1. Wprowadzenie 2. Przebieg zakażenia HIV 3. Budowa wirusa 4. Cykl życiowy wirusa 5. Odpowiedź immunologiczna przeciw HIV 6. Terapia i profilaktyka AIDS 7. Podsumowanie
Plan prezentacji
▪ AIDS – przewlekła choroba charakteryzująca się głębokim upośledzeniem czynności układu odpornościowego i różnorodnym obrazem klinicznym
▪ Czynnikiem wywołującym tę chorobę jest wirus ludzkiego niedoboru odporności (human immunodeficiency virus – HIV), należący do retrowirusów.
▪ Wyróżnia się dwa podtypy wirusa:
▪ HIV-1 dominuje (ponad 90% zakażeń)
▪ HIV-2 głównie w Afryce Zachodniej
▪ Przenoszenie następuje w drodze głównie kontaktów seksualnych, przez zakażoną krew i preparaty krwiopochodne, oraz z matki na dziecko
▪ Najskuteczniejsze leczenie: swoiste inhibitory wirusowe – HAART, ART (highly active antiretroviral treatment)
Wprowadzenie
12 3 6 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Tygodnie Lata
Liczb
a lim
focy
tów
T
CD4
+ [k
omór
ki/
mm
3]
Wirem
ia w
oso
czu
(kop
ie R
NA) m
l x
10
-3
B
A
C
Budowa wirusa
▪ Wirus ma kształt zbliżony do kuli o średnicy około 100 nm.
▪ Otoczka wirusa pokryta jest kilkudziesięcioma wypukłymi oligomerami, których ▪ zewnątrzbłonową część stanowią gp120,
natomiast ▪ wewnątrzbłonową - gp41
Budowa wirusa
▪ Genom wirusa składający się z dwóch identycznych nici RNA, zawiera ▪ trzy wspólne geny dla retrowirusów (Gag, Pol, Env) oraz ▪ geny regulatorowe (Tat, Rev, Nef, Vif, Vpu, Vpr)
▪ Transkrypcja genów prowirusa regulowana jest przez powtarzalne sekwencje końcowe (LTR)
▪ Geny HIV mają charakter nieciągły
▪ HIV-2 od HIV-1 rożni się: ▪ nie zawiera Vpu, lecz Vpx ▪ Insercją w genie Rev ▪ Inną strukturą genu Env
LTR Gag
Pol
Tat Vif
Env Nef
Rev
Vpu Vpr
LTR
Rev
Tat
Cykl zyciowy wirusa
▪ Podstawowe etapy cyklu są charakterystyczne dla większości retrowirusów: 1. Wiązanie i internalizacja wirusa 2. Odwrotna transkrypcja i integracja z
genomem gospodarza 3. Okres latencji (w niektórych sytuacjach i
typach komórek) 4. Aktywacja prowirusa 5. Powstawanie wirionów potomnych i śmierć
zakażonej komórki ▪ HIV zakaża komórki docelowe, wykorzystując
cząsteczkę CD4 oraz receptory dla chemokin: CCR5 oraz CXCR4
Cykl zyciowy wirusa
Ze względu na tropizm można wyróżnić dwa typy wirusa:
M-tropowe (R5)
• Wykazują tropizm do makrofagów i limfocytów
• Główny koreceptor – CCR5
• Są odpowiedzialne za zakażenie drogą seksualną (naturalną dla wirusa)
T-tropowe (X4)
• Wykazują tropizm do limfocytów krwi obwodowej
• Główny koreceptor – CXCR4
Cykl zyciowy wirusa
Po wniknięciu do cytoplazmy następuje ▪ Utrata zewnętrznej otoczki wirusa ▪ Rozpoczyna się przepisywanie z RNA na DNA
przez odwrotną transkryptazę ▪ Odwrotna transkryptaza HIV charakteryzuje
się dużą omyłkowością – błąd/kilkanaście tysięcy par zasad – konsekwencje
Cykl zyciowy wirusa
Dwuniciowy DNA • jest następnie transportowany do jądra, • gdzie integraza wbudowuje go do genomu
komórki w miejsca aktywne transkrypcyjnie • Po integracji może dojść do:
• Stanu latencji • Rozpoczęcia transkrypcji genów HIV
Cykl zyciowy wirusa
Niezwykle ważną rolę w cyklu życiowym wirusa pełnią produkty 6 białek regulatorowych
▪ Aktywują transkrypcję genów wirusowych (Tat,
Rev) ▪ Nie dopuszczają do kolejnego zakażenia już
zainfekowanej komórki (Nef) ▪ Neutralizują wewnątrzkomórkowe mechanizmy
obrony przeciwwirusowej (Vif, Vpu)
Cykl zyciowy wirusa
Białka wirusa po syntezie ulegają obróbce i licznym modyfikacjom.
▪ Następnie proteaza HIV rozszczepia białka
prekursorowe Gag, ▪ Natomiast endoproteazy komórkowe
rozszczepiają prekursor Env (gp160)
Cykl zyciowy wirusa
HIV jako otoczkę wykorzystuje błonę komórkową
▪ z obecnymi w niej antygenami błonowymi (m. in. cząsteczki MHC, cząsteczki adhezyjne oraz inhibitory dopełniacza)
▪ Uwalnianie dojrzałych wirionów jest jednoznaczne z rozpadem zainfekowanej komórki
Cykl zyciowy wirusa
Odpowiedz immunologiczna
▪ Układ odpornościowy rozwija niezwykle silną odpowiedź przeciwko HIV
▪ Jednakże jest to niewystarczające ze względu na:
▪ Olbrzymią zmienność wirusa
▪ Komórki spełniające główną rolę w odpowiedzi są celem ataku
Odpowiedz immunologiczna
Początkowe etapy zakażenia HIV 1. Wirus zakaża komórki dendrytyczne oraz
limfocyty T w błonach śluzowych 2. Komórki dendrytyczne transportują wirus do
okolicznych węzłów chłonnych • Zarówno przez receptor DC-SIGN • Jak i mikropęcherzyki
3. Głównym siedliskiem wirusa staje się GALT 4. Ubytek ok. 80% limfocytów T CD4+ CCR5+ błon
śluzowych jest początkiem degradacji układu odpornościowego
Odpowiedz immunologiczna
Kolejne etapy zakażenia HIV 1. HIV namnaża się w obwodowych narządach
limfatycznych stopniowo je niszcząc
2. Dotyczy to grasicy, szpiku i węzłów limfatycznych
3. Replikacja HIV jest zmniejszana przez limfocyty T cytotoksyczne, które jednak ostatecznie nie są w stanie jej powstrzymać
4. Najbardziej prawdopodobną tego przyczyną jest duża liczba mutacji wirusa
Terapia i profilaktyka AIDS
▪ Przełomem w terapii HIV stało się wprowadzenie przed kilkunastu laty inhibitorów proteazy i rozpoczęcie wielolekowej terapii ART, składającej się z: ▪ Inhibitorów odwrotnej transkryptazy ▪ Inhibitorów proteazy
▪ Znacząco zmniejszyło to śmiertelność z powodu AIDS w krajach wysoko rozwiniętych
▪ W ostatnich latach zestaw leków do walki z HIV został wzbogacony o: ▪ Inhibitory fuzji ▪ Inhibitor integrazy
Terapia i profilaktyka AIDS
Szczepionka przeciwko HIV • Idealną szczepionką byłaby szczepionka złożona indukująca
zarówno odpowiedź humoralną i komórkową • Nie sprawdziły się szczepionki oparte na rekombinowanych
białkach otoczkowych • Szczepionki oparte na całym wirusie, nawet pozbawionym
niektórych genów są zbyt niebezpieczne, ze względu na zdolności rekombinacyjne HIV
• U nielicznych osób mogą powstawać przeciwciała neutralizujące
• Nie wiadomo jednak, czy uda się opracować rekombinowane antygeny, które doprowadzą do wytworzenia takich przeciwciał
• Ostatnie wyniki prób oparte na strategii mieszanej szczepionki przyniosły rezultaty pozwalające na ostrożny optymizm w kwestii szczepionki HIV
Podsumowanie
▪ AIDS – przewlekła choroba charakteryzująca się głębokim upośledzeniem czynności układu odpornościowego i różnorodnym obrazem klinicznym
▪ Czynnikiem wywołującym tę chorobę jest wirus ludzkiego niedoboru odporności (human immunodeficiency virus – HIV), należący do retrowirusów.
▪ Przenoszenie następuje w drodze głównie kontaktów seksualnych, przez zakażoną krew i preparaty krwiopochodne, oraz z matki na dziecko
▪ Najskuteczniejsze leczenie: swoiste inhibitory wirusowe – HAART, ART (highly active antiretroviral treatment)
▪ Istnieją nadzieje na wytworzenie szczepionki przeiwko HIV