AINES

1

LOS ANTIINFLAMATORIOS NOESTEROIDALES

LOS ANTIINFLAMATORIOS NOESTEROIDALES

Dr. Juan Rodríguez-Tafur DProfesor Asociado de Farmacología e Inmunología Clínica

Facultad de MedicinaUniversidad Nacional Mayor de San Marcos

Dr. Juan Rodríguez-Tafur DProfesor Asociado de Farmacología e Inmunología Clínica

Facultad de MedicinaUniversidad Nacional Mayor de San Marcos

sh – m – m – tsh – m – m – t

Papiro 1650 A.C.Papiro 1650 A.C.

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Galeno 130-200 d.C.Galeno 130-200 d.C.Celso 30 a.C.- 50 d.C.) Celso 30 a.C.- 50 d.C.)

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• Durante la época de Hipocrates se utilizó los salicilatos contenidos en la cortezacomo analgésicos.

• 1829: Leroux aisló la salicina ingrediente activo de la corteza del sauce.• 1874 Kolbe sintetizó el acido salicíico.• 1874: Maclagan, observa que las fiebres intermitentes se curaban con quinina,

pensó que las afecciones articulares, que son frecuentes en lugares húmedos, podían tratarse con un compuesto extraído de la corteza del sauce blanco y de algunos álamos. Con Stricker demostraron su utilidad terapeutica en fiebrereumatica.

• 1897 : Felix Hoffman acetila el ácido salicílico y obtiene el ácido acetilsalicílico (Aspirina) en Bayer.

• 1960 : John Vane y Samuelsson : Prostaglandinas.• 1972 : John Vane - los AINES similares a aspirina inhiben la producción de

prostaglandinas por bloqueo del COX.• 1990 : Philip Needleman postula a las isoenzimas COX-1 y COX-2. • 1989- al pte: Se postulan múltiples mecanismos de acción para los AINES.

• Durante la época de Hipocrates se utilizó los salicilatos contenidos en la cortezacomo analgésicos.

• 1829: Leroux aisló la salicina ingrediente activo de la corteza del sauce.• 1874 Kolbe sintetizó el acido salicíico.• 1874: Maclagan, observa que las fiebres intermitentes se curaban con quinina,

pensó que las afecciones articulares, que son frecuentes en lugares húmedos, podían tratarse con un compuesto extraído de la corteza del sauce blanco y de algunos álamos. Con Stricker demostraron su utilidad terapeutica en fiebrereumatica.

• 1897 : Felix Hoffman acetila el ácido salicílico y obtiene el ácido acetilsalicílico (Aspirina) en Bayer.

• 1960 : John Vane y Samuelsson : Prostaglandinas.• 1972 : John Vane - los AINES similares a aspirina inhiben la producción de

prostaglandinas por bloqueo del COX.• 1990 : Philip Needleman postula a las isoenzimas COX-1 y COX-2. • 1989- al pte: Se postulan múltiples mecanismos de acción para los AINES.

HISTORIA DE LOS AINES Y SU MECANISMO DE ACCION

HISTORIA DE LOS AINES Y SU MECANISMO DE ACCION

AINESAINES•Grupo numeroso y heterogéneo de fármacos

que comparten algunas actividades terapéuticas y efectos adversos.

•El fármaco prototipo es la Aspirina.

•Grupo numeroso y heterogéneo de fármacos que comparten algunas actividades terapéuticas y efectos adversos.

•El fármaco prototipo es la Aspirina.

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AINES AINES

CLASIFICASIÓNA) Según su estructura química.-I.- Derivados del Acido Salicílico : Aspirina, Sulfasalazina.2.-Derivados del Paraaminofenol : Acetaminofen .3.-Derivados Indólicos : Indometacina, Sulindac, Etodolaco.4.-Ac. Heteroarilacéticos : Tolmetina, Diclofenaco, Ketorolaco. 5.-Ácidos Arilpropioónicos :Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno. 6.-Acidos Antranílicos : Ac. Mefenamico, Ac. Meclofenamico.7.-Acidos Enólicos : Oxican( Piroxican, Meloxican).

CLASIFICASIÓNA) Según su estructura química.-I.- Derivados del Acido Salicílico : Aspirina, Sulfasalazina.2.-Derivados del Paraaminofenol : Acetaminofen .3.-Derivados Indólicos : Indometacina, Sulindac, Etodolaco.4.-Ac. Heteroarilacéticos : Tolmetina, Diclofenaco, Ketorolaco. 5.-Ácidos Arilpropioónicos :Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno. 6.-Acidos Antranílicos : Ac. Mefenamico, Ac. Meclofenamico.7.-Acidos Enólicos : Oxican( Piroxican, Meloxican).

AINESAINESCLASIFICASIÓN

8.-Alcanonas (No acídicos) : Nabumetona9.Sulfonanilidas : Nimesulida10.-Furanonas con sustitución de diaril : Rofecoxib11.Pirazoles con sustitución de diaril: Celecoxib

CLASIFICASIÓN

8.-Alcanonas (No acídicos) : Nabumetona9.Sulfonanilidas : Nimesulida10.-Furanonas con sustitución de diaril : Rofecoxib11.Pirazoles con sustitución de diaril: Celecoxib

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AINESAINESEFECTOS FARMACOLÓGICOS

• Efectos analgésicos

• Efectos antipiréticos

• Efectos antiinflamatorios

EFECTOS FARMACOLÓGICOS

• Efectos analgésicos

• Efectos antipiréticos

• Efectos antiinflamatorios

MECANISMO DE ACCIONMECANISMO DE ACCION

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HIPOTESIS DE VANEEn 1971 demuestra que los fármacos similares a la aspirina actuan por inhibicion de enzimas que sintetizan prostaglandinas, ademas sugiere que esta inhibición es la base de su acción analgésica.Vane JRInhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action foraspirin-like drugs.Nat New Biol 1971 Jun 23;231(25):232-5

HIPOTESIS DE VANEEn 1971 demuestra que los fármacos similares a la aspirina actuan por inhibicion de enzimas que sintetizan prostaglandinas, ademas sugiere que esta inhibición es la base de su acción analgésica.Vane JRInhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action foraspirin-like drugs.Nat New Biol 1971 Jun 23;231(25):232-5

ACIDO ARAQUIDONICO

Ciclo-oxigenasa Lipo-oxigenasa

Prostaglandinas:PGD2PGE2PGF2α

Tromboxano A2

Prostaciclina I2

Leucotrienos:LTB4LTC4LTD4LTE4

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AINESMECANISMO DE ACCION

• Inhiben a la enzima ciclooxigenasa y por consiguiente la producción de prostaglandinas y tromboxano.

• Este efecto se logra gracias a la unión del AINE al sitio activo de la enzima, el cual corresponde a un bolsillo hidrofóbico que permite la unión con ácido araquidónico

• Existen varios tipos de COX.

MECANISMO DE ACCION

• Inhiben a la enzima ciclooxigenasa y por consiguiente la producción de prostaglandinas y tromboxano.

• Este efecto se logra gracias a la unión del AINE al sitio activo de la enzima, el cual corresponde a un bolsillo hidrofóbico que permite la unión con ácido araquidónico

• Existen varios tipos de COX.

ESTRUCTURA DE LA COX

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Isómeros de la Enzima COX

• Ciclooxigenasa I

• Constitutiva• mRNA: 2.7 kb• Proteína: 602 AA• mARN inducido por :• Suero ↑• cAMP ↑• IL-1 ↑• LPS ↓• Corticosteroides --

• Ciclooxigenasa I

• Constitutiva• mRNA: 2.7 kb• Proteína: 602 AA• mARN inducido por :• Suero ↑• cAMP ↑• IL-1 ↑• LPS ↓• Corticosteroides --

Ciclooxigenasa II

• Inducida• mRNA 4.8 kb• Proteína: 604 AA• mARN inducido por :

Suero ↑ ↑ ↑ ↑cAMP ↑ ↑ ↑IL-1 ↑ ↑ ↑ ↑LPS ↑ ↑ ↑Corticosteroides ↓ ↓ ↓

Ciclooxigenasa II

• Inducida• mRNA 4.8 kb• Proteína: 604 AA• mARN inducido por :

Suero ↑ ↑ ↑ ↑cAMP ↑ ↑ ↑IL-1 ↑ ↑ ↑ ↑LPS ↑ ↑ ↑Corticosteroides ↓ ↓ ↓

AINESAINESTIPOS DE COX

• COX I, COX 2, COX3.• COX-1 y COX-2 : reemplazo del aminoácido isoleucina en

la posición 523, por valina. El sustrato ácido araquidónico se une al aminoácido arginina 120 y serina530 de ambas COX.

• Los AINEs por su parte, se unen irreversiblemente a la posición 530 de ambas isoenzimas, bloqueando así su actividad al impedir la unión con el sustrato

TIPOS DE COX

• COX I, COX 2, COX3.• COX-1 y COX-2 : reemplazo del aminoácido isoleucina en

la posición 523, por valina. El sustrato ácido araquidónico se une al aminoácido arginina 120 y serina530 de ambas COX.

• Los AINEs por su parte, se unen irreversiblemente a la posición 530 de ambas isoenzimas, bloqueando así su actividad al impedir la unión con el sustrato

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AINESAINES

TIPOS DE COX• Los inhibidores no selectivos se unen al residuo

serina 530 de COX-1 y COX-2, sitio destinado a la colocación de ácido araquidónico.

• Los inhibidores selectivos, se unen a la enzima COX-2 mediante el residuo valina 523, dejando libre la posición serina 530

TIPOS DE COX• Los inhibidores no selectivos se unen al residuo

serina 530 de COX-1 y COX-2, sitio destinado a la colocación de ácido araquidónico.

• Los inhibidores selectivos, se unen a la enzima COX-2 mediante el residuo valina 523, dejando libre la posición serina 530

INHIBIDORES NO SELECTIVOS VS SELECTIVOS

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AINESAINESCLASIFICASIONB) Basada en la inhibición COX1/COX2 CATEGORIA 1 : COX1 específica (aspirina)CATEGORIA 2 : COX no específica

Derivados IndólicosAcidos HeteroarilaceticosAcidos ArilpropioónicoAcidos AntranílicosAcidos EnólicosAlcanonas

CLASIFICASIONB) Basada en la inhibición COX1/COX2 CATEGORIA 1 : COX1 específica (aspirina)CATEGORIA 2 : COX no específica

Derivados IndólicosAcidos HeteroarilaceticosAcidos ArilpropioónicoAcidos AntranílicosAcidos EnólicosAlcanonas

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AINESAINESCLASIFICASIÓN

CATEGORIA 3 : COX2 preferencial (Meloxican, Nimesulida)

CATEGORIA 4 : COX2 específica (Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib)

CLASIFICASIÓN

CATEGORIA 3 : COX2 preferencial (Meloxican, Nimesulida)

CATEGORIA 4 : COX2 específica (Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib)

Cicloxigenasas:

Hipotesis del Papel de las Isoformas en la Inflamación

Cicloxigenasas:

Hipotesis del Papel de las Isoformas en la Inflamación

Hipótesis del Papel exclusivodel COX2

Hipótesis del Papelcombinado de COX1 y COX2

Hipótesis del Papel del COX3

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Hipótesis del Papeldel COX2 en la Inflamación

Hipótesis del Papeldel COX2 en la Inflamación

J Biol Chem 1990 Oct 5;265(28):16737-40 The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase

(cyclooxygenase) in human monocytes.Fu JY, Masferrer JL, Seibert K, Raz A, Needleman P

J Biol Chem 1990 Oct 5;265(28):16737-40 The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase

(cyclooxygenase) in human monocytes.Fu JY, Masferrer JL, Seibert K, Raz A, Needleman P

Hipótesis del Papel exclusivodel COX2

Hipótesis del Papel exclusivodel COX2

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ESTIMULOS FISIOLOGICOS ESTIMULOS INFLAMATORIOSESTIMULOS FISIOLOGICOS ESTIMULOS INFLAMATORIOS

COX-1constitutiva

COX-2inducida

TxA2Plaquetas

PGI2EndotelioEstómagoMucosas

PGE2Riñon

CélulasInflamatorias

INFLAMACION

PGsPGs

Hipótesis del Papel exclusivodel COX2

Hipótesis del Papel combinadode COX1 y COX2 en la Inflamación

Hipótesis del Papel combinadode COX1 y COX2 en la Inflamación

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Nat Med 1999 Jun;5(6):698-701Inducible cyclooxygenase may have anti-inflammatory properties.

Gilroy DW, Colville-Nash PR, Willis D, Chivers J, Paul-Clark MJ, Willoughby DA….. In carrageenin-induced pleurisy in rats, the predominant cells at 2 hours are polymorphonuclear leucocytes, whereas mononuclear cells dominate from 24 hours until resolution at 48 hours.

In this model, COX-2 protein expression peaked initially at 2 hours, associated with maximal prostaglandin E2 synthesis.

However, at 48 hours there was a second increase in COX 2 expression, 350% greater than that at 2 hours. Paradoxically, this coincided with inflammatory resolution and was associated with minimal prostaglandin E2 synthesis. In contrast, levels of prostaglandin D2, and 15deoxy delta(12-14)prostaglandin J2 were high at 2 hours, decreased as inflammation increased, but were increased again at 48 hours.

The selective COX-2 inhibitor NS-398 and the dual COX 1/COX 2 inhibitor indomethacininhibited inflammation at 2 hours but significantly exacerbated inflammation at 48 hours.

This exacerbation was associated with reduced exudate prostaglandin D2 and 15deoxy delta(12-14)prostaglandin J2 concentrations, and was reversed by replacement of these prostaglandins.

Thus, COX-2 may be pro-inflammatory during the early phase of a carrageenin-induced pleurisy, dominated by polymorphonuclear leucocytes, but may aid resolution at the later, mononuclear cell-dominated phase by generating an alternative set of anti-inflammatory prostaglandins.

Nat Med 1999 Jun;5(6):698-701Inducible cyclooxygenase may have anti-inflammatory properties.

Gilroy DW, Colville-Nash PR, Willis D, Chivers J, Paul-Clark MJ, Willoughby DA….. In carrageenin-induced pleurisy in rats, the predominant cells at 2 hours are polymorphonuclear leucocytes, whereas mononuclear cells dominate from 24 hours until resolution at 48 hours.

In this model, COX-2 protein expression peaked initially at 2 hours, associated with maximal prostaglandin E2 synthesis.

However, at 48 hours there was a second increase in COX 2 expression, 350% greater than that at 2 hours. Paradoxically, this coincided with inflammatory resolution and was associated with minimal prostaglandin E2 synthesis. In contrast, levels of prostaglandin D2, and 15deoxy delta(12-14)prostaglandin J2 were high at 2 hours, decreased as inflammation increased, but were increased again at 48 hours.

The selective COX-2 inhibitor NS-398 and the dual COX 1/COX 2 inhibitor indomethacininhibited inflammation at 2 hours but significantly exacerbated inflammation at 48 hours.

This exacerbation was associated with reduced exudate prostaglandin D2 and 15deoxy delta(12-14)prostaglandin J2 concentrations, and was reversed by replacement of these prostaglandins.

Thus, COX-2 may be pro-inflammatory during the early phase of a carrageenin-induced pleurisy, dominated by polymorphonuclear leucocytes, but may aid resolution at the later, mononuclear cell-dominated phase by generating an alternative set of anti-inflammatory prostaglandins.

Hipótesis del Papelcombinado de COX1 y COX2

Hipótesis del Papelcombinado de COX1 y COX2

Pico de InflamaciónPico de Inflamación

InicioInicio ResoluciónResolución

Cox1+Cox2Cox1+Cox2 Cox1Cox1

Cox2+

Heme-oxigenasa 1 (HSP)

Cox2+

Heme-oxigenasa 1 (HSP)

TIEMPOTIEMPO

Resp

uest

aIn

flam

ator

iaAr

bitra

riaRe

spue

sta

Infla

mat

oria

Arbi

traria

Hipótesis del Papelcombinado de COX1 y COX2

Hipótesis del Papelcombinado de COX1 y COX2

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Hipótesis del Papel COX3en la Inflamación

Hipótesis del Papel COX3en la Inflamación

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FARMACODINAMIA DE LOS AINES:FARMACODINAMIA DE LOS AINES:

19711971Hipótesis de John R. Vane (Inh. de Cox)Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanismof action for aspirin-like drugs.Nature New Biol. 1971;231:-235.

Hipótesis de John R. Vane (Inh. de Cox)Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanismof action for aspirin-like drugs.Nature New Biol. 1971;231:-235.

19891989 Hipótesis de S.B. Abramson y G. Weissman (activación y adhesión)The mechanism of action of nonsteroidal antiinflammatory drugsArthritis & Rheumatism 32(1):1-9; 1989

Hipótesis de S.B. Abramson y G. Weissman (activación y adhesión)The mechanism of action of nonsteroidal antiinflammatory drugsArthritis & Rheumatism 32(1):1-9; 1989

19901990Hipótesis de Needleman (Cox1-Cox2)J Biol Chem 1990 Oct 5;265(28):16737-40The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxygenase) in human monocytes.

Hipótesis de Needleman (Cox1-Cox2)J Biol Chem 1990 Oct 5;265(28):16737-40The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxygenase) in human monocytes.

19941994Hipótesis de E. Kopp y S. GhoshInhibition of NF-kappa B by Sodium Salicylate and AspirinScience Volume 265(5174) August 12, 1994 pp 956-959

Hipótesis de E. Kopp y S. GhoshInhibition of NF-kappa B by Sodium Salicylate and AspirinScience Volume 265(5174) August 12, 1994 pp 956-959

19981998Hipótesis de X. A. Wang (quelación de cationes divalentes)A chelate theory for the mechanism of action of aspirin-like drugs.Medical Hypothesis 1998;50(3):239-251.

Hipótesis de X. A. Wang (quelación de cationes divalentes)A chelate theory for the mechanism of action of aspirin-like drugs.Medical Hypothesis 1998;50(3):239-251.

Hipótesis de S.B. Abramson y G. Weissman(activación y transeñalización)

Hipótesis de S.B. Abramson y G. Weissman(activación y transeñalización)

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Proteínas G

FLC

PIP2RECEPTOR

ESTIMULO

IP3DAG

SeñalesCa+

PKC

Generaciónde Radicales

Libres

Liberaciónde

Gránulos

AdhesiónCélula-Célula

Abramson,S.B. y Weissmann G.The mechanism of action of nonsteroidalantiinflammatory drugsArthritis & Rheumatism 32(1):1-9; 1989

Abramson,S.B. y Weissmann G.The mechanism of action of nonsteroidalantiinflammatory drugsArthritis & Rheumatism 32(1):1-9; 1989

X

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Inhibition of Leukocyte Adhesion:an alternative mechanism of action for anti-inflammatory drugs.

Díaz-Gonzalez F. and Sánchez-Madrid F.Immunology Today Vol.119(4):169-172; 1998

Inhibition of Leukocyte Adhesion:an alternative mechanism of action for anti-inflammatory drugs.

Díaz-Gonzalez F. and Sánchez-Madrid F.Immunology Today Vol.119(4):169-172; 1998

Union 1Activacion 2

Inhiben 1:Acelofenaco, Aspirina, Diclofenaco, Indometacina, Acido Mefenámico,Acido Flufenámico

Inhiben 1:Acelofenaco, Aspirina, Diclofenaco, Indometacina, Acido Mefenámico,Acido Flufenámico

Inhiben 2:Nimesulida, piroxicam, meloxicam,fenilbutazona.

Inhiben 2:Nimesulida, piroxicam, meloxicam,fenilbutazona.

1ACTIVATION 2

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EL COX-2 ES EL UNICO IMPLICADOEN LA INFLAMACION?

CUALES SON LOS ROLES DEL COX-1 YCOX-2 EN LA INFLAMCION?

EL COX-2 ES EL UNICO IMPLICADOEN LA INFLAMACION?

CUALES SON LOS ROLES DEL COX-1 YCOX-2 EN LA INFLAMCION?

Hipótesis de Needleman (Cox1-Cox2)Hipótesis de Needleman (Cox1-Cox2)

Cell 1995 Nov 3;83(3):483-92

Prostaglandin synthase 1 gene disruption in mice reduces arachidonic acid-inducedinflammation and indomethacin-induced gastric ulceration.

Langenbach R, Morham SG, Tiano HF, Loftin CD, Ghanayem BI, Chulada PC, MahlerJF, Lee CA, Goulding EH, Kluckman KD, et al

Cyclooxygenases 1 and 2 (COX-1 and COX-2) are key enzymes in prostaglandinbiosynthesis and the target enzymes for the widely used nonsteroidal anti-inflammatory drugs. To study the physiological roles of the individual isoforms, wehave disrupted the mouse Ptgs1 gene encoding COX-1. Homozygous Ptgs1 mutantmice survive well, have no gastric pathology, and show less indomethacin-inducedgastric ulceration than wild-type mice, even though their gastric prostaglandin E2 levels are about 1% of wild type. The homozygous mutant mice have reduced plateletaggregation and a decreased inflammatory response to arachidonic acid, but not totetradecanoyl phorbol acetate. Ptgs1 homozygous mutant females mated tohomozygous mutant males produce few live offspring. COX-1-deficient mice provide a useful model to distinguish the physiological roles of COX-1 and COX-2.

Cell 1995 Nov 3;83(3):483-92

Prostaglandin synthase 1 gene disruption in mice reduces arachidonic acid-inducedinflammation and indomethacin-induced gastric ulceration.

Langenbach R, Morham SG, Tiano HF, Loftin CD, Ghanayem BI, Chulada PC, MahlerJF, Lee CA, Goulding EH, Kluckman KD, et al

Cyclooxygenases 1 and 2 (COX-1 and COX-2) are key enzymes in prostaglandinbiosynthesis and the target enzymes for the widely used nonsteroidal anti-inflammatory drugs. To study the physiological roles of the individual isoforms, wehave disrupted the mouse Ptgs1 gene encoding COX-1. Homozygous Ptgs1 mutantmice survive well, have no gastric pathology, and show less indomethacin-inducedgastric ulceration than wild-type mice, even though their gastric prostaglandin E2 levels are about 1% of wild type. The homozygous mutant mice have reduced plateletaggregation and a decreased inflammatory response to arachidonic acid, but not totetradecanoyl phorbol acetate. Ptgs1 homozygous mutant females mated tohomozygous mutant males produce few live offspring. COX-1-deficient mice provide a useful model to distinguish the physiological roles of COX-1 and COX-2.

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Cell 1995 Nov 3;83(3):473-82

Prostaglandin synthase 2 gene disruption causes severe renal pathology in themouse.

Morham SG, Langenbach R, Loftin CD, Tiano HF, Vouloumanos N, Jennette JC, MahlerJF, Kluckman KD, Ledford A, Lee CA, et al

The prostaglandin endoperoxide H synthase isoform 2, cyclooxygenase 2 (COX-2), isinduced at high levels in migratory and other responding cells by pro-inflammatorystimuli. COX-2 is generally considered to be a mediator of inflammation. Its isoform, COX-1, is constitutively expressed in most tissues and is thought to mediate"housekeeping" functions. These two enzymes are therapeutic targets of the widelyused nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). To investigate further thedifferent physiologic roles of these isoforms, we have used homologousrecombination to disrupt the mouse gene encoding COX-2 (Ptgs2). Mice lackingCOX-2 have normal inflammatory responses to treatments withtetradecanoyl phorbol acetate or with arachidonic acid. However, theydevelop severe nephropathy and are susceptible to peritonitis.

Cell 1995 Nov 3;83(3):473-82

Prostaglandin synthase 2 gene disruption causes severe renal pathology in themouse.

Morham SG, Langenbach R, Loftin CD, Tiano HF, Vouloumanos N, Jennette JC, MahlerJF, Kluckman KD, Ledford A, Lee CA, et al

The prostaglandin endoperoxide H synthase isoform 2, cyclooxygenase 2 (COX-2), isinduced at high levels in migratory and other responding cells by pro-inflammatorystimuli. COX-2 is generally considered to be a mediator of inflammation. Its isoform, COX-1, is constitutively expressed in most tissues and is thought to mediate"housekeeping" functions. These two enzymes are therapeutic targets of the widelyused nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). To investigate further thedifferent physiologic roles of these isoforms, we have used homologousrecombination to disrupt the mouse gene encoding COX-2 (Ptgs2). Mice lackingCOX-2 have normal inflammatory responses to treatments withtetradecanoyl phorbol acetate or with arachidonic acid. However, theydevelop severe nephropathy and are susceptible to peritonitis.

NatureVolume 378(6555) November 23,

1995 pp 406-409

Renal abnormalities and analtered inflammatory response in

mice lacking cyclooxygenase IIDinchuk, Joseph E.; Car, Bruce D.; Focht, Richard J.; Johnston, Jennifer J.; Jaffee,

Bruce D.; Covington, Maryanne B.; Contel, Nancy R.; Eng, Vicki M.; Collins, Robert J.;

Czerniak, Philip M.; Gorry, Stewart A.; Trzaskos, James M.

Here we present an animal model of COX-2 deficiency that was generated by gene targeting. Defects in null mice correlatingwith reduced viability included renal alterations, characteristic of renal dysplasia(100% penetrance), and cardiac fibrosis (50% penetrance). Female Cox-2 -/- micewere infertile. COX-2 deficiency failedto alter inflammatory responses in several standard models, but strikingmitigation of endotoxin-inducedhepatocellular cytotoxicity was observed.

NatureVolume 378(6555) November 23,

1995 pp 406-409

Renal abnormalities and analtered inflammatory response in

mice lacking cyclooxygenase IIDinchuk, Joseph E.; Car, Bruce D.; Focht, Richard J.; Johnston, Jennifer J.; Jaffee,

Bruce D.; Covington, Maryanne B.; Contel, Nancy R.; Eng, Vicki M.; Collins, Robert J.;

Czerniak, Philip M.; Gorry, Stewart A.; Trzaskos, James M.

Here we present an animal model of COX-2 deficiency that was generated by gene targeting. Defects in null mice correlatingwith reduced viability included renal alterations, characteristic of renal dysplasia(100% penetrance), and cardiac fibrosis (50% penetrance). Female Cox-2 -/- micewere infertile. COX-2 deficiency failedto alter inflammatory responses in several standard models, but strikingmitigation of endotoxin-inducedhepatocellular cytotoxicity was observed.

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COX-2 constitutiva en Plaquetas HumanasCOX-2 constitutiva en Plaquetas Humanas

Cyclooxygenase-2 in human platelets as a possible factor in aspirin resistenceWeber, A-A; Zimmermann K C; Meyer-Kirchrath J; Schror K.The Lancet Vol.353(9156):900; March 1999

Cyclooxygenase-2 in human platelets as a possible factor in aspirin resistenceWeber, A-A; Zimmermann K C; Meyer-Kirchrath J; Schror K.The Lancet Vol.353(9156):900; March 1999

MECANISMO DE ACCION DE LOS

GLUCOCORTICOIDES

BASE PARA LA COMPRENSION DE LA ACCION

ANTIINFLAMATORIA DE LOS AINES

MECANISMO DE ACCION DE LOS

GLUCOCORTICOIDES

BASE PARA LA COMPRENSION DE LA ACCION

ANTIINFLAMATORIA DE LOS AINES

Hipótesis de E. Kopp y S. Ghosh(Glucocorticomimética)

Hipótesis de E. Kopp y S. Ghosh(Glucocorticomimética)

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The New England Journal of Medicine

Vol. 336(15) Apr 10, 1997 pp 1066-1071

Mechanisms of Disease: Nuclear Factor-(kappa)B --a Pivotal Transcription Factor in ChronicInflammatory Diseases. Barnes, Peter J.; Karin, Michael.

The New England Journal of Medicine

Vol. 336(15) Apr 10, 1997 pp 1066-1071

Mechanisms of Disease: Nuclear Factor-(kappa)B --a Pivotal Transcription Factor in ChronicInflammatory Diseases. Barnes, Peter J.; Karin, Michael.

MECANISMO DE ACCION DE LOS GLUCOCORTICOIDES

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ScienceVolume 265(5174) August 12,

1994 pp 956-959

Inhibition of NF-kappa B by Sodium Salicylate and Aspirin

Kopp, Elizabeth; Ghosh Sankar.

The transcription factor nuclear factor-kappa B (NF-kappa B) iscritical for the inducibleexpression of multiple cellularand viral genes involved in inflammation and infectionincluding interleukin-1 (IL-1), IL-6, and adhesion molecules. Theanti-inflammatory drugs sodiumsalicylate and aspirin inhibitedthe activation of NF-kappa B, which further explains themechanism of action of thesedrugs.

ScienceVolume 265(5174) August 12,

1994 pp 956-959

Inhibition of NF-kappa B by Sodium Salicylate and Aspirin

Kopp, Elizabeth; Ghosh Sankar.

The transcription factor nuclear factor-kappa B (NF-kappa B) iscritical for the inducibleexpression of multiple cellularand viral genes involved in inflammation and infectionincluding interleukin-1 (IL-1), IL-6, and adhesion molecules. Theanti-inflammatory drugs sodiumsalicylate and aspirin inhibitedthe activation of NF-kappa B, which further explains themechanism of action of thesedrugs.

Science

Vol. 270(5244):2017-2018; 1995

The Effect of Sodium Salicylate andAspirin on NF-kappa B

Frantz, Betsy; O'Neill, Edward A.

Elizabeth Kopp and Sankar Ghosh findthat activation of the transcriptionfactor nuclear factor-kappa B (NF-kappa B) is inhibited by aspirin and salicylate, which suggests an explanation for theanti-inflammatory nature of these drugs. Because the conclusion has significantimplications for the development of novel anti-inflammatory agents, weexplored the phenomenon further. Wefound that at concentrations required forinhibition of NF-kappa B-dependenttranscription, sodium salicylate inhibitsactivation of a variety of transcriptionfactors. This appears to result from theability of salicylate to nonspecificallyinhibit cellular kinases.

Science

Vol. 270(5244):2017-2018; 1995

The Effect of Sodium Salicylate andAspirin on NF-kappa B

Frantz, Betsy; O'Neill, Edward A.

Elizabeth Kopp and Sankar Ghosh findthat activation of the transcriptionfactor nuclear factor-kappa B (NF-kappa B) is inhibited by aspirin and salicylate, which suggests an explanation for theanti-inflammatory nature of these drugs. Because the conclusion has significantimplications for the development of novel anti-inflammatory agents, weexplored the phenomenon further. Wefound that at concentrations required forinhibition of NF-kappa B-dependenttranscription, sodium salicylate inhibitsactivation of a variety of transcriptionfactors. This appears to result from theability of salicylate to nonspecificallyinhibit cellular kinases.

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Arthritis Rheum 1999 Jan;42(1):157-66

Enhancement of phosphorylation andtranscriptional activity of the glucocorticoidreceptor in human synovial fibroblasts by nimesulide, a preferential cyclooxygenase 2 inhibitor.

Di Battista JA, Zhang M, Martel-Pelletier J, Fernandes J, Alaaeddine N, Pelletier JP

OBJECTIVE: To examine the effect of 2 nonsteroidalantiinflammatory drugs (NSAIDs), nimesulide (NIM), a preferential cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitor, andnaproxen (NAP), on the functional parameters andtranscriptional activity of the glucocorticoid receptor (GR) system in cultured human synovial fibroblasts(HSF). RESULTS: NIM had no effect on the number of GR binding sites, in contrast to NAP and DEX. NIM andNAP did not influence cellular GR protein levels ornucleocytoplasmic shuttling, although DEX lowered GR messenger RNA and protein levels after 48 hours. NIM, but not NAP, markedly increased MAPK phosphorylation (suggesting an increase in MAPK cascade activity), GR phosphorylation, GR binding toGRE, and transcriptional activation of MMTV promoterthrough the GRE site in the promoter. CONCLUSION: This study is the first toreport that the anti-inflammatory effectsof NIM, an NSAID, may be partly related toits activation of the GR system.

Arthritis Rheum 1999 Jan;42(1):157-66

Enhancement of phosphorylation andtranscriptional activity of the glucocorticoidreceptor in human synovial fibroblasts by nimesulide, a preferential cyclooxygenase 2 inhibitor.

Di Battista JA, Zhang M, Martel-Pelletier J, Fernandes J, Alaaeddine N, Pelletier JP

OBJECTIVE: To examine the effect of 2 nonsteroidalantiinflammatory drugs (NSAIDs), nimesulide (NIM), a preferential cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitor, andnaproxen (NAP), on the functional parameters andtranscriptional activity of the glucocorticoid receptor (GR) system in cultured human synovial fibroblasts(HSF). RESULTS: NIM had no effect on the number of GR binding sites, in contrast to NAP and DEX. NIM andNAP did not influence cellular GR protein levels ornucleocytoplasmic shuttling, although DEX lowered GR messenger RNA and protein levels after 48 hours. NIM, but not NAP, markedly increased MAPK phosphorylation (suggesting an increase in MAPK cascade activity), GR phosphorylation, GR binding toGRE, and transcriptional activation of MMTV promoterthrough the GRE site in the promoter. CONCLUSION: This study is the first toreport that the anti-inflammatory effectsof NIM, an NSAID, may be partly related toits activation of the GR system.

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LA INHIBICION DE PROSTAGLANDINAS ESTAIMPLICADA EN LA ANALGESIA?

LA INHIBICION DE PROSTAGLANDINAS ESTAIMPLICADA EN LA ANALGESIA?

Vane JRInhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs.Nat New Biol 1971 Jun 23;231(25):232-5

HIPOTESIS DE VANEEn 1971 demuestra que los fármacos similares a la aspirina actuan por inhibicion de enzimas que sintetizan prostaglandinas, ademas sugiere que esta inhibición es la base de su acción analgésica.

Vane JRInhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs.Nat New Biol 1971 Jun 23;231(25):232-5

HIPOTESIS DE VANEEn 1971 demuestra que los fármacos similares a la aspirina actuan por inhibicion de enzimas que sintetizan prostaglandinas, ademas sugiere que esta inhibición es la base de su acción analgésica.

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Acción Analgésica de los AINESAcción Analgésica de los AINES

• Afectan síntesis de sustancias que estimulan las– Terminaciones nerviosas periféricas

• Acción sobre médula espinal y SNC– Disminuyen frecuencia de descarga de neuronas

medulares– Aumentan umbral de activación de nociceptores

periféricos• Inhiben adenil ciclasa y bloquean el ingreso de

iones calcio a la terminación nerviosa.

• Afectan síntesis de sustancias que estimulan las– Terminaciones nerviosas periféricas

• Acción sobre médula espinal y SNC– Disminuyen frecuencia de descarga de neuronas

medulares– Aumentan umbral de activación de nociceptores

periféricos• Inhiben adenil ciclasa y bloquean el ingreso de

iones calcio a la terminación nerviosa.

Experientia 1991 Mar 15;47(3):257-61

Aspirin-like drugs may block pain independently of prostaglandin synthesis inhibition.Brune K, Beck WS, Geisslinger G, Menzel-Soglowek S, Peskar BM, Peskar BA

Using flurbiprofen, a chiral anti-inflammatory and analgesic 2-arylpropionic acidderivative, the enantiomers of which are not converted to each other (less than 5%) in rats or man, we obtained evidence that prostaglandin synthesis inhibition is primarilymediating the anti-inflammatory activity but prostaglandin synthesis independentmechanisms contribute to the analgesic effects. Thus, the S-form inhibitedprostaglandin synthesis, inflammation and nociception in rats. The R-formhad much less effect on prostaglandin synthesis and did not affectinflammation. It did, however, block nociception in rats almost as potently as the S-form. S-flurbiprofen, in contrast to the R-form, was clearly ulcerogenic in thegastrointestinal mucosa. These results indicate additional molecular mechanisms of analgesia and suggest the use of R-arylpropionic acids as analgesics.

Experientia 1991 Mar 15;47(3):257-61

Aspirin-like drugs may block pain independently of prostaglandin synthesis inhibition.Brune K, Beck WS, Geisslinger G, Menzel-Soglowek S, Peskar BM, Peskar BA

Using flurbiprofen, a chiral anti-inflammatory and analgesic 2-arylpropionic acidderivative, the enantiomers of which are not converted to each other (less than 5%) in rats or man, we obtained evidence that prostaglandin synthesis inhibition is primarilymediating the anti-inflammatory activity but prostaglandin synthesis independentmechanisms contribute to the analgesic effects. Thus, the S-form inhibitedprostaglandin synthesis, inflammation and nociception in rats. The R-formhad much less effect on prostaglandin synthesis and did not affectinflammation. It did, however, block nociception in rats almost as potently as the S-form. S-flurbiprofen, in contrast to the R-form, was clearly ulcerogenic in thegastrointestinal mucosa. These results indicate additional molecular mechanisms of analgesia and suggest the use of R-arylpropionic acids as analgesics.

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Drugs 1992;44 Suppl 5:52-8; discussion 58-9 Differential analgesic effects of aspirin-like drugs.

Brune K, Menzel-Soglowek S, Zeilhofer HUDepartment of Experimental and Clinical Pharmacology and Toxicology, University of

Erlangen-Nurnberg, Germany.

Los R-enantiómeros de los arilpropiónicos no inhiben COX in vitro, y fueron tan efectivos como los S-enantiómeros los cuales inhiben la síntesis de prostaglandinas en diferentes modelos de dolor y nocicepción. (SIC)

Drugs 1992;44 Suppl 5:52-8; discussion 58-9 Differential analgesic effects of aspirin-like drugs.

Brune K, Menzel-Soglowek S, Zeilhofer HUDepartment of Experimental and Clinical Pharmacology and Toxicology, University of

Erlangen-Nurnberg, Germany.

Los R-enantiómeros de los arilpropiónicos no inhiben COX in vitro, y fueron tan efectivos como los S-enantiómeros los cuales inhiben la síntesis de prostaglandinas en diferentes modelos de dolor y nocicepción. (SIC)

Comportamiento de los isómeros S y R del Flurbiprofeno en la Analgésia.

Flubiprofeno S R COX-1 ++ -COX-2 + -Efect. antinociceptivo + +

comunicación personal Dr. William Wetchter - Loma Linda University 1995

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Clin Pharmacol Ther 1999 Mar;65(3):336-47Characterization of rofecoxib as a cyclooxygenase-2 isoforminhibitor and demonstration of analgesia in the dental painmodel.Ehrich EW, Dallob A, De Lepeleire I, Van Hecken A, Riendeau D, Yuan W, Porras A, Wittreich J, Seibold JR, De Schepper P, Mehlisch DR, Gertz BJ

CONCLUSIONS: El ROFECOXIB inhibio COX-2 sin evidencia de inhibición de COX-1, a dosis orales por encima de 1000 mg. Así mismo ROFECOXIB mostróactividad analgésica indistinguible de la observada con ibuprofeno, una isoforma no selectiva de inhibidor COX. Estos resultados sostienen la hipótesis que los efectos analgésicos de los AINES primariamente derivan de la inhibición de COX-2.

Clin Pharmacol Ther 1999 Mar;65(3):336-47Characterization of rofecoxib as a cyclooxygenase-2 isoforminhibitor and demonstration of analgesia in the dental painmodel.Ehrich EW, Dallob A, De Lepeleire I, Van Hecken A, Riendeau D, Yuan W, Porras A, Wittreich J, Seibold JR, De Schepper P, Mehlisch DR, Gertz BJ

CONCLUSIONS: El ROFECOXIB inhibio COX-2 sin evidencia de inhibición de COX-1, a dosis orales por encima de 1000 mg. Así mismo ROFECOXIB mostróactividad analgésica indistinguible de la observada con ibuprofeno, una isoforma no selectiva de inhibidor COX. Estos resultados sostienen la hipótesis que los efectos analgésicos de los AINES primariamente derivan de la inhibición de COX-2.

www.

pnas

.org

/cgi

/doi

/10.

1073

/pna

s.16

2468

699

Se encontró:Corteza cerebral

y corazón humano

COX-3 es inhibida por:Acetaminofen, fenacetina

dipirona así como por algunos Aines.

COX-3 tiene un papelcentral en el dolor y

posiblemente en la fiebre

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PCOX-1aPCOX-1b

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CUALES SON LOS ROLES DEL COX-1 YCOX-2 EN LA GASTROPROTECCION?

CUALES SON LOS ROLES DEL COX-1 YCOX-2 EN LA GASTROPROTECCION?

Aliment Pharmacol Ther 1997 Dec;11(6):1101-8Aspirin causes rapid up-regulation of cyclo-

oxygenase-2 expression in the stomach of rats.Davies NM, Sharkey KA, Asfaha S, Macnaughton WK,

Wallace JL

CONCLUSIONS: Estos resultados muestran un rapido incremento de la expresión de COX-2 en respuesta a la Aspirina, posiblemente representa una respuesta compensatoria a la inhibición de la sintesisde prostagladina gástrica.

Aliment Pharmacol Ther 1997 Dec;11(6):1101-8Aspirin causes rapid up-regulation of cyclo-

oxygenase-2 expression in the stomach of rats.Davies NM, Sharkey KA, Asfaha S, Macnaughton WK,

Wallace JL

CONCLUSIONS: Estos resultados muestran un rapido incremento de la expresión de COX-2 en respuesta a la Aspirina, posiblemente representa una respuesta compensatoria a la inhibición de la sintesisde prostagladina gástrica.

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Davies, N. M.; Sharkey, K. A.; Asfaha, S.; Macnaughton, W. K.; Wallace, J. L.Aspirin causes rapid up-regulation of cyclo-oxygenase-2 expression in thestomach of ratsAlimentary Pharmacology & TherapeuticsVolume 11(6) Dec. 1997 pp 1101-1108

Davies, N. M.; Sharkey, K. A.; Asfaha, S.; Macnaughton, W. K.; Wallace, J. L.Aspirin causes rapid up-regulation of cyclo-oxygenase-2 expression in thestomach of ratsAlimentary Pharmacology & TherapeuticsVolume 11(6) Dec. 1997 pp 1101-1108

Br J Pharmacol 1998 Mar;123(5):927-35

Selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and their influence onthe protective effect of a mild irritant in the rat stomach.Gretzer B, Ehrlich K, Maricic N, Lambrecht N, Respondek M, Peskar BM

Department of Experimental Clinical Medicine, Ruhr-University of Bochum, Germany.

Los hallazgos muestran que los inhibidores selectivos de COX-2, aunque pierden en actividad ulcerogénica, evitan la protección conferida contra irritantes. Las prostaglandinas COX-2 constitutivas pueden así contribuir a las funciones fisiológicas que estan involucradas en homeostasis gástrica,aunque hasta el presente un mecanismo no COX-2 relacionado subyace en el efecto de los inhibidores selectivos COX-2 ensayados en la protección inducida por irritantes no ha sido completamente excluída.

Br J Pharmacol 1998 Mar;123(5):927-35

Selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and their influence onthe protective effect of a mild irritant in the rat stomach.Gretzer B, Ehrlich K, Maricic N, Lambrecht N, Respondek M, Peskar BM

Department of Experimental Clinical Medicine, Ruhr-University of Bochum, Germany.

Los hallazgos muestran que los inhibidores selectivos de COX-2, aunque pierden en actividad ulcerogénica, evitan la protección conferida contra irritantes. Las prostaglandinas COX-2 constitutivas pueden así contribuir a las funciones fisiológicas que estan involucradas en homeostasis gástrica,aunque hasta el presente un mecanismo no COX-2 relacionado subyace en el efecto de los inhibidores selectivos COX-2 ensayados en la protección inducida por irritantes no ha sido completamente excluída.

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Trends Pharmacol Sci 1999 Jan;20(1):4-6Selective COX-2 inhibitors: is the water becoming muddy?

Wallace JL

Condición PGs derivadas COX-1 PGs derivadas COX-2

Normal Estimula produc. de moco Desconocidoy bicarbonato

Injuria Aguda o Estimula produc. de moco Citoprotección adaptativaInflamación y bicarbonato resistencia a la injuria por

irritantes tópicos

Ulcera Desconocido Reparación: proliferacióncelular, angiogenesis, maduración del tejido degranulación

Condición PGs derivadas COX-1 PGs derivadas COX-2

Normal Estimula produc. de moco Desconocidoy bicarbonato

Injuria Aguda o Estimula produc. de moco Citoprotección adaptativaInflamación y bicarbonato resistencia a la injuria por

irritantes tópicos

Ulcera Desconocido Reparación: proliferacióncelular, angiogenesis, maduración del tejido degranulación

Roles de las Prostaglandinas derivadas de COX-1 y COX-2 en el estómagoRoles de las Prostaglandinas derivadas de COX-1 y COX-2 en el estómago

LOS AINES NITRADOS DERIVADOS:

La GASTROLESION es por vasoespasmo el Oxido Nítrico podría ayudar?

NitroaspirinaNitroflurbiprofeno

Presentan en su estructura un radical nitrobutilester.

LOS AINES NITRADOS DERIVADOS:

La GASTROLESION es por vasoespasmo el Oxido Nítrico podría ayudar?

NitroaspirinaNitroflurbiprofeno

Presentan en su estructura un radical nitrobutilester.

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Control 05 Control 06

Estómago de Ratas Tto con Aspirina

Animales con Tto de protección por DI

Tto Aspirina+Di - Animal O7Tto Aspirina+Di - Animal 17

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AINESAINESEFECTOS ADVERSOS

1.- GASTROINTESTINALES.-Gastritis.Ulcera Péptica.Diarrea.Válvulas en el intestino delgado (uso prolongado).Trastornos de la motilidad.

2.-RENALES.Disminución del flujo renal y de la filtración glomerular.Retencion de sodio y agua.Insuficiencia Renal AgudaNefritis intersticial

EFECTOS ADVERSOS

1.- GASTROINTESTINALES.-Gastritis.Ulcera Péptica.Diarrea.Válvulas en el intestino delgado (uso prolongado).Trastornos de la motilidad.

2.-RENALES.Disminución del flujo renal y de la filtración glomerular.Retencion de sodio y agua.Insuficiencia Renal AgudaNefritis intersticial

AINESAINES

EFECTOS ADVERSOS3.- HEMATOLOGICOS.

Inhibición de la agregación plaquetaria.Prolongación del tiempo de sangría.

4.-HEPATICOS.Daño hepatocelular dosis dependiente.

EFECTOS ADVERSOS3.- HEMATOLOGICOS.

Inhibición de la agregación plaquetaria.Prolongación del tiempo de sangría.

4.-HEPATICOS.Daño hepatocelular dosis dependiente.

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AINESEFECTOS ADVERSOS5.-HIPERSENSIBILIDAD. RAM tipo 2, hipersensibilidad

alergica (Triada de Samter, Sd de Widal).6.-SNC. Cefalea, confusión, mareos.7.-EMBARAZO:

Disminucion de la motilidad uterina y contractibilidad aumento del sangrado.Prolongación de la gestación o trabajo de parto espontáneo.Cierre prematuro del conducto arterioso (Hipertensión Pulmonar)

EFECTOS ADVERSOS5.-HIPERSENSIBILIDAD. RAM tipo 2, hipersensibilidad

alergica (Triada de Samter, Sd de Widal).6.-SNC. Cefalea, confusión, mareos.7.-EMBARAZO:

Disminucion de la motilidad uterina y contractibilidad aumento del sangrado.Prolongación de la gestación o trabajo de parto espontáneo.Cierre prematuro del conducto arterioso (Hipertensión Pulmonar)

Síndromes Clínicos Renales descritos en asociación con AINES

Síndromes AINES Antagonistasconvencionales de COX-2

Falla renal aguda + +Hipercalemia +Hiponatremia +Sindrome Nefrótico +Retención de Líquidos + +Exacerbación de la hipertensión + +

Síndromes Clínicos Renales descritos en asociación con AINES

Síndromes AINES Antagonistasconvencionales de COX-2

Falla renal aguda + +Hipercalemia +Hiponatremia +Sindrome Nefrótico +Retención de Líquidos + +Exacerbación de la hipertensión + +

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Dr. Juan Rodríguez-Tafur D.

[email protected]

[email protected]

Dr. Juan Rodríguez-Tafur D.

[email protected]

[email protected]