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RESUMOObjetivo: Revisar os principais mecanismos
imunopatológicos e apresentar uma abordagem prática para o
diagnóstico e conduta da alergia à penicilina. Métodos: Revisão não
sistemática de artigos originais e revisões indexadas nas bases
MEDLINE e LILACS, além de textos clássicos que tratam do tema. Os
seguintes descritores foram utilizados: hipersensibilidade a
drogas, agentes antibacterianos, penicilina, febre reumática,
adolescentes. Resultados: A penicilina é um antibiótico amplamente
utilizado na prática clínica com uma incidência de reações
alérgicas estimada em 2% por curso de tratamento. Entretanto, a
percepção geral de alergia a este medicamento é de 10 a 15%. Convém
ressaltar sua importância na prevenção da febre reumática e no
tratamento da sífi lis congênita, doenças ainda bastante
prevalentes no nosso país e que constituem importante problema de
saúde pública. A penicilina pode causar reações através de todos os
mecanismos imunológicos descritos por Gell & Coombs. Além da
história clínica, os testes diagnósticos in vivo e in vitro são
úteis para esclarecimento dos casos suspeitos de alergia à droga.
Conclusão: Muitos indivíduos são falsamente rotulados como
alérgicos à penicilina. A utilização das ferramentas disponíveis
para o diagnóstico correto permitirá o uso seguro deste medicamento
de elevada efi cácia e baixo custo.
PALAVRAS-CHAVEPenicilina, alergia, hipersensibilidade a
drogas.
ABSTRACTObjective: To review the main immuno-pathological
mechanisms and present a practical approach to the diagnosis and
treatment of penicillin allergies. Methods: non-systematic review
of original articles and reviews indexed in the MEDLINE and LILACS
databases, in addition to classical texts on this subject. The
descriptors used were: drug hypersensitivity, anti-bacterial
agents, penicillin, rheumatic fever and adolescents. Results:
Penicillin is widely used in clinical practice, with an incidence
of allergic reactions estimated at 2% per course of treatment.
However, the general perception of allergy to this medicine is
between 10% and 15%. Its importance must be stressed for preventing
rheumatic fever and treating congenital syphilis, which are
diseases still quite prevalent in Brazil, constituting major public
health problems. Penicillin can cause reactions through all the
immunological mechanisms described by Gell & Coombs. In
addition to clinical history, in vivo and in vitro diagnostic tests
are useful for exploring suspected cases of allergy to this drug.
Conclusion: Many people are wrongly labeled as allergic to
penicillin. Using the tools available for correct diagnosis will
allow the safe use of this medication of high effi cacy and low
cost.
KEY WORDSPenicillin, allergy, drug hypersensitivity.
Alergia à penicilina: aspectos atuaisPenicillin allergy: current
aspects
Mara Morelo Rocha Felix1,
Fábio Chigres Kuschnir2
1Mestre em Clínica Médica, Setor de Saúde da Criança e
Adolescente da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ),
Médica do Setor de Alergia e Imunologia Pediátrica do Hospital
Federal dos Servidores do Estado – RJ. 2Doutor, Professor da
Disciplina de Pediatria da Universidade do Estado do Rio de Janeiro
(UERJ) e do Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica da
Faculdade de Medicina da UFRJ.
Mara Morelo Rocha Felix ([email protected]) – Av. Maracanã,
1523/104, Tijuca – CEP: 20511-000 – Rio de Janeiro – RJ Recebido em
15/08/2011 - Aprovado em 10/09/2011
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ARTIGO DE REVISÃO
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INTRODUÇÃO
A penicilina é um antibiótico amplamente utilizado na prática
clínica e a incidência de re-ações alérgicas com seu uso é estimada
em 2% por curso de tratamento. As reações anafi láticas ocorrem em
apenas 0,01% a 0,05% dos pacien-tes tratados. Entretanto, a
percepção geral de alergia à penicilina na população é de 10 a
15%1.
Vários indivíduos são falsamente rotulados como alérgicos à
penicilina. O relato de reações pode estar associado a distúrbios
neurovege-tativos, erupções cutâneas desencadeadas por infecções
virais, ou ainda provocadas por outros medicamentos usados
concomitantemente com o antibiótico, como os anti-infl amatórios
não hor-monais. Além disso, a sensibilização à penicilina pode
desaparecer com o decorrer do tempo2.
A penicilina é considerada a primeira esco-lha nas profi laxias
primária e secundária da febre reumática e no tratamento da sífi
lis. Também está indicada para tratamento das infecções do trato
respiratório superior e de tecidos moles, pneumo-nia por
Streptococcus pneumoniae, na glomerulo-nefrite pós-estreptocócica,
difteria, entre outras afecções infecciosas3. O diagnóstico
incorreto de alergia à penicilina exclui uma opção terapêutica de
elevada efi cácia e baixo custo, aumentando as despesas do
tratamento e possibilitando o surgi-mento de cepas de bactérias
resistentes4.
EPIDEMIOLOGIA DASREAÇÕES À PENICILINA
As reações adversas a drogas (RAD) atin-gem cerca de 15% dos
pacientes hospitalizados. Já as reações alérgicas, também
denominadas reações de hipersensibilidade, constituem 6 a 10% de
todas as RAD5.
Entre os antibióticos, o grupo dos beta-lactâ-micos é o mais
prescrito, representando também a causa mais comum de reações
adversas às dro-gas mediadas por mecanismos imunológicos6,7.
As reações alérgicas a antibióticos estão associadas à alta
morbimortalidade e custos
elevados para o sistema de saúde5, 8. Qualquer órgão do corpo
pode ser afetado, porém o en-volvimento cutâneo é o mais comum.
Estudo de Bigby et al. compreendendo o período de 1975 a 1982
mostrou uma frequência de 2,2% de re-ações alérgicas cutâneas a
drogas em pacientes hospitalizados, sendo a amoxicilina o agente
mais frequentemente envolvido8.
Em relação às reações anafi láticas, um estu-do prospectivo
multicêntrico avaliou a incidência de reações alérgicas à
penicilina em pacientes com febre reumática em uso de penicilina
ben-zatina para profi laxia secundária. Dos 1.790 pa-cientes
incluídos, houve quatro episódios de ana-fi laxia, representando
uma incidência de 0,2%, e apenas um óbito, com incidência de
0,05%9.
O padrão de consumo de antibióticos tem mudado ao longo do tempo
e estudos recentes têm mostrado que a penicilina não é mais o
be-ta-lactâmico mais prescrito em países da Europa e EUA, sendo
substituída pela amoxicilina. Além disso, o consumo de
cefalosporinas também vem aumentando. Esta mudança de padrão se
refl ete nas reações alérgicas, com aumento na frequência de
reações alérgicas às aminopenici-linas e cefalosporinas6.
REAÇÕES ADVERSAS ÀS DROGAS
As reações adversas às drogas (RAD) são defi nidas, de acordo
com a Organização Mun-dial da Saúde (OMS), como todas as
consequên-cias não terapêuticas do uso de uma medicação, exceto
falência terapêutica, envenenamento acidental ou intencional e
abuso de drogas. Tais reações são didaticamente classifi cadas em:
rea-ções previsíveis e não previsíveis10.
As reações previsíveis constituem cerca de 80% das reações
adversas, e baseiam-se nas propriedades farmacológicas da droga. A
super-dosagem ou toxicidade é defi nida como efeito tóxico da droga
relacionado à concentração sis-têmica ou local da droga. Pode ser
resultante de uma dose em excesso, tomada acidentalmente ou
deliberadamente, como por exemplo, necro-
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se hepática por acetaminofeno. Efeitos colaterais são as reações
adversas mais comuns. Ocorrem em doses usuais e são decorrentes das
ações far-macológicas da droga diferindo do efeito tera-pêutico
desejado, como por exemplo sedação com anti-histamínicos de
primeira geração. Os efeitos secundários são consequências
indiretas da ação farmacológica primária da droga, como por exemplo
clindamicina levando à colite pseu-domembranosa por Clostridium
diffi cile. A intera-ção medicamentosa é defi nida como a modifi
ca-ção do efeito de uma droga pelo uso anterior ou concomitante de
outra medicação, por exem-plo, eritromicina e fl uconazol3,10.
As reações não previsíveis correspondem a 20-25% das reações
adversas a drogas. Hiper-sensibilidade (alergia) é defi nida como
uma re-ação imunologicamente mediada no paciente previamente
sensibilizado. A idiossincrasia é ca-racterizada como um efeito não
esperado e não relacionado à ação farmacológica do medica-mento,
por exemplo, dapsona causando anemia hemolítica em um paciente com
defi ciência de G6PD. A intolerância é o efeito indesejado que
ocorre com doses pequenas ou terapêuticas de um medicamento, por
exemplo, tinnitus induzi-do pela aspirina. As reações
pseudo-alérgicas ou anafi lactoides são reações sistêmicas
imediatas, com quadro clínico semelhante ao da anafi la-xia, porém
não são mediadas por IgE, como por exemplo, reações por contraste
iodado3,10. Atu-almente, o termo anafi lactoide está em desuso,
pois a reação requer tratamento semelhante ao da anafi laxia
mediada por IgE.
MECANISMOS IMUNOLÓGICOSDAS REAÇÕES À PENICILINA
As reações alérgicas podem ocorrer através de todos os
mecanismos descritos por Gell & Coombs. Entretanto, algumas não
são classifi cá-veis devido ao desconhecimento do mecanismo
imunológico envolvido11.
Segundo a classifi cação original de Gell & Coombs, o
mecanismo de hipersensibilidade do
tipo I é mediado por anticorpos do tipo IgE. São as reações
imediatas, do tipo anafi lático como, por exemplo, a urticária, o
angioedema e a ana-fi laxia. As reações de hipersensibilidade do
tipo II são mediadas por anticorpos IgG e IgM, e tam-bém por
complemento. São as chamadas reações citotóxicas, como, por
exemplo, as citopenias imunes (anemia hemolítica, trombocitopenia)
e algumas infl amações de órgãos. As reações de hipersensibilidade
do tipo III são mediadas por imunocomplexos, com a participação do
sistema complemento. Exemplos deste mecanismo são as vasculites e a
doença do soro. Por último, o me-canismo de hipersensibilidade do
tipo IV é me-diado por células. São as reações tardias, como a
dermatite de contato e alguns exantemas10.
Pichler e colaboradores propuseram uma subclassifi cação das
reações do tipo IV de Gell & Coombs. O tipo IVa seria
determinado por um pa-drão Th1, semelhante ao que ocorre em
resposta à tuberculina. O tipo IVb seria constituído por um padrão
Th2, com níveis elevados de IL-5 e eosinofi -lia. O tipo IVc seria
constituído por células T CD4+ citotóxicas, que contêm citolisinas,
e estão presen-tes no exantema maculopapular, e por células T CD8+
que, além de conter citolisinas, expressam Fas-Ligante (mediador de
apoptose) quando ati-vadas, como ocorre no exantema bolhoso. O tipo
IVd seria determinado por células produtoras de IL-8 (fator
quimiotático de neutrófi los), levando ao acúmulo de neutrófi los
nas lesões12.
A penicilina pode causar reações através de todos mecanismos
descritos acima10.
ANTIGENICIDADE DA PENICILINA
A penicilina é uma substância de baixo peso molecular e precisa
se ligar covalentemen-te a macromoléculas para produzir complexos
hapteno-proteína e induzir uma resposta imu-ne2,3,13. Seus
determinantes antigênicos são:a) Determinante antigênico principal:
corres-
ponde a 95% dos antígenos penicilínicos e é constituído pelo
benzilpeniciloil (BPO), resultante da rotura do anel
beta-lactâmico
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Felix e Kuschnir ALERGIA À PENICILINA - ASPECTOS ATUAIS
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e da ligação com proteínas plasmáticas e teciduais13. Para a
utilização deste reagente na realização de testes alérgicos, o
deter-minante peniciloil é ligado em laboratório a um carreador
fracamente imunogênico, a polilisina, para formar a peniciloil
polili-sina (PPL), disponível comercialmente em alguns países3. Os
anticorpos contra o gru-po BPO podem ser detectados pelo teste
cutâneo e por testes in vitro13.
b) Determinantes antigênicos secundários: cor-respondem a 5% dos
antígenos derivados da benzilpenicilina e incluem a própria
pe-nicilina e mais de 10 metabólitos (benzilpe-niciloato,
benzilpeniloato, ácido benzilpeni-ciloico, etc). Uma mistura de
determinantes menores (MDM), disponível comercialmen-te, é
utilizada em testes cutâneos13.
FATORES DE RISCO PARAALERGIA À PENICILINA
As reações à penicilina ocorrem mais fre-quentemente em mulheres
entre 20 e 49 anos de idade e naqueles pacientes com reação prévia
ao antibiótico quando submetidos a novos tratamen-tos. A via de
administração e a frequência de uso da droga também são variáveis
importantes, sen-do encontrada uma frequência maior de reações
anafi láticas na administração parenteral e entre os pacientes com
exposições intermitentes e repeti-das à penicilina. A presença de
atopia não predis-põe o indivíduo ao desenvolvimento de alergia à
penicilina, porém, os atópicos sensíveis apresen-tam risco
aumentado de reações anafi láticas gra-ves ou fatais. A infecção
pelos vírus HIV, Epstein-Baar (EBV) e Citomegalovírus (CMV) e a
leucemia linfoide aguda aumentam o risco de erupção máculo-papular
induzida pela penicilina10.
REAÇÕES CRUZADAS À PENICILINA
A reatividade cruzada é defi nida como uma resposta imune a um
medicamento em
um indivíduo previamente sensibilizado com outro fármaco de
estrutura similar14.
As penicilinas têm o anel beta-lactâmico fundido à tiazolidina
(ácido amino 6-penicilâni-co). Nas cefalosporinas, o anel está
fundido à es-trutura 1,3-tiazina. Algumas reações anafi láticas às
cefalosporinas são decorrentes de anticorpos direcionados contra as
cadeias laterais específi cas nessas moléculas mais do que ao anel
beta-lactâ-mico2. As cefalosporinas de 3ª e 4ª gerações pare-cem
estar mais envolvidas em reações IgE-media-das específi cas para
estas cadeias e, geralmente, não apresentam reatividade cruzada com
os de-terminantes tradicionais da benzilpenicilina15.
Uma revisão de vários estudos sobre o uso de cefalosporinas em
pacientes com história de alergia à penicilina mostrou reações à
cefalospo-rina em 4,4% dos pacientes com teste cutâneo positivo
para penicilina16. O teste cutâneo com penicilina não é indicador
de sensibilização para cefalosporina, a menos que a cadeia lateral
da penicilina seja similar à cadeia lateral da cefalos-porina sob
investigação17.
Os estudos sobre reatividade cruzada entre penicilina e
carbapenêmicos, imipenem e mero-penem, indicam um baixo grau de
reatividade cruzada nas reações IgE-mediadas. Os pacien-tes com
história de alergia à penicilina e testes cutâneos positivos para
penicilina geralmente apresentam testes cutâneos negativos para
estes carbapenêmicos e, quando provocados, toleram bem estes
compostos17. Portanto, os carbapenê-micos podem ser usados na
maioria dos pacien-tes alérgicos à penicilina18.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DAS REAÇÕES ALÉRGICAS À PENICILINA
A) IMEDIATASAs reações de hipersensibilidade à penicilina
podem ser classifi cadas de acordo com o tempo em que ocorrem
após a administração da droga2,3.
As reações imediatas geralmente ocorrem em até 1h após a
administração da droga e se traduzem clinicamente por urticária com
ou
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sem angioedema, e anafi laxia. A urticária carac-teriza-se por
pápulas pruriginosas transitórias disseminadas pelo corpo6, 7. A
anafi laxia é defi -nida como sendo uma reação alérgica grave, de
início rápido e que pode levar ao óbito. O pa-ciente pode
apresentar sintomas como prurido nas palmas e plantas que se torna
generalizado, eritema, urticária, dispneia, hipotensão,
taqui-cardia e perda da consciência6.
As reações imediatas são geralmente IgE-mediadas, e
frequentemente direcionadas con-tra os determinantes antigênicos
secundários da penicilina2, 3. Entretanto, é importante lembrar que
algumas reações IgE-mediadas podem ocor-rer após 1 hora da
administração da droga18.
B) TARDIAS
As reações tardias ou não imediatas ocor-rem após 1 hora da
administração, e envolvem um amplo espectro de patologias. São as
rea-ções mais comuns, sendo frequentemente me-diadas por células
T18.
O tipo mais frequente é a erupção macu-lopapular ou
morbiliforme, caracterizada por máculas e pápulas eritematosas,
afetando prin-cipalmente tronco e extremidades proximais. É
observada em cerca de 2% dos pacientes hospi-talizados, e
geralmente aparece após 2 a 9 dias da introdução da droga18.
Uma doença rara que pode ser causada por aminopenicilinas é a
chamada PEGA (Pustulose Exantemática Generalizada Aguda).
Caracteriza-se por pústulas cutâneas estéreis, de 1 a 3 mm de
diâmetro, que aparecem após 3 a 5 dias de tratamento. Os pacientes
apresentam febre e leu-cocitose importante, algumas vezes com
eosino-fi lia. A taxa de letalidade está em torno de 4%18.
Outras duas patologias extremamente gra-ves que podem ser
causadas por drogas são as síndromes de Stevens-Johnson (SJS) e a
necrólise epidérmica tóxica (NET) ou síndrome de Lyell. São
caracterizadas por exantema macular erite-matoso ou purpúrico que
evolui para formação de bolhas. As mucosas, mais comumente labial,
genital e a conjuntiva ocular, estão envolvidas. A extensão da pele
afetada é < 10% na SJS e >
30% na NET, com uma sobreposição SJS/NET quando o destacamento
cutâneo está entre 10 e 30%. A taxa de letalidade é cerca de 10% na
SJS e maior que 30% na NET18.
A síndrome de hipersensibilidade a drogas ou DRESS (drug rash
with eosinophilia and syste-mic symptoms) é uma doença sistêmica
grave caracterizada por exantema macular, edema centrofacial
eritematoso, mal-estar, febre, linfa-denomegalia e envolvimento de
outros órgãos, incluindo hepatite e nefrite, respectivamente em 50%
e 10% dos casos e, mais raramente, pneu-monite, colite e
pancreatite. A eosinofi lia é um achado importante (> 1,5 x 109
eosinófi los/L). A taxa de letalidade é de aproximadamente 10%. É
interessante notar que a DRESS é causada por um número limitado de
drogas, como os anti-convulsivantes, alopurinol e as sulfonamidas.
Os beta-lactâmicos não são comumente relatados como causa desta
reação, porém já existem rela-tos de casos após o uso deste grupo
de antibióti-cos, principalmente as cefalosporinas19.
Outras reações de hipersensibilidade de aparecimento tardio são
a nefrite intersticial, as citopenias e a doença do soro-símile. A
doença do soro apresenta manifestações como febre, ar-tralgias,
exantema macular e urticariforme, e lin-fadenopatia. Anteriormente,
com o uso de soro heterólogo, era comum o seu aparecimento 1 a 3
semanas após a administração deste compos-to imunobiológico.
Atualmente, as penicilinas e as cefalosporinas são as causas mais
comuns de doença do soro-símile, com um período de la-tência de 6 a
8 horas. Esta apresentação clínica geralmente é autolimitada, com
duração média de 1 a 2 semanas18.
DIAGNÓSTICO DEALERGIA À PENICILINA
O diagnóstico de alergia à penicilina deve ser avaliado,
primeiramente, através de uma his-tória clínica detalhada. Assim,
pode-se classifi car as reações de hipersensibilidade em imediatas
ou não imediatas.
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A reatividade cutânea IgE-mediada diminui com o tempo e os
testes cutâneos diagnósticos podem se tornar negativos. Por esta
razão, é im-portante avaliar o tempo entre a ocorrência da re-ação
clínica e a avaliação pelo especialista. Outros dados relevantes
são: idade; sexo; história pessoal de atopia e hipersensibilidade
documentada a ou-tras drogas; história familiar de alergia a
drogas; outras drogas usadas no momento da reação; a patologia para
a qual o paciente estava tomando a medicação; a última vez que o
paciente tolerou qualquer tipo de beta-lactâmico; quantos dias de
tratamento e qual a dose que o paciente estava tomando antes da
reação; qual foi o tratamento da reação e a ocorrência de episódios
prévios de reação à penicilina e outros beta-lactâmicos6.
TESTES PARA AVALIAÇÃO DE ALERGIA À PENICILINA
A hipersensibilidade IgE-mediada é avalia-da, além da história
clínica, por testes diagnós-ticos in vivo, que são os testes
cutâneos de leitu-ra imediata (puntura e intradérmico) e in vitro
(dosagem de IgE específi ca sérica e o Teste de Ativação
Basofílica). Alguns exames laboratoriais como o Teste de Ativação
Basofílica (baseado na quantifi cação por citometria de fl uxo da
expres-são de CD63 ou CD203c induzida por drogas) estão disponíveis
apenas em centros especiali-zados. Em casos selecionados, como
etapa fi nal no processo diagnóstico, o teste de provocação oral
pode ser necessário. Mais frequentemente, estes testes são
realizados para estabelecer uma alternativa segura de
tratamento18.
A) TESTES CUTÂNEOS DE LEITURA IMEDIATAOs testes cutâneos de
leitura imediata são
rápidos, de fácil execução, baixo custo e segu-ros. Para
avaliação de alergia à penicilina é o mé-todo mais conveniente e
adequado13. De qual-quer modo, é essencial que estes testes sejam
realizados por pessoal treinado e em ambiente com suporte adequado
para reversão de uma eventual reação anafi lática. A incidência de
rea-
ção sistêmica adversa durante o teste com peni-cilina é menor
que 1%20.
Estes testes não têm valor e não devem ser realizados em
pacientes com história de re-ação não IgE-mediada grave à
penicilina, como por exemplo: hepatite, nefrite, síndrome de
Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e dermatite
exfoliativa grave13.
Os consensos sobre a realização dos tes-tes aconselham a
realização dos mesmos entre 6 semanas e 6 meses após a reação aguda
de hipersensibilidade, pois o intervalo após a rea-ção permite a
resolução dos sintomas clínicos e o clearance da droga
suspeita17.
Algumas medicações devem ser descon-tinuadas antes da realização
dos testes, como por exemplo: anti-histamínicos, cinco dias, e
β-bloqueadores, 48 horas. Os glicocorticoides, se utilizados em
longo prazo, devem ser evita-dos por 3 semanas antes dos testes e,
se utiliza-dos por curto prazo, em altas doses, devem ser evitados
por 1 semana. Os pacientes devem es-tar sem febre e sem qualquer
doença infecciosa ou infl amatória ativa6, 17.
Os testes cutâneos podem ter resultados falso-positivos, ou
seja, a resposta ao teste é in-terpretada como positiva, mas o
paciente não desenvolve sintomas se reexposto à droga. Entre as
possibilidades para ocorrência deste achado temos: (1) o paciente é
sensibilizado e pode ter anticorpos IgE específi cos de baixa afi
nidade, que não levam à reação clínica; (2) a droga pode causar
degranulação mastocitária espontânea (ex. opiáceos ou quinolonas);
(3) o reagente do teste está muito concentrado; (4) o paciente
pos-sui dermografi smo; (5) interpretação errônea do teste, com
leitura do eritema e não da pápula; (6) ausência de controles
negativos e positivos17.
Os testes também podem ter resultados fal-so-negativos. As
causas podem ser as seguintes: (1) aplicação de pequena quantidade
de antíge-no, seja por diluição inapropriada ou perda de potência;
(2) técnica inapropriada, ex: introdu-ção inadequada de antígeno;
(3) efeitos de medi-cações que bloqueiam a resposta, como os
anti-histamínicos; (4) leitura inadequada do teste17.
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É importante lembrar que alguns dos cofa-tores presentes no
momento da reação, como, por exemplo, infecções virais ou
interações com outras drogas, podem não mais estar presentes no
momento do teste17.
Atualmente, em nível mundial, somen-te dois laboratórios
comercializam os reagen-tes para investigação de hipersensibilidade
à penicilina21,22. O Ministério da Saúde do Brasil (MS) recomenda
como alternativa diagnóstica a utilização do teste com penicilina G
potássi-ca (benzilpenicilina) na concentração 10.000 UI/ml, uma vez
que os reagentes PPL e MDM não estão disponíveis comercialmente em
nosso meio. Outra solução sugerida pelo MS é a mistu-ra de
determinantes menores, realizada através da mistura de
benzilpenicilina e benzilpenicilo-ato de sódio. Entretanto, os
autores propõem na prática a realização do teste com penicilina G
10.000 UI/ml, pois o preparo desta solução é disponível mesmo em
serviços de menor com-plexidade, diferentemente do preparo da MDM
que necessita de manipulação em laboratório13.
A sensibilidade do teste cutâneo é estima-da em 22% para o PPL e
21% para o MDM, 43% para a amoxicilina, e 33% para a ampi-cilina. A
combinação destes quatro reagentes
eleva a sensibilidade para 70%. Por outro lado, a especifi
cidade individual de cada reagente é estimada em 98-99%, e de 97%
quando utili-zados em conjunto6.
Estima-se que a penicilina G ou benzilpe-nicilina, utilizada
como reagente único, é capaz de identifi car em torno de 15% dos
indivíduos sensíveis, sendo estes pacientes mais propensos a
desenvolver reações anafi láticas graves à penicili-na13. Embora
apresente baixa sensibilidade, como os demais reagentes utilizados,
a especifi cidade dos testes cutâneos com penicilina G potássica é
alta, em torno de 95-97%, sendo de grande utilidade na exclusão do
diagnóstico de alergia à penicilina23. Assim, na indisponibilidade
do PPL e MDM, o teste com penicilina G (10.000 UI/ml) pode ser
considerado um teste compensatório24.
Os testes devem ser realizados na superfície volar do antebraço,
iniciando-se com o teste de puntura. Aplica-se uma gota de cada
reagente com distância mínima de 2 cm. O preparo da so-lução de
penicilina G potássica 10.000 UI/ml está descrito nos quadros 1 e
2. Utilizam-se ainda con-troles negativo (soro fi siológico) e
positivo (clori-drato de histamina - 10 mg/ml). A puntura deve ser
feita com lancetas descartáveis e individuais para cada extrato e
leitura após 15-20 minutos.
Quadros 1 e 2. PREPARO DO REAGENTE: SOLUÇÃO DE PENICILINA G
POTÁSSICA 10.000 UI/ML
1 – Frasco de penicilina G com 1.000.000 UI
Frasco de Penicilina G potássica com 1 milhão de unidades
Solução Estoque (validade 7 dias)
Reconstituir 1 frasco de 1.000.000 UI com 9,6 ml de soro fi
siológico 0,9%. A solução estoque conterá 100.000 U/ml. Manter sob
refrigeração (2 a 8oC).
Solução Diária = Solução Final (validade 24h)
Aspirar 1 ml da solução acima e diluir em 9 ml de soro fi
siológico. A solução fi nal conterá 10.000 UI/ml. Manter sob
refrigeração (2 a 8oC).
Adaptado do Manual de Testes de Sensibilidade à Penicilina -
MS.
2 – Frasco de penicilina G com 5.000.000 UI
Frasco de Penicilina G potássica com 5 milhões de unidades
Solução Estoque (validade 7 dias)
Injetar 8 ml de soro fi siológico 0,9% no frasco. Cada 1 ml
conterá 500.000 UI de penicilina G. Aspirar 2 ml do frasco e diluir
em 8 ml de soro fi siológico. A solução estoque conterá 100.000
U/ml. Manter sob refrigeração (2 a 8oC).
Solução Diária = Solução Final (validade 24h)
Aspirar 1 ml da solução acima e diluir em 9 ml de soro fi
siológico. A solução fi nal conterá 10.000 UI/ml. Manter sob
refrigeração (2 a 8oC).
Adaptado do Manual de Testes de Sensibilidade à Penicilina -
MS.
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São considerados positivos aqueles com pápulas ≥ 3 mm, na
presença de controle negativo igual a zero. Nos casos em que a
puntura é negativa, realiza-se teste intradérmico (TID) com 0,02 ml
de soro fi siológico e a penicilina G na mesma concentração do
teste de puntura. O TID é con-siderado positivo se o tamanho da
pápula inicial aumenta ≥ 3 mm após 15-20 minutos6,13.
B) DOSAGEM DE IgE ESPECÍFICA SÉRICANo diagnóstico de reações de
hipersensibi-
lidade imediata à penicilina, dispomos ainda dos testes in
vitro, como a dosagem de IgE específi ca para penicilina G e V. Os
métodos mais utiliza-dos são os imunoensaios: ELISA (Enzyme Linked
Immunosorbent Assay), RIA (Radio Immunoassay) ou FEIA (Fluorometric
Enzyme Immunoassay), e os mais validados são o RIA, principalmente
por RAST (Radio Allergosorbent Test), e o FEIA. Todos são baseados
na detecção do complexo hapteno-carreador-anticorpo. A desvantagem
do RIA é a utilização de um isótopo que necessi-ta de equipamentos
laboratoriais especiais6.
O método FEIA é disponível mundialmente e baseia-se no seguinte:
a droga de interesse é aco-plada covalentemente ao ImmunoCAP® e
reage com a IgE específi ca do soro do paciente. A con-centração da
IgE varia de 0,35 a 100 kUA/l, com valor de corte ≥ 0,35 kUA/l para
resultados posi-tivos e < 0,35 kUA/l para resultados
negativos
6. A sensibilidade deste método varia de 37,9% a 54% e a
especifi cidade de 86,7 a 100%7.
A maioria dos pesquisadores concorda que os testes in vivo
superam os testes in vitro, pois têm maior sensibilidade, menor
custo e maior disponibilidade25.
C) TESTES DE PROVOCAÇÃOO teste de provocação a droga (TPD) é
de-
fi nido como a administração controlada de uma droga para
diagnosticar reações àquela droga, seja de natureza imunológica ou
não. A vanta-gem é que o TPD permite testar um paciente com seu
metabolismo individual e respectivos fatores imunogenéticos. Pode
reproduzir sinto-mas alérgicos e outras reações adversas. É
con-
siderado o “padrão-ouro” diagnóstico, porém seu uso é limitado
pela possibilidade de reações graves e incontroláveis26.
Todo TPD deve ser precedido de uma ava-liação risco versus
benefício individualizado. Não deve ser realizado em pacientes de
alto risco, por exemplo: infecção aguda; asma não contro-lada;
comorbidades cardíaca, renal, hepática ou outras; ou em gestantes.
Exceção deve ser dada para pacientes cuja droga suspeita é
indispen-sável para o tratamento, como é o caso da sus-peita de
alergia à penicilina em pacientes com neurossífi lis ou sífi lis
gestacional26.
As cinco principais indicações para realiza-ção de TPD incluem:
(1) excluir hipersensibilida-de na presença de história não
sugestiva e em pacientes com sintomas inespecífi cos; (2)
esta-belecer diagnóstico conclusivo na presença de história
sugestiva, porém com testes diagnós-ticos negativos, inconclusivos
ou indisponíveis, por exemplo, erupção maculopapular durante
tratamento com aminopenicilina; (3) excluir re-ação alérgica
imediata, exemplo: paciente com exantema após aminopenicilina e
testes cutâne-os e in vitro negativos; (4) fornecer uma
alterna-tiva segura farmacologicamente ou droga não relacionada na
presença de hipersensibilidade confi rmada, como por exemplo,
possibilitar o uso de outros antibióticos nos pacientes alérgi-cos
aos beta-lactâmicos; (5) excluir reatividade cruzada de drogas
relacionadas na presença de hipersensibilidade confi rmada, por
exemplo, ex-cluir reatividade à cefalosporina num paciente alérgico
à penicilina26.
O TPD nunca deve ser realizado em pacien-tes que tiveram reações
graves a drogas, como por exemplo: síndrome de Stevens-Johnson,
ne-crólise epidérmica tóxica, síndrome de hipersen-sibilidade
induzida por droga (DRESS), vasculite, nefrite, hepatite, entre
outras26.
Apenas em casos selecionados, como os citados anteriormente,
haverá necessidade do TPD. O paciente deve estar sob observação
ri-gorosa e a equipe médica e o local devem estar preparados para o
tratamento de uma eventual reação durante a realização do
TPD26.
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Por último, é importante ressaltar a diferen-ça entre o TPD, que
é um método diagnóstico, e a dessensibilização. A dessensibilização
é um procedimento terapêutico realizado em um pa-ciente
sensibilizado que necessita de uma me-dicação, sem alternativas
disponíveis para seu tratamento26.
TRATAMENTO DAS REAÇÕES ALÉRGICAS À PENICILINA
Qualquer unidade de atenção básica à saú-de deve dispor de
pessoal capacitado para o diagnóstico e tratamento de reações
alérgicas, assim como de material necessário à sua abor-dagem. Toda
reação leve ou moderada pode ser manejada na própria unidade. No
caso de uma reação grave, como a anafi laxia, as medidas iniciais
devem ser feitas na unidade de atenção básica, após as quais o
paciente deverá ser enca-minhado para um serviço de referência3,
13.
TRATAMENTO DAS REAÇÕES ANAFILÁTICAS
A anafi laxia após a administração de penici-lina é um evento
raro. Entretanto, constitui uma emergência médica, pois é uma
reação alérgica grave e que pode levar à morte. O mais impor-tante
diante de um quadro de anafi laxia é a ins-tituição de um
tratamento adequado e rápido.
A epinefrina é a droga de escolha para tra-tamento da anafi
laxia. Deve ser administrada por via intramuscular,
preferencialmente na face late-ral da coxa, na concentração de
1:1.000, dose de 0,01 ml/kg até o máximo de 0,3 ml em crianças e
0,3 a 0,5 ml em adultos. Podem ser feitas até três doses com
intervalos de 15 a 20 minutos27.
Outros medicamentos podem auxiliar no manejo da anafi laxia. Os
anti-histamínicos anti-H1, como a prometazina, são importantes
quando estão presentes urticária, angioedema, obstrução de vias
aéreas superiores, hipersecre-
ção brônquica e hipotensão. Os corticosteroides agem em 4 a 6
horas, e atuam na fase tardia da anafi laxia, inibindo a progressão
da urticária e o angioedema3, 13.
Caso o paciente apresente hipotensão, deve-se colocá-lo em
posição supina com as pernas ele-vadas e administrar fl uidos
intravenosos imedia-tamente. Em situação de difi culdade
respiratória, o paciente deverá fi car em decúbito dorsal com o
pescoço em extensão, e ser oferecida oxigenio-terapia. Se houver
sibilância, iniciar nebulização com beta-agonistas. Se o paciente
mantiver hipo-tensão, administrar fl uidos intravenosos3,13.
DESSENSIBILIZAÇÃO
A dessensibilização para alergia a medica-mentos é defi nida
como a indução temporária de uma ausência de resposta clínica a
antígenos de drogas. A reintrodução gradual de pequenas doses da
droga a intervalos fi xos permite a ad-ministração de doses
terapêuticas plenas, prote-gendo os pacientes da anafi
laxia28,29.
As primeiras dessensibilizações realizadas para reações de
hipersensibilidade tipo I em pa-cientes alérgicos à penicilina
foram desenvolvidas há cerca de 50 anos. De um modo geral, a
con-duta inicial em pacientes com história de hiper-sensibilidade
IgE-mediada e testes cutâneos po-sitivos para reagentes de
penicilina é evitar o uso de beta-lactâmicos como penicilina,
amoxicilina, ampicilina, e cefalosporinas28. Entretanto, alguns
pacientes necessitam deste grupo de antibióti-cos e não possuem
alternativa terapêutica com a mesma efi cácia. Para estes casos
selecionados, a dessensibilização está indicada. É importante
res-saltar que a dessensibilização é um procedimento de risco e
somente deve ser realizada com con-sentimento e em ambiente
hospitalar13.
Acredita-se que a dessensibilização oral seja mais segura,
simples e fácil que a endovenosa13. Existem protocolos específi cos
de dessensibili-zação oral para pacientes alérgicos à penicilina,
como o descrito por Wendel e colaboradores30.
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Adolesc. Saude, Rio de Janeiro, v. 8, n. 3, p. 43-53, jul/set
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CONCLUSÃO
As penicilinas são antibióticos de extrema utilidade na prática
clínica. Convém ressaltar sua importância na prevenção da febre
reumática e no tratamento da sífi lis, doenças ainda bastan-te
prevalentes no nosso meio e que constituem grandes problemas de
saúde pública.
As reações anafi láticas verdadeiras à peni-cilina são eventos
raros. O benefício da utiliza-ção da penicilina supera, em muito,
os riscos de reações alérgicas.
O diagnóstico correto de alergia à penicili-na, através de uma
história clínica detalhada e dos testes in vivo e in vitro
disponíveis no nosso meio, poderá permitir o uso seguro deste
medi-camento de elevada efi cácia e baixo custo.
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