Allgemeine Toxikologie Toxikologie der Hilfs- und Schadstoffe Dr.rer.nat. Martin Pfaffendorf Professor der Pharmakologie und Toxikologie Dr. rer.nat. Cornelius Courts Dr. rer.nat. Cornelius Hess PD Dr. rer.nat. Christian Tränkle Unterrichtsbegleitende Information: http://www.rechtsmedizin.uni-bonn.de/studium/lebensmittelchemie
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Allgemeine Toxikologie Toxikologie der Hilfs- und Schadstoffe ......‘Paracelsus’ 1493-1541) Einwirkungsart (Kontaktort bzw. Aufnahmeweg) Cave: mengenunabhängige Gifte ! Relevante
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Allgemeine Toxikologie
Toxikologie der Hilfs- und Schadstoffe
Dr.rer.nat. Martin PfaffendorfProfessor der Pharmakologie und Toxikologie
Dr. rer.nat. Cornelius CourtsDr. rer.nat. Cornelius Hess
Toxikologie ist die Lehre von den Konsequenzen der Einwirkung chemischer Stoffe auf biologische Systeme.
gr.: Toxico n (Bogen), Pharmako n (Wirkstoff),‘toxicon pharmacon’ = Pfeilgift, Logo s (Lehre)
Experimentelle und regulatorische Toxikologie
Aufgabengebiete 1
Arzneimitteltoxikologie Vorklinische Prüfung auf Verträglichkeit, unerwünschte Wirkungen bei bestimmungsgemäßem Gebrauch, Vergiftungserscheinungen bei Überdosierung
Gewerbetoxikologie Akute und chronische Toxizität von Arbeitsstoffen, Feststellung von Toleranzgrenzen (MAK-Werte in Luft, BAT-Werte in biologischem Material), Arbeitsschutz
Pestizidtoxikologie Toxizität bei Ausbringung im Feld, Rückstände in der Nahrung und Gebrauchsgegenständen
Nahrungsmitteltoxikologie Schadwirkungen natürlicher und künstlicher Nahrungsbestandteile
Kosmetik-Toxikologie Lokale und systemische Verträglichkeit von Kosmetika
Aufgabengebiete 2
Lufttoxikologie Analyse und Wirkungsermittlung von Schadstoffen in der Atmosphäre
Umwelttoxikologie Schadwirkungen chemischer Stoffe auf Öko-Systeme und Rückwirkungen auf den Menschen.
Reproduktionstoxikologie toxikologische Aspekte der Fortpflanzung, Fertilität, Teratogenität
Toxikodynamik Wirkprinzipien von Giften
Toxikokinetik Aufnahme, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung von Giften
Relevante Variablen
Menge Dosis sola facit venenum
Die Dosis allein macht das Gift:
Theophrastus Bombastus von Hohenheim, ‘Paracelsus’ 1493-1541)
Einwirkungsart (Kontaktort bzw. Aufnahmeweg)
Cave: mengenunabhängige Gifte !
Relevante Variablen
Menge Dosis sola facit venenum
Die Dosis allein macht das Gift:
Theophrastus Bombastus von Hohenheim, ‘Paracelsus’ 1493-1541)
Einwirkungsart (Kontaktort bzw. Aufnahmeweg)
Einwirkungshäufigkeit
Einwirkungs(gesamt)zeit
Cave: mengenunabhängige Gifte !
Haber’sche Regel: Ein gegebener toxischer Effekt ist das Produkt aus der Konzentration des Wirkstoffes und seiner Expositionszeit. Nicht am Erbgut angreifende Gifte zeigen eine Schwellenkonzentration, unterhalb derer auch bei langer Exposition kein Effekt zu beobachten ist.
50
75
100
Equieffektive Wirkung
Kon
zent
ratio
n
0 50 100 1500
25
50
75
100
Equieffektive Wirkung
Schwellenkonzentration
Zeit
Kon
zent
ratio
n
0 50 100 1500
25
Zeit
Kon
zent
ratio
n
R-Sätze sind gemäß folgenden Kriterien zuzuordnen:
R28 Sehr giftig beim VerschluckenAkute Toxizität:
LD50 oral, Ratte ≤ 50 mg/kg,Weniger als 100%ige Überlebensrate bei 5mg /kg, oral Ratte nach der Festdosis-Methode, oderHohe Mortalität bei oraler Verabreichung von Dosen < 25 mg/kg an Ratten
Sehr giftig
R27 Sehr giftig bei Berührung mit der HautAkute Toxizität:
LD50 dermal, Ratte oder Kaninchen: ≤ 50 mg/kgLD50 dermal, Ratte oder Kaninchen: ≤ 50 mg/kg
R26 Sehr giftig beim EinatmenAkute Toxizität:
LC50 inhalativ, Ratte, Aerosole oder Stäube: ≤ 0,25 mg/l/4hLC50 inhalativ, Ratte, Gase und Dämpfe: ≤ 0,5 mg/l/4h
R39 Ernste Gefahr irreversiblen SchadensErhebliche Anhaltspunkte, dass irreversible Gesundheitsschäden anderer Art als die in Abschnitt 4 genanntenDurch eine einmalige Verabreichung über einen geeigneten Aufnahmeweg im Allgemeinen im Bereich derOben genannten Dosen verursacht werden können
R-Sätze sind gemäß folgenden Kriterien zuzuordnen:
R25 Giftig beim VerschluckenAkute Toxizität:
LD50 oral, Ratte 25 < LD50 ≤ 200 mg/kg,kritische Dosis 5mg /kg, oral Ratte: 100% Überlebensrate, jedoch offensichtliche Vergiftungserscheinungen, oder hohe Mortalität bei oraler Verabreichung von Dosen > 25 mg/kg und < 200 mg/kg an Ratten
Giftig
R24 Giftig bei Berührung mit der HautAkute Toxizität:
LD50 dermal, Ratte oder Kaninchen: 50 < LD50 400 mg/kg
R48 Gefahr ernster Gesundheitsschäden bei längerer ExpositionSchwerer Gesundheitsschaden (eindeutige funktionelle Störungen oder morphologische VeränderungenVon toxikologischer Bedeutung) kann bei wiederholter oder längerer Exposition über einen geeigneten Aufnahmeweg verursacht werden .
R-Sätze sind gemäß folgenden Kriterien zuzuordnen:
R22 Gesundheitsschädlich beim VerschluckenAkute Toxizität:
LD50 oral, Ratte 200 < LD50 ≤ 2000 mg/kg,kritische Dosis 50mg /kg, oral Ratte: 100% Überlebensrate, jedoch offensichtliche Vergiftungserscheinungen, oder weniger als 100% Überlebensrate bei 500 mg/kg, oral Ratte, oderhohe Mortalität bei oraler Verabreichung von Dosen > 200 mg/kg und < 2000 mg/kg an Ratten
R21 Giftig bei Berührung mit der HautAkute Toxizität:
R65 Gesundheitsschädlich: Kann beim Verschlucken Lu ngenschäden verursachenFlüssige Stoffe und Zubereitungen, die aufgrund ihrer niedrigen Viskosität eine Aspirationsgefahr für denMenschen darstellen.
R68 Irreversibler Schaden möglichErhebliche Anhaltspunkte, dass irreversible Gesundheitsschäden verursacht werden können.
Beschreibung von Vergiftungserscheinungen und Ergründung des Wirkmechanismus
Zielsetzungen
Experimentelle Toxikologie
Johann Jakob Wepfer (1620-1695)
Ich überlegte mir vielerlei. Endlich beschloß ich,
die Sache durch Experimente aufzuklären
Zielsetzungen
Experimentelle Toxikologie Beschreibung von Vergiftungserscheinungen und Ergründung des Wirkmechanismus
Regulatorische Toxikologie Bewertung von Befunden in Bezug auf ein potentielles Risiko für den Menschen
MAK : maximale Arbeitsplatzkonzentration
Regulatorische Toxikologie
Konzentration eines Gases, Dampfes oder Schwebstoffes in der Luftwelche bei einer regelmäßigen Exposition von max. 8 h pro Tag und40 h pro Woche ungefährlich ist
BAT : biologische Arbeitsstoff-ToleranzMaximale Konzentration eines Arbeitsstoffes im Blut und/oder Harnwelche bei regelmäßigen Exposition von max. 8 h pro Tag und 40 h pro Woche ungefährlich ist
TRK : Technische RichtkonzentrationenKonzentration potentiell kanzerogener Arbeitsstoffe in der Luftwelche bei einer regelmäßigen Exposition von max. 8 h pro Tag und40 h pro Woche , unter Berücksichtigung arbeitsmedizinischer und toxikologischer Erfahrung zu verantworten sind
Maximale Konzentration eines potentiell kanzerogenen Arbeitsstoffes im Blut und/oder Harn welche bei regelmäßigen Exposition von max. 8 h pro Tag und 40 h pro Woche unter Berücksichtigung arbeits-medizinischer und toxikologischer Erfahrung zu verantworten sind
Die erlaubte Tagesdosis (ETD) ( Acceptable Daily Intake, ADI) bezeichnetdie Dosis einer Substanz, wie etwa eines Lebensmittelzusatzstoffs, Pestizids oder eines Medikaments, die bei lebenslanger täglicher Einnahme als medizinisch unbedenklich betrachtet wird. Handelt es sich um ungewollte Verunreinigungen, spricht man von einer tolerierten Tagesdosis(Tolerable Daily Intake, TDI).(Tolerable Daily Intake, TDI).Angegeben wird der ETD-Wert in Milligramm bzw. Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht und Tag.
Regulatorische Toxikologie
NOEL oder NOEC (No Observed Effect Level oder Concentration) ist ein toxikologischer Endpunkt in der Toxizitätsbestimmung.Der NOEL entspricht der höchsten Dosis oder Expositionskonzentration eines Stoffes in subchronischen oder chronischen Studien, bei der keine statistisch signifikante behandlungsbedingte Wirkung beobachtet werden kann.
Im Gegensatz dazu bezeichnet der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) die Dosis, bei der keine schädigende Wirkung beobachtet wird.die Dosis, bei der keine schädigende Wirkung beobachtet wird.Der NOEL für einen Stoff bezieht sich immer auf ein bestimmtes biologisches Messverfahren mit einer bestimmten Applikationsform und einer bestimmten Tierart oder einem bestimmten Zellkultursystem.D.h. ein Stoff kann somit verschiedene NOEL-Werte haben, abhängig vom Untersuchungsverfahren.
Regulatorische Toxikologie
Der Maximale Immissions-Konzentration (MIK-Wert ) ist eine Abkürzung für max. Immissionskonzentration ein Wert für eine bestimmte Luftverschmutzung, bei der nach dem aktuellen Stand des Wissens keine Schäden bei Menschen, Tierenund Pflanzen auftreten.Zum Schutz des Menschen werden maximale Immissionskonzentrationen festgelegt,deren Zeitbasis von 0,5 Stunden bis zu maximal einem Jahr reicht. Nicht erfasst werden hiermit Stoffe, die unter dem Verdacht stehen, eine krebserzeugende oder erbgutschädigende Wirkung zu besitzen, da für solche krebserzeugende oder erbgutschädigende Wirkung zu besitzen, da für solche Substanzen aus den oben genannten Gründen das Minimierungsgebot gilt.
Der Vorsorgewert ist ein allgemeiner Umwelt-Richtwert des Bundesgesundheitsamtes (BGA), der im Sinne des vorbeugenden Gesundheitsschutzes zu unterschreiten ist.
Der Interventionswert ist ein allgemeiner Umwelt-Richtwert des Bundesgesundheitsamtes (BGA), bei dem Sofortmaßnahmen zur Abwehr von Gesundheitsgefahren zu ergreifen sind.
Für chemische Gifte läßt sich zumeist eine Schwellenkonzentration angeben, für Gifte, welche das Erbgut schädigen nicht (stochastische Wirkung).
Substratabhängig
Wirkmechanismen chemischer Gifte
Hemmung von Funktionsproteinen z.B. Enzyme, Rezeptoren, Ionenkanäle
Aktivierung von Funktionsproteinen z.B. Enzyme, Rezeptoren, Ionenkanäle
Falsche Substrate z.B. O2-Transport, Eiweißsynthese
Häufig geht der Wirkung von Giften eine Bindung an spezifische Bindungsstellen voraus, welche dann durch eine Aktivierung oder Hemmung die Homöostase des Systems, ggf. fatal, stört. Systems, ggf. fatal, stört. Zumeist folgen die Interaktionen der Gifte welche reversibel an spezifische Rezeptoren binden dem Massenwirkungsgesetz, sind also konzentrationsabhängig. Bis zum Erreichen des Reaktionsgleichgewichtes ist auch eine Zeitabhängigkeit gegeben, danach nicht mehr.Zumeist sind Rezeptoren sehr anspruchsvoll bezüglich der Struktur ihrer Liganden. Liegen diese als Racemat vor, so kann oft nur einer der Isomeren binden: Stereoselektivität
Wirkmechanismen chemischer Gifte
Hemmung von Funktionsproteinen z.B. Enzyme, Rezeptoren, Ionenkanäle
Aktivierung von Funktionsproteinen z.B. Enzyme, Rezeptoren, Ionenkanäle
Falsche Substrate z.B. O2-Transport, Eiweißsynthese
Denaturierung von Zellbestandteilen z.B. Säuren, Laugen, Enzyme
H+
ProteineKoagulationsnekroseH+
Kolliquationsnekrose
OCl-
Toxikodynamik
Für chemische Gifte läßt sich zumeist eine Schwellenkonzentration angeben,
für Gifte, welche das Erbgut schädigen nicht.
Je nach dem Verhalten an der Zielstruktur unterscheidet man Konzentrationsgifte ,
welche streng konzentrationsabhängig ihre Wirkung ausüben, und
Summationsgifte , welche einen irreversiblen Schaden zufügen, welcher sich bei Summationsgifte , welche einen irreversiblen Schaden zufügen, welcher sich bei
erneuter Exposition zum bereits vorhandenen summiert
(Beispiel Xeroderma pigmentosum, genetischer Mangel an DNA-Endonukleasen).
Die Stärke der Wirkung eines Giftstoffes hängt nicht in jedem Fall von der
absoluten Menge im Organismus, sondern von seiner Konzentration am Wirkort ab.
Sind zwei Personen, die eine von 50 kg, die andere von 100 kg Körpergewicht,
gegenüber der selben Dosis eines Giftstoffes exponiert, so kommt es im ersten Fall,
gleichmäßige Verteilung vorausgesetzt, zu einer doppelt so hohen Konzentration an
den Geweben als im zweiten Fall. Zu einer exakten Dosierung, wie sie z.B. bei
Toxikodynamik
den Geweben als im zweiten Fall. Zu einer exakten Dosierung, wie sie z.B. bei
vergleichenden Untersuchungen an Tieren unbedingt erforderlich ist, muß daher das
Körpergewicht (KG) berücksichtigt werden.
Die Dosis wird dann in g/kg KG angegeben.
Für die Risikoabschätzung in der Toxikologie wird von einem Normalgewicht (70 kg)
ausgegangen, um eine Aussage für das Gesamtkollektiv der Bevölkerung machen
zu können. Dies muss bei der Übertragung auf andere Populationen
berücksichtigt werden.
Toxikodynamik
Außer dem Körpergewicht unterscheidet auch die Ansprechbarkeit Individuen eines
Kollektivs. Im Regelfall wird eine glockenförmige Normalverteilung bezüglich der
Ansprechbarkeit beobachtet. Eine Zwei- oder Mehrgipfligkeit weist auf die Anwesenheit
von Subpopulationen hin (Beispiel Pseudocholinesterasemangel,
Glucose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel).
Die Empfindlichkeit eines Organismus hängt, neben genetischen Dispositionen, noch
von Faktoren wie dem Lebensalter, dem Allgemeinzustand, Co-expositionen oder
dem Ernährungszustand (quantitativ und qualitativ) ab.
ToxikodynamikStraub‘sche Schwanzphänomen nach Morphingabe
Toleranz
Bei der wiederholten Gabe von Gift- bzw Arzneistoffen kann es zu einer
Wirkungsabschwächung kommen. Diese kann kinetischer oder dynamischer Art sein.
Einer toxikokinetischen Wirkungsabschwächung liegt die Induktion abbauender
(Leber-) Enzyme zugrunde. Die durch den Erstkontakt mit dem Giftstoff vermehrt
exprimierten Enzyme bauen den Giftstoff bei den folgenden Expositionen
schneller ab, d.h. eine gleiche Dosis führt zu weniger Effekt.
Toleranz
Bei der wiederholten Gabe von Gift- bzw Arzneistoffen kann es zu einer
Wirkungsabschwächung kommen. Diese kann kinetischer oder dynamischer Art sein.
Einer toxikokinetischen Wirkungsabschwächung liegt die Induktion abbauender
(Leber-) Enzyme zugrunde. Die durch den Erstkontakt mit dem Giftstoff vermehrt
exprimierten Enzyme bauen den Giftstoff bei den folgenden Expositionen
schneller ab, d.h. eine gleiche Dosis führt zu weniger Effekt.
Ein Beispiel für eine toxikodynamisch bedingte Wirkungsabschwächung ist die Ein Beispiel für eine toxikodynamisch bedingte Wirkungsabschwächung ist die
Gewöhnung an den Morphingebrauch (ungeklärter Mechanismus) und der
Wirkungsverlust von ß-Adrenozeptorstimulatien (z.B. Isoprenalin) durch die Abnahme
der Rezeptorenanzahl nach wiederholter Exposition.
Ist der Zeitverlauf der Wirkungsabnahme sehr schnell, d.h. im Bereich von Minuten oder Stunden, so spricht man von Tachyphylaxie . Dieser Vorgang ist bei Hemmstoffen Der neuronalen Wiederaufnahme, wie z.B. Amphetaminen oderEphedrin zu beobachten.
Ist ein Organismus vollständig unempfindlich gegen einen Giftstoff, so spricht man
von Resistenz . Diese kann absolut oder relativ sein, d.h. der Organismus spricht
überhaupt nicht bzw. nur bei (gegenüber dem Normalkollektiv) sehr hohen
Dosierungen an (Beispiel Antibiotikaresistenz, Atropinase bei Kaninchen, Antikörper
gegen Schlangengifte, Insulinresistenz)
Eine Resistenz kann erworben oder durch das Erbgut weitergegeben sein.
Es gilt [Rt] = [R] + [AR] Rt = totale Anzahl Rezeptoren
Für Gleichgewichtsbedingungen gilt KA=k1/k2KA=Gleichgewichtsdissoziationskonstante KA =die Konzentration des Liganden A, bei welcher 50% aller Rezeptoren besetzt sind.
[AR]/[Rt] = [A]/([A]+KA) oder [AR] = [A][Rt]/([A]+KA)
Auch irreversible Interaktionen sind konzentrationsabhängig, wenn sich das Agens bei der Reaktion verbraucht (z.B. irreversible Bindung an Rezeptoren). Bis zu diesem Moment bleibt die Reaktion zeitabhängig.
2. Allosterische Bindung
Nicht-kompetitiver Rezeptorantagonismus
60
80
100 Ohne Antagonist
Antagonist Konzentration 1
Antagonist Konzentration 10
Antagonist Konzentration 100
Effek
t
agonistantagonist
-11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0
0
20
40
log molar
[Agonist]
Effek
Agonist 1 Agonist 2
Physiologischer Antagonismus
Adrenalin Acetylcholin
+ -Herzfrequenz
AgonistAntagonist
Chemischer Antagonismus
Protamin Heparin
Eine Konzentrationsabhängigkeit gilt nicht für Interaktionen mit dem Erbgut, bei
welchem theoretisch bereits eine (!) Interaktion genügt, um kanzerogen, teratogen
oder mutagen zu wirken.
mutagen kanzerogenSomatische Zellen
Auch bei Prozessen, bei welchen sich das Agens nicht verbraucht, ist per se keine Konzentrationsabhängigkeit gegeben (z.B. Prionen, Diphterietoxin, Infektionen). Diese Reaktionen sind einzig zeitabhängig.
mutagen kanzerogen
teratogenZellen in der Keimbahn
teratotoxisch
Allgemeine Begriffe
Affinität Verhältnis des gebundenen zum ungebundenen Anteil einesStoffes in der Anwesenheit eines Rezeptors
Ligand Stoff der mit Affinität an einem Rezeptor bindet
Agonist Ligand, welcher den Rezeptor aktivieren kann
Antagonist Ligand, welcher den Rezeptor nicht (!) aktivieren kann
Rezeptor
kompetitiver AntagonismusInteraktion eines Antagonisten mit dem Rezeptor, welche reversibel ist und durch gesteigerte Konzentrationes eines Agonisten überwunden werden kann
Funktionsprotein, welches Moleküle mit spezifischen Struktureigenschaften binden kann und durch diese Interaktion eine zelluläre Reaktion hervorrufen kann