Actualités du rhumatisme psoriasique Thomas Bardin Fédération de Rhumatologie Hôpital Lariboisière Paris
Actualités du rhumatismepsoriasique
Thomas BardinFédération de Rhumatologie
Hôpital LariboisièreParis
Rhumatisme psoriasique
Touche 5 à 39 % des porteurs de psoriasiscutané selon les études
Plus fréquents dans les psoriasis étendus etinflammatoires en milieu dermatologique
Pour les rhumatologues nombreux rhumatismesavec psoriasis limité et non diagnostiqués
Atteinte axiale et périphérique pouvant êtredestructrice
Atteinte des enthèses et synoviales
Rhumatisme psoriasique
Classification de Moll et Wright
• Arthrites interphalangiennes distales• Arthrites mutilantes• Polyarthrite séronégative• Mono ou oligoarthrite asymétrique• Spondylarthrite ankylosante
Critères du rhumatisme psoriasique*
• Psoriasis (a, b ou c)a.Actuel**b.Antcédt personnelc.Antcédt familial
• Dystrophieunguéale
• Absence defacteur rhumatoïde
Arthrite, rachialgie ou enthésite inflammatoires+ au moins 3 critères suivants:
• Sensibilité : 0.93• Spécificité : 0.987
• DactyliteActuelleAntcdt personnel
• Formation osseuse périarticulaire
*CASPAR group, A&R 2006, 54: 2265-73
** compte 2 points
Pronostic du rhumatisme Pronostic du rhumatisme psoriasiquepsoriasique
Classiquement : atteinte bénigneClassiquement : atteinte bénigneLesLes traitements les plus souvent utilisés sont les AINS et lestraitements les plus souvent utilisés sont les AINS et les
gestes locauxgestes locaux
Nouvelles étudesNouvelles étudesL’atteinte périphérique évolue avec le temps
• Le nombre d’articulations touchées augmente• Les destructions rx augmentent• La qualité de vie et le handicap sont comparables à la polyarthrite
rhumatoïdeLa mortalité est augmentéeLe rhum pso se complique d’athérome (Gonzalez-Juanetey C Sem Arthr
Rheum 2006; Tam Arthr Care Res 2008; Eder J rheumatol 2008)
Incitent à utiliser des traitements de fond
PsARCPsARC• Evaluation globale du
patient (0-5) [≥ 1]• Evaluation globale du
médecin (0-5) [≥ 1]• NAD (0-4) sur 78
articulations [≥ 30%]• NAG (0-4) sur 76
articulations [≥ 30%]
• Réponse = amélioration de2/4 au moins et absenced’aggravation des autres
Score ACRScore ACR• NAD 68 78• NAG 66 76• EVA globale patient• EVA globale médecin• EVA douleur• Impotence fonctionnelle• VS ou CRP
• Amélioration > 20%NAD/NAGet > 20% de 3/5 critères
Evaluation structuraleEvaluation structurale
Score de Sharpmodifié
Pincement articulaire (1-4) : 48 sites Érosions (1-7) : 54 sites
0-570Score total de Sharpmodifié
0-378Érosions0-192Pincement articulaire
Score total de Sharp modifié
Traitements de fond du rhumatismepsoriasique périphérique
(AMM en France)
• Salazopyrine• Méthotrexate• Léflunomide• antiTNF α
– Infliximab– Étanercept– Adalimumab
SALAZOPYRINE
• 6 études RCT– efficacité aux doses de 2-3 g/j : forme périph.– efficacité sur la peau (RCT) et les ongles– absence d’effet sur les enthésites (Kumar 2004)– absence d ‘effet sur la destruction rx– Contre indication : déficit en G6PD– bonne tolérance (surveiller peau, NFS +
plaquettes, transaminases)– Grossesse : pas de contre indication
METHOTREXATE etRHUMATISME PSORIASIQUE
• Traitement de référence du psoriasis et….du rhumatisme psoriasique
• Absence de démonstration formelled’efficacité
• Efficacité radiologique inconnue ou discutée(Abu-Shakra 1993 ouvert)
• Per os ou IM/SC : 7,5-25 mg/hebdo• Tolérance hépatique moins bonne que dans
la PR?
Léflunomide (Arava)• Inhibiteur de la synthèse des pyrimidines
• Posologie :– Dose de charge : 300 mg/j pendant 3 j abandonnée– 100 mg/j
• Tolérance– Diarrhée– TA– Hématologique– Hépatique
LEF dans le rhumatisme psoriasique(étude TOPAS)
Efficacité articulaire (ITT)
PsARC ACR 20
20
0
59 %*
* p < 0,0001
Léflunomide (n = 95)Placebo (n = 91)
40 30 %
80
60
100
20
0
36,3 %*
* p = 0,0138
Léflunomide (n = 95)Placebo (n = 91)
40
20,0 %
80
60
100
Rép
onde
urs
(%)
(Kaltwasser et al, Arthritis Rheum 2004)
Léflunomide et psoriasis
Leflunomide registration file
Agents anti-TNF-α
Actifs sur les formes axiales et périphériques
Anticorps neutralisantsInfliximab (Rémicade°)
3 à 5 mg / kg IV tous les 2 mois
Adalimumab (Humira°)40 mg sous cut x 2 / mois
Récepteurs solublesEtanercept (p75) (Enbrel°)
25 mg sous cut x 2/semaine
• 102 patients au départ• 93 patients à S50 soit 7 arrêts pour effets indésirables, 1 retrait, 1
perdu de vue
Infliximab dans le rhumatisme psoriasiquepériphérique : étude IMPACT > 2 ans
S 16 S 50
% d
e pa
tient
s
Doubleaveugle
Tous sous infliximabPas de levée de
l’aveugle Infliximab Placebo
0
40
80
10
65
46
0 0
29
68 69
4253
3439
ACR20
ACR50
ACR70
ACR20
ACR50
ACR70
EtanerceptRhum. psoriasique périphérique
PJ Mease et coll., Lancet 2000;356:385-90.
Inhibition de la progressionradiologique par l’étanercept
1,0
0,5
0,0
-0,5
p = 0,0005*
0
Placebo
6 12 mois
Etanercept
1,5 p = 0,0001 *1,5
1,0
0,5
0,0
- 0,5
1,00
- 0,03*
*p = 0,0001
Placebo (n = 104)Etanercept (n = 101)
Score de Sharp
Évol
utio
n de
puis
l’in
clus
ion
Mease et al Arthritis Rheum 2004
Adalimumab
• Essai contre placebo sur 24 semaines
• Réponses ACR 20 à 12 et 24 semaines :58% vs 14% (87/151 vs 23/162)
• Score de Sharp : -0,2 vs + 1 unité• PASI 75 : 59 % vs 1%• Qualité de vie ↑
Mease PJ et al, Arthritis Rheum Oct 2005
Application du PsARC aux ERCrécents dans le R Pso périph
% rép. PsARCMdt (durée) ERC Verum placeboSAZP (36s) 220 55 45LEF (24s) 188 58 30ETA (12s) 60 87 23INF (16s) 100 76 18ETA (12s) 205 72 31ETA (24s) 205 70 24ADA (24 s) 313 62 26
Application des critères ACR auxessais thérapeutiques du RPso
ACR20 ACR50 ACR70Médt M P M P M PLEF 38 20 NA NAETA 12s 73 13 50 3 13 0ETA 12s 59 15 38 4 11 0ETA 24s 50 13 37 4 9 1INF 16s 65 8 46 0 29 0INF 50s 69 NA 53 NA 39 NAADA 24 s 58 14
ANTI TNFα et Rhumatisme pso
Remarquablement actifs sur les arthritespériphériques et l’atteinte axiale
Possibilité de diminuer les doses, une foisla rémission obtenue
Diminuent les destructions articulairespériphériques
Plus actifs et maintenus plus longtempsquand sont prescrits avec MTX
Rotation d’anti TNF
Durée du traitement anti TNFαdans le rhumatisme psoriasique
Kristensen Ann Rheum Dis 2008
South Sweden registry
Agents anti TNF-α : tolérance
• Cancer et hémopathies ?
• Infections
• Auto-immunité (biologie lupique, lupus-like,thyroïdite ?)
• Éruptions cutanées•• K cutanés favorisés par PUVA
British Society for British Society for RheumatologyRheumatology(BSR Juillet 04)(BSR Juillet 04)
Risque accru des cancers cutanés non-Risque accru des cancers cutanés non-mélanomes RR x 6mélanomes RR x 6• PUVA > 1000 J• Ciclosporine + ou > 1 an• Surveillance dermatologique annuelle
!
Rhumatisme psoriasique :indications des anti-TNF α
– Discutées– Formes modérées ou sévères– Rebelles
• À un traitement de fond (CRI/SFR)• À deux traitements de fond (BSR)
Médicaments anti-cytokines endéveloppement dans le Rhum Pso
Anti TNF alphaCertozilumab pégolGolimumab
Anti IL-6 ?Anticorps anti-récepteur de l’IL6
Anti IL-23Cytokine proinflammatoire impliquée ds le psoriasisAssociation de certains variants nucléotidiques du
récepteur de l’IL23 et pso, rhumatisme psoriasique(Rhaman ACR 2007)
CTNO 1275 : anticorps dirigé contre la sous unité p40commune à l’IL12 et l’IL23 , actif dans le pso (KruegerNEJM 2007)
CTNO 1275 et rhumatisme pso(Gottlieb, ACR 2007)
0 %10 %ACR 70
7 %25 %ACR 50
14 %42 %ACR 20
PlacéboCNTO 1275ACR à 12 sem
Rémanence de l’effet à 24 semaines
Médicaments dirigés contre l’activationdes lymphocytes T en développement
dans le Rhum Pso• Aléfacept (Amevive*)
Protéine de fusion qui bloque l’interaction entre LFA-3(cellule présentatrice d’antigène) et CD2 (lympho T)
• Efazilumab (Raptiva*)– Anticorps anti LFA-1 (lymphocyte T) bloquant
l’intéraction avec IAM-1 (cellule présentatriced’antigène)
• Abatacept (CTLA4Ig, Abatacept*)– Protéine de fusion qui se lie au récepteur CD80/86
(cellule présentatrice d’antigène) et empêchel’activation de CD28 (lymphocyte T)
Aléfacept (Amevive*) et Rhumatismepsoriasique (Mease A&R 2007)
2 %7 %ACR 70
10 %17 %ACR 50
23 %54 %ACR 20
PlacéboAléfaceptRéponse à 24semaines
Essai sur 185 rhum pso avec réponse inadéquate au MTXRandomisation 2/1 Aléfacept + MTX ou placébo +MTX pendant 12 semSuivi sur 24 semaines
Aléfacept (Amevive*) et Rhumatismepsoriasique (Mease A&R 2007)
Application des critères ACR auxessais thérapeutiques du RPso
ACR20 ACR50 ACR70Médt M P M P M PLEF 38 20 NA NAETA 12s 73 13 50 3 13 0ETA 12s 59 15 38 4 11 0ETA 24s 50 13 37 4 9 1INF 16s 65 8 46 0 29 0INF 50s 69 NA 53 NA 39 NAALE 24 s 54 23 17 10 7 2CNTO 1275 42 14 25 71 10 0
Efalizumab (Raptiva*) etRhumatisme psoriasique
Papp (J Cutan Med Surg 2007)Étude de phase II négative
Viguier (A&R 2008)Déclenchement de rhumatisme lors du
traitement de psoriasis cutané
IL = interleukine. CPA = cellule présentatrice de l’antigène ; CMH = complexe majeur d’histocompatibilité1- Fontenot AP, et al. J Clin Invest. 2003 ; 112 : 776–784. 2- Sharpe AH, et al. Nat Rev Immunol. 2002 ; 2 : 116–126.3- Yamada A, et al. J Am Soc Nephrol. 2002 ; 13 (2) : 559–575.
CD28
Macrophage
CPACPA
TCR
CD80/CD86 CMH
2e signal
Lymphocyte B
Inflammation Inflammation et destructionet destruction
Libération Libération de cytokinesde cytokinesTNFTNFαα, IL-1, & IL-6, IL-1, & IL-6
notammentnotamment
Lymphocyte T Lymphocyte T activéactivé
Voie de costimulation
Induction des signaux positifsde costimulation :- activation des lymphocytes T- production de cytokines.
Rituximab (Mabthéra) et Rh Pso
Anti lymphocytes B (anti CD20) 1 observation d’amélioration du pso au
cours du traitement d’un lymphome B(Singh Cutis 2005)
1 rémission prolongée de rhumatisme pso(après infliximab) (Cohen Ann Rheum Dis2008)
Rhumatisme psoriasique:atteinte axiale
• AINS• Rééducation• Injections cortisoniques (sacroiliaques)• Pamidronate• Anti-TNF α
Pas d’essai clinique propre au psoriasis
Traitement du rhumatismepsoriasique
Atteinte axiale
AINSRééducation
Anti TNF α
Atteinte périphérique
AINSGestes locauxCortisoniques
Salazopyrine
Méthotrexate
Léflunomide
Anti TNF α
Psoriasiscutané
Kyle, S. et al. Rheumatology 2005 44:390-397
Recommendations de la BSR pour l’utilisation des anti TNF dans le rhumatisme psoriasique
Définition d’une maladie active
Le jugement global de l’activité par le médecin sera fondé particulièrement sur la présence Coxite active Synovites et/ou enthésites actives Uvéite active ou récidivante VS ou CRP élevée Inflammation du rachis ou des sacro-iliaques en IRM Progression radiologique articulaire périphérique
* Compte sur 66/68 articulations
NAD* ≥ 3 NAG* ≥ 3
Forme périphérique
Jugement global de l’activité par le médecin EN (0-10) > 4
ET
Forme axiale
BASDAI ≥ 4
Critères d’activité constatés depuis au moins 4 semainesà 2 visites d’intervalle
ET
Recommandations CRI/SFR 2005
Echec aux traitements conventionnels
Recommandations CRI/SFR 2005
Forme à prédominanceaxiale
Echec à au moins 3 AINS,
incluant ou non la
butazolidine, à dose
maximale recommandée
ou tolérée sauf CI
pendant une période de 3
mois
Forme à prédominancepériphérique
Echec à au moins 1
traitement de fond parmi
MTX, LEF, SLZ à dose
optimale*, pendant au
moins 4 mois
Si indiquées, échec à au
moins 2 injections locales
de corticoïdes retard**
** mono- ou oligo-arthrites, enthésites
* MTX ≥15 mg/sem, leflunomide 20 mg/j, SAZP ≥2g/j
Rhumatisme psoriasique :Autres biothérapies
• Aléfacept– Protéine de fusion LFA-3 IgG1– Se lie au CD2 lympho T, bloque interaction cellule
présentatrice d’antigène– Apoptose des T mémoire CD2 +
• Efalizumab– Ac monoclonal anti LFA-1(CD11a)– Bloque liaison des lympho T avec ICAM
endothélial• CTLA4Ig
Physiopathologie
• Activationlymphocytaire
Activationlymphocytaire
Modulation de la costimulationdu lymphocyte par l’abatacept
Abatacept
Rhumatisme Rhumatisme Pso Pso = maladie grave?= maladie grave?
•• MortalitéMortalité
– 2 études contradictoires
– Augmentation du risque cardio-vasculaire ?
Wong K et al A&R 1997
Shbeeb M et al. J Rheumatol 2000
Traitements antirhumatismaux
• Traitements médicamenteux– Généraux
• Traitements symptomatiques• Traitements de fond
– Locaux• Traitements non médicamenteux
– Kinésithérapie, ergothérapie, semelles,psychothérapie…
Rhumatisme psoriasique• Attitude classique : rhumatisme de bon pronostic :
traitement anti-inflammatoire et gestes locaux sont lesbases du traitement
• Actuellement : recours plus fréquent aux traitementsde fond– Pronostic des f polyarticulaires serait voisin de celui
de la PR– Les traitements de fond ont été mieux étudiés
• Distinction entre atteintes axiales etpériphériques– Axiale : AINS, MK, (bisphosphonates), anti TNF– Périphérique : AINS, CS, ttmt de fond class, anti TNF
Rhumatisme psoriasique:Atteinte périphérique
• Traitement symptomatique– AINS– cortisoniques– Traitements locaux
• Traitements de fond– Salazopyrine– Méthotrexate– Léflunomide– Anti TNF α
• Rééducation• Remplacement prothétique
Rhumatisme Psoriasique :Cortisoniques
• Actifs sur l’inflammation articulaire• Doses voisines de 0,1 mg prednisone /kg/j• Indication d’un traitement de fond• Décroissance très progressive
• Expérence publiée des bolus :– Efficaces– Bien tolérés
Gestes locaux• Indication :
enthésopathie ou arthrite isolées• Produits injectés
CortisoniquesHexacétonide de triamcinoloneIsotopesPlus d’acide osmique
• Aide du contrôle radiographique ouéchographique
MTX en pratique : quelques pointsimportants
• La supplémentation en acide foliqueaméliore la tolérance, en particulierhépatique
• L’augmentation de la posologieaméliore l’efficacité
• La voie parentérale augmentel’efficacité
Rhum. psoriasique non contrôlépar le MTX: que faire?
• Augmentation des doses,• voie IM-SC > 25 mg / sem
• Addition de SAZP ou Ciclosporine (AnnRheum Dis 2004) ou anti TNF-α
• Remplacement par (azathioprine,ciclosporine) léflunomide ou anti-TNF-α
Traitements de fond durhumatisme psoriasique
• Azathioprine– Un essai contre placebo (ACR 72)
• Cyclosporine– Traitement de l’atteinte cutanée– Pas d’essai contrôlé contre placebo– Cyclo = métho > SZP– Nb arrêts de traitement pour effet indésirable
• Mycophénolate mofétil