Actualización sobre vacuna del dengue · •Se investigaron todas enfermedades febriles agudas ... Eficacia de CYD-TDV contra dengue confirmado por virología a 28 días después

Actualización sobre

vacuna del dengue

Dra. Fabiana Michel

Inmunización Integral de la Familia

Contenido

• Carga del dengue

• Desafíos en el desarrollo de una vacuna

contra el dengue

• Estado del desarrollo preclínico y clínico

• Consideraciones finales

Riesgo global de dengue

Simmons et al. 2012, NEJM 366:1423‒32

Sostenibilidad de la

transmisión del dengue

Alta sostenibilidad

Baja sostenibilidad

No sostenible o

no endémico Más de 2.500 millones de personas

(>40% de la población mundial)

viven a riesgo de dengue

Número promedio de casos anuales de dengue

notificados a la OMS en 1955–2007 y número de

casos notificados de dengue en 2008–2010

0.0 0.0 0.1

0.3 0.5

0.9

1.3 1.5

2.2

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Nú

mero

de c

aso

s (

millo

nes)

Años WHO 2012, Global strategy for dengue prevention and control 2012–2020

(En millones,

con intervalo

de

confianza)

Infecciones

aparentes

Infecciones

inaparentes

Asia 66,8 (47,0–94,4) 204,4 (151,8–273,0)

África 15,7 (10,5–22,5) 48,4 (34,3–65,2)

Américas 13,3 (9,5–18,5) 40,5 (30,5–53,3)

Oceanía 0,18 (0,11–0,28) 0,55 (0,35–0,82)

Global 96,0 (67,1–135,6) 293,9 (217,0–392,3)

Infecciones estimadas de virus

del dengue por continente, 2010

Bhatt et al. 2013, Nature 496:504‒7

Cartograma del número anual de infecciones en

todas edades en proporción del área geográfica

Bhatt et al. 2013, Nature 496:504‒7

Estrategia integrada para la prevención

y el control del dengue (EGI-dengue)

Desarrollo de vacunas contra el

dengue: Un largo camino…

Hace más de 80 años 24 años

Desafíos particulares en desarrollo de

vacunas contra dengue

• Falta de modelo animal y por ende explicación

parcial de patogénesis

• Riesgo de ADE (amplificación dependiente de

anticuerpos) implica necesidad de garantizar

protección simultánea y de largo plazo contra los

cuatro serotipos de virus de dengue

• Aunque anticuerpos neutralizantes se relacionan

con protección, correlación entre los dos (es decir,

entre inmunogenicidad y eficacia) es desconocida

Requisitos para vacunas contra dengue

• Lograr una respuesta inmunitaria balanceada para

los cuatro virus Vacuna debe ser tetravalente

• Seguras.

• Respuesta balanceada de inmunogenicidad - (para

los 4 serotipos) y de reactogenicidad

• Producir inmunidad de larga duración.

• Ser de fácil aplicación, transporte y

alma­cenamiento

• Accesibles.

• No producir interferencia inmunológica con otras

vacunas en edades pediátricas.

Requisitos para vacunas contra dengue

• En el caso de vacunas atenuadas, conservar su

estabilidad genética en todas sus etapas de

producción.

• Capaces de producir una viremia aceptable de

replicación, útil para una adecuada respuesta

inmunológica, pero limitada en su capacidad de

replicación en el mosquito, para evitar la

transmisión del virus vacunal por los mosquitos.

Wilder-Smith et al. 2010, Curr Infect Dis Rep

12:157‒164

Schmitz et al. 2011, Vaccine 29:7276–84

Vacunas contra el dengue en desarrollo preclínico

Fabricante Principio Antígenos

viral

Fase de

ensayo

clínico

# dosis

(esquema

en meses)

Sanofi

Pasteur

Vivo atenuado

(quimeras

YF17D/DENV)

prM/E IIb, III (varios

ensayos)

3 (0,6,12)

Takeda

(Inviragen)

Vivo atenuado

(quimeras

DENV2-PDK53

DENV)

Virus entero II en curso

IIb/III en

preparación

2 (0,3)

US NIH/

Butantan

Vivo atenuado

(mutagénesis

dirigida de

quimeras DENV)

Virus entero II 1 (N/A)

GSK/

Fiocruz

Subunidades

recombinantes

80% de E I (dos

ensayos)

2 (0,1)

Merck ADN prM/E I 3 (0,1,2)

Vacunas contra el dengue

en desarrollo clínico, octubre de 2013

* En base a información presentada por los fabricantes a

diferentes eventos.

Diferentes fases de ensayos clínicos

para evaluar vacunas en desarrollo

Fase Meta principal Tamaño muestra Diseño de ensayo, comentarios

I Seguridad 15–50 adultos sanos Con o sin control; en población sin

exposición

II Inmunogenicidad 30–100 en población

y edad objeto

Con o sin control; en población objeto

IIb Eficacia (con amplio

rango de confianza

estadística)

Varias centenas,

hasta 4.000

Ensayo aleatorizado, doble

enmascarado, controlado con placebo

o vacuna de control; en población

objeto; proof of concept

III Eficacia estadística Varios miles, hasta

10.000 y más

Normalmente considerado critico para

registro

IIIb

Eficacia estadística con

vacuna de producción

>10.000

Introducción escalonada en un área o

país; “proyecto demostrativo”

IV Efectividad y seguridad

para eventos raros

Variable Ensayo controlado (aleatorizado o no)

o estudio observacional, toda una

región o país; puede medir inmunidad

de rebaño

REGISTRO DE VACUNA

Adaptado de: Letson et al. 2010, Human Vaccines 6:802–809

• Ensayo de fase llb, enmascarado por observador,

aleatorizado, controlado con placebo o vacuna antirrábica

• Escolares sanos de 4–11 años de edad de un distrito a

100km a oeste de Bangkok, Tailandia

• 4.002 participantes (2.669 asignados a CYD-TDV, 1.333 a

control) — 3.673 incluidos en análisis (2.452, 1.221)

• Se investigaron todas enfermedades febriles agudas

• Viremia por dengue confirmada si RT-PCR especifico por

serotipo y ELISA de proteína no-estructural 1

Lancet 2012, 380:1559–67

Eficacia de CYD-TDV contra dengue confirmado

por virología a 28 días después de tercera dosis*

* Análisis por protocolo. Sabchareon et al. 2012, Lancet 380:1559–67

Serotipo Vacuna CYD Casos / Años-

persona a riesgo

Control Casos / Años-

persona a riesgo

Eficacia (IC95%)

1 9 / 2.536 10 / 1.251 55,6% (-21,6–84,0%)

2 31 / 2.510 17 / 1.250 9,2% (-75,0–51,3%)

3 1 / 2.541 2 / 1.257 75,3% (-375,0–99,6)

4 0 / 2.542 4 / 1.263 100,0% (24,8–100,0%)

Total 45 / 2.522 32 / 1.251 30,2 (-13,4–56,6%)

Serotipo Vacuna CYD Casos / Años-

persona a riesgo

Control Casos / Años-

persona a riesgo

Eficacia (IC95%)

1 9 / 2.536 10 / 1.251 55,6% (-21,6–84,0%)

2 31 / 2.510 17 / 1.250 9,2% (-75,0–51,3%)

3 1 / 2.541 2 / 1.257 75,3% (-375,0–99,6)

4 0 / 2.542 4 / 1.263 100,0% (24,8–100,0%)

Total 45 / 2.522 32 / 1.251 30,2 (-13,4–56,6%)

CYD15 9–16a N=3.364

CYD29 12–13m N=320

CYD17 18–60a N=715

CYD14 2–14a N= 1.170

MALAYSIA

CYD14 2–14a N=1.401

CYD14 2–14a N=1.870

INDONESIA

CYD14 2–14a N= 3.501

CYD15 9–16a N=1.316

CYD15 9–16a N=3.550

CYD14 2–14a N=2.336

CYD29 12–13m N=472

CYD15 9–16a N=2.800

COLOMBIA

PUERTO RICO

HONDURAS

PERU

BRAZIL

AUSTRALIA

THAILAND

VIETNAM

PHILIPINES

MEXICO

CYD-TDV: Ensayos de fase III

CYD15 9–16a N=9.745

CYD32 2–11a N=250

CYD15: América Latina, adolescentes de 9–16 años

CYD14: Asia, niños y adolescentes de 2–14 años

Ensayos de fase III que evalúan eficacia

Adaptado de http://clinicaltrials.gov

Perú

El Salvador

Puerto Rico México

Argentina

Colombia

Brasil

Panamá

1. Conformar grupo de

trabajo regional

2. Armonizar definiciones

de vigilancia

3. Proponer modelo de

vigilancia

4. Fortalecer red de

laboratorios

Dengue grave por sexo y edad—Brasil, 2012

Fuente: Informe del Ministerio de Salud de Brasil

173 194

369 377

199 167 174

328

273

164

0

100

200

300

400

≤4 5–9 10–19 20–59 ≥60

Tasa p

or

100.0

00

Grupo de edad (años)

Mujeres Hombres

Conclusiones

• Hay una carga creciente del dengue y por ende

muchas expectativas para una vacuna

• Hay varias vacunas en desarrollo clínico

• Disociación entre inmunogenicidad y eficacia en

ensayo de fase IIb de vacuna CYD-TDV en Tailandia;

necesidad de esperar resultados de fase III

• Eficacia, disponibilidad y costo son datos críticos

para definir estrategias de vacunación

• Necesitamos datos de vigilancia más estandarizados

y confiables en particular para gravedad y edad