ORDEM DE INFUSÃO DOS AGENTES ORDEM DE INFUSÃO DOS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS ANTINEOPLÁSICOS FARM. SANDRA MARIA ASFORA HAZIN FARM. SANDRA MARIA ASFORA HAZIN Serv. de Quimioterapia de PE Serv. de Quimioterapia de PE - SEQUIPE SEQUIPE Recife Recife 2010 2010
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ORDEM DE INFUSÃO DOS AGENTES ORDEM DE INFUSÃO DOS AGENTES ANTINEOPLÁSICOSANTINEOPLÁSICOS
FARM. SANDRA MARIA ASFORA HAZINFARM. SANDRA MARIA ASFORA HAZINServ. de Quimioterapia de PE Serv. de Quimioterapia de PE -- SEQUIPESEQUIPE
Podem ser Podem ser desejáveis (benéficas)desejáveis (benéficas) ou ou indesejáveisindesejáveis..
As interações farmacológicas mais As interações farmacológicas mais importante no tratamento oncológicoimportante no tratamento oncológico
Ocorrem entre:Ocorrem entre:
•• Os diversos Os diversos quimioterápicos usados;quimioterápicos usados;
•• Os medicamentos não Os medicamentos não quimioterápicos usados quimioterápicos usados antes, durante e após a antes, durante e após a quimioterapia;quimioterapia;
•• Os quimioterápicos:Os quimioterápicos:
–– e os não quimioterápicos;e os não quimioterápicos;
–– e os produtos fitoterápicos;e os produtos fitoterápicos;
–– e os alimentos;e os alimentos;
–– e o álcool;e o álcool;
–– e o tabaco.e o tabaco.
As respostas decorrentes da interação As respostas decorrentes da interação podem acarretar podem acarretar
•• Redução da eficácia;Redução da eficácia;
•• Falta completa de Falta completa de atividade terapêutica;atividade terapêutica;
•• Aparecimento de Aparecimento de reações adversas;reações adversas;
•• Colocar em risco a vida Colocar em risco a vida do paciente; do paciente;
•• PotencializaçãoPotencialização do do efeito terapêutico;efeito terapêutico;
•• Não causar nenhum Não causar nenhum um tipo de interação.um tipo de interação.
Fases das interaçõesFases das interações
As que devem ser consideradas em todas as As que devem ser consideradas em todas as interações são a farmacocinética e a interações são a farmacocinética e a farmacodinâmica.farmacodinâmica.
Nem sempre são visíveis mas podem causar muito Nem sempre são visíveis mas podem causar muito prejuízo à resposta terapêutica.prejuízo à resposta terapêutica.
•• um fármaco;um fármaco;•• um alimento específico;um alimento específico;•• o álcool;o álcool;•• o cigarro. o cigarro.
Agem de modo a aumentar ou a diminuir a concentração Agem de modo a aumentar ou a diminuir a concentração sanguínea de outro fármaco.sanguínea de outro fármaco.
Podendo propiciar o aumento ou a ausência, respectivamente, do Podendo propiciar o aumento ou a ausência, respectivamente, do efeito terapêutico.efeito terapêutico.
É a passagem do fármaco do meio externo para a É a passagem do fármaco do meio externo para a corrente sanguínea.corrente sanguínea.
Esta etapa é alterada de acordo com a via de Esta etapa é alterada de acordo com a via de administração e a forma farmacêutica escolhida.administração e a forma farmacêutica escolhida.
Avaliação das interações na etapa de Avaliação das interações na etapa de absorçãoabsorção
•• Formação de Formação de substâncias insolúveis;substâncias insolúveis;
•• Modificação do pH Modificação do pH gástrico e intestinal;gástrico e intestinal;
•• Alteração da Alteração da motilidademotilidadegastrointestinal.gastrointestinal.
MetoclopramidaMetoclopramida e e eritromicinaeritromicina
Anticolinérgicos: atropina, Anticolinérgicos: atropina, NN--butilbutil escopolaminaescopolamina, , opióidesopióides, vários antidepressivos , vários antidepressivos e e antipisicóticosantipisicóticos clássicos.clássicos.
ExemploExemplo
Diminui:
• Motilidadegastrointestinal .
Prejudica:
• Absorção de fármacos administrados por via oral.
Aumenta:
• Motilidadegastrointestinal.
Facilita:
•• Absorção de outros Absorção de outros fármacos pela via fármacos pela via oraloral.
DistribuiçãoDistribuição
•• É a passagem do fármaco do sangue para os É a passagem do fármaco do sangue para os órgãos.órgãos.
Forma livre:
• Atinge o sítio de ação;
• Desempenha o efeito terapêutico.
Forma ligada:
• Associada a uma proteína plasmática;
• Forma de armazenamento ou estoque.
Aspectos importantes
Tempo de meia-vida: tempo necessário para que a concentração de um fármaco se reduza a 50%:
• A concentração sanguínea atinge a metade porque o fármaco esta sendo distribuído para os diversos órgãos.
• Quando a concentração sanguínea atinge a metade porque o fármaco estar sendo eliminado do corpo.
Tempo de meia-vida α Tempo de meia-vidaβ
Aspectos importantesAspectos importantes
•• GlicoproteínaGlicoproteína P: proteína P: proteína conhecida como bomba de conhecida como bomba de extrusão.extrusão.
–– Seu papel consiste Seu papel consiste fundamentalmente em fundamentalmente em expelir o fármaco que entra expelir o fármaco que entra na célula;na célula;
–– Alguns antineoplásicos são Alguns antineoplásicos são afetados por esta bomba;afetados por esta bomba;
–– Alguns fármacos inibem o Alguns fármacos inibem o seu trabalho.seu trabalho.
Biotransformação
Reações de fase 1 -não sintéticas ou analíticas:
Compõe principalmente o citocromo P450(podem ser induzidas ou inibidas por váriosfármacos, alimentos álcool e pelo tabaco).
Reações de fase 2 -sintéticas ou de conjugação:
Destacam-se as reações com asglicuroniltransferase, sulfotransferases, glutationaS-transferases e N-acetiltransferases.
Fármaco original Mais hidrossolúvel Facilita sua
excreção
Essa fase é definida com a alteração da estruturaquímica do fármaco por alterações enzimáticas.
•• Em fumantes a dose Em fumantes a dose máxima tolerada é máxima tolerada é de 300 de 300 mgmg..
•• O cigarro é um indutor do CYP1A1 e CYP1A2 O cigarro é um indutor do CYP1A1 e CYP1A2 (enzimas do (enzimas do citocromocitocromo P450) e mostrou reduzir a P450) e mostrou reduzir a exposição ao exposição ao erlotinibeerlotinibe em 50 a 60%.em 50 a 60%.
Excreção e eliminaçãoExcreção e eliminação
•• Excreção:Excreção:
–– É a saída do fármaco em sua É a saída do fármaco em sua forma original.forma original.
•• Eliminação:Eliminação:
–– é a saída do fármaco é a saída do fármaco quimicamente modificado sob a quimicamente modificado sob a forma de metabólitos.forma de metabólitos.
–– Condições necessárias: Condições necessárias: hidrossolubilidadehidrossolubilidade, estar na , estar na forma livre e a cinética do forma livre e a cinética do paciente.paciente.
•• Estuda os mecanismo de ação do fármaco, é vista quando um Estuda os mecanismo de ação do fármaco, é vista quando um fármaco, um alimento específico, o álcool, o cigarro alteram a fármaco, um alimento específico, o álcool, o cigarro alteram a ação farmacológica de outro fármaco sem alterar a sua ação farmacológica de outro fármaco sem alterar a sua concentração.concentração.
•• O receptor é o local onde O receptor é o local onde os fármacos atuam.os fármacos atuam.
•• O fármaco pode ser O fármaco pode ser classificado como classificado como agonistaagonistaou antagonista.ou antagonista.
Tipos de interações farmacodinâmicasTipos de interações farmacodinâmicas
Sinergismo por Sinergismo por adição:adição:
• Quando o fármaco apresenta o mesmo mecanismo do outro com efeito semelhante.
Sinergismo por Sinergismo por somação:somação:
• Quando os mecanismos são diferentes mais os efeitos são os mesmos.
PotencializaçãoPotencialização::
• Quando a soma dos efeitos do dois fármacos é maior do que quando são usados isoladamente.
O que fazer quando não há registro de O que fazer quando não há registro de interação?interação?
•• IndicaIndica--se que sejam se que sejam analisadas as analisadas as características físicocaracterísticas físico--químicas das soluções químicas das soluções para a sequência da para a sequência da ordem de infusão.ordem de infusão.
Potencial hidrogeniônicoPotencial hidrogeniônico
pH
Índice que indica a acidez, a neutralidade ou alcalinidade de um meio qualquer
IMPORTÂNCIA
FLEBITESFatores envolvidos:
- pH baixo- alta velocidade de
fluxo
Contribuem para o desenvolvimento Contribuem para o desenvolvimento de flebite químicade flebite química
Quanto mais ácida a solução
Maior risco de flebite química
•• Medicações ou soluções irritantes;Medicações ou soluções irritantes;
•• Medicações diluídas ou misturadas inapropriadamente;Medicações diluídas ou misturadas inapropriadamente;
A concentração do medicamento pode ser controlada:
pela velocidade de infusão
pelo volume de diluição
ou com a associação desses dois
procedimentos
Alguns fármacos antineoplásicosAlguns fármacos antineoplásicos
Originam soluções
De características ácidas
Causando grande desconforto durante o processo de infusão endovenosa.
Hiper ouhipo-osmolares
NavelbineNavelbine (pH 3,5)(pH 3,5) x x GemzarGemzar (pH 2,7 (pH 2,7 –– 3,3)3,3)
Gencitabina por suas características de pH tem capacidade de irritação do leito venoso.
Vinorelbina caracterizada por dor no trajeto venoso e flebite química em aproximadamente 1/3 dos pacientes.
Gemzar1 Navelbine2
Navelbine1 Gemzar2
Há estudos que falam...Há estudos que falam...
Fármacos que Fármacos que não se unem ao não se unem ao
DNADNA
Causam dano Causam dano tecidual imediatotecidual imediato
São rapidamente São rapidamente inativadosinativados ou ou
metabolizados metabolizados
Fármacos que Fármacos que se fixam ao se fixam ao
DNADNA
Produzindo Produzindo lesão celular lesão celular
imediataimediata
Permanecendo Permanecendo ativos nos ativos nos
tecidos tecidos
O que permite um processo de cicatrização normalO que permite um processo de cicatrização normal
Ocasionando danos a longo prazo, dificultando o Ocasionando danos a longo prazo, dificultando o processo de cicatrização normalprocesso de cicatrização normal
Fármacos que se fixam ao DNAFármacos que se fixam ao DNA
•• DactinomicinaDactinomicina;;
•• DaunorrubicinaDaunorrubicina;;
•• DoxorrubicinaDoxorrubicina;;
•• IdarrubicinaIdarrubicina;;
•• MitomicinaMitomicina;;
•• EpirrubicinaEpirrubicina..
Cinética do ciclo celularCinética do ciclo celular
•• É necessário quimioterápicos É necessário quimioterápicos que atuem em diferentes fases que atuem em diferentes fases do ciclo celular.do ciclo celular.
•• Por outro lado, os tumores de Por outro lado, os tumores de crescimento lento, crescimento lento, frequentementefrequentemente apresentam apresentam respostas menores aos respostas menores aos agentes específicos do ciclo.agentes específicos do ciclo.
•• Células malignas do cólon apresentam menor Células malignas do cólon apresentam menor quantidade de 5quantidade de 5--10 metilenotetraidrofolato.10 metilenotetraidrofolato.
• Ácido folínico (EV)1.
• 5-fluorouracil (EV)2.
•• Reposição de Reposição de folatofolato por infusão EV de 5por infusão EV de 5--formiltetraidrofolatoformiltetraidrofolato
•• Aumento da formação do complexo Aumento da formação do complexo TSTS--FdUMPFdUMP e também e também das respostas ao 5das respostas ao 5--FU.FU.
•• Melhor perfil de redução tumoral e menor índice de Melhor perfil de redução tumoral e menor índice de resistência celular às ações citotóxicas do 5resistência celular às ações citotóxicas do 5--FU.FU.
Aumentando o reservatório celular de 5-fosforribosil-1-pirofosfato
(PRPP)
Aumentando a ativação do 5-FU e sua atividade antitumoral.
MTX1 5-fluorouracil2
MTX e MTX e FolinatoFolinato de cálcio (resgate)de cálcio (resgate)
Ácido fólicoÁcido fólico Ácido Ácido folínicofolínicoSíntese de Síntese de
ácidos ácidos nucléicosnucléicos
Antagonismo dos efeitos tóxicos do MTX sobre as células Antagonismo dos efeitos tóxicos do MTX sobre as células normais, especialmente de medula óssea e mucosas.normais, especialmente de medula óssea e mucosas.
MTX (doses altas e MTX (doses altas e intermediárias)intermediárias)1 FolinatoFolinato de cálciode cálcio2
Maior indução à apoptose por ação citotóxica dos quimioterápicos antineoplásicos convencionais.
CHOPCHOP
Ciclofosfamida•É um pró-fármaco
•Tem necessidade dosistema microssomalhepático para sermetabolizado e ativado
Ocorre
• Sobrecarga quando a ciclofosfamida é administrada antes da doxorrubicina
ConsequênciasConsequências:: aumentandoaumentando asas possibilidadespossibilidadesdede cardiotoxicidadecardiotoxicidade,, leucopenialeucopenia ee mucositemucosite parapara osospacientespacientes..
PrednisonaPrednisona•• Ideal para esquema em dias Ideal para esquema em dias
alternados já que a vida média é alternados já que a vida média é mais curta que a mais curta que a dexametasonadexametasona..
•• Fármaco de escolha por apresentar Fármaco de escolha por apresentar boa absorção e não apresentar boa absorção e não apresentar alguns efeitos adversos como o alguns efeitos adversos como o aumento do apetite ou quadros aumento do apetite ou quadros semelhantes a semelhantes a dermatomiositedermatomiosite..
•• Tomada de D1 a D5 deveTomada de D1 a D5 deve--se ter se ter cuidado especial com o paciente em cuidado especial com o paciente em relação a toxicidade aumentada da relação a toxicidade aumentada da ciclofosfamida.ciclofosfamida.
•• Em qualquer esquema Em qualquer esquema o anticorpo o anticorpo monoclonal deve ser monoclonal deve ser infundido primeiro.infundido primeiro.
Concluindo...Concluindo...
AsAs interaçõesinterações ee aa ordemordem dede infusãoinfusão sãosãodede extremaextrema importânciaimportância nono sucessosucesso dodotratamentotratamento oncológicooncológico..