Resposta objetiva =63% (SLP 10m)
Dabrafenibe
Resposta objetiva = 33% (SLP 6m)
Mutações de BRAF
Presented By David Planchard at 2016 ASCO Annual Meeting
• 53 anos, masculino, ex-tabagista
• BRAF V600E Dabrafenibe + trametinibe
Linha de base (março 2014) + 26 meses (maio 2016)
• Introdução
• Alvos específicos: receptores de membrana
• Alvos intracelulares
• Conclusões
Agenda
Conclusões
• Novas tecnologias de sequenciamento permitiram a descoberta
acelerada de alvos tratáveis
• A pesquisa de alvos moleculares é parte fundamental do
diagnóstico do CPNPC
• Mutações tratáveis são relevantes, mesmo que raras
• Desfechos podem variar de acordo com o alvo e terapia