Actualités des traitements péri-opératoires

Actualités des traitements péri-opératoires

G. Zalcman, S. Brosseau, C. Naltet, P. Mordant, V. Gounant (Crédit spécial à B. Milleron)

Serviced’Oncologiethoracique

&UnitédePhaseICIC1425/CLIP2Paris-NordGHBichat-ClaudeBernard,UniversitéParis-Diderot

U830 INSERM-CIC 1425

Liensd’intérêt•  InvesHgateur d’essais cliniques de phases I, II & III des laboratoires Lilly, GSK, Roche, MSD, Merck-

Serrono, Pfizer, Astra-Zeneca, Sanofi-AvenHs, Pierre Fabre, Borhinger, BMS, NovarHs, mais aucunerémunéraHonàHtrepersonnel,l’ensembledeshonorairesétantperçuparsonInsHtuHon(CHUdeCaen,CentredeRechercheCliniquepuisGHBichat,CIC),oujusqu’enjuin2015l’AssociaHonA.D.P,domiciliéeauCHUdeCaen,conformémentàsesstatuts.

•  InvitaHonsauxcongrèsASCO,ESMO,WCLC,CPLFdelapartdeslaboratoires:Borhinger,Astra-Zeneca,Merck-Serrono,Lilly,Roche,Pfizer

•  HonorairespourdesprésentaHonsoutravauxéditoriauxlorsdecolloquesorganisésparleslaboratoires:Roche,Lilly,Astra-Zeneca,Lilly,Merck-Serrono(montant:cf.plushaut)

•  L’associaHon loi1901“A.D.P” présidéeparG.Zalcman,aperçudessubvenHonsdeparHcipaHonde laplupartdeslaboratoiressus-cités,afindefinancerl’organisaHonduCoursannuel2010deCancérologieduGrouped’OncologiethoraciquedeLangueFrançaise(G.O.L.F),conformémentàsesstatutsdéposésenPréfectureduCalvados;

•  L’IFCTprésidéparG.ZalcmanaperçudesubvenHonsderecherchedeslaboratoiresRoche,Lilly,Astra-Zeneca,GSK,Pfizer,Borhinger,del’INCAetdelaLiguecontreleCancer.

SUBVENTION ET AVANTAGES À TITRE COLLECTIF

RÉMUNÉRATION ET AVANTAGES À TITRE PERSONNEL

Lilly,Roche,Pfizer,Astra-Zeneca,Sanofi-AvenHs,GSK,BMS,Amgen,Chugaï,PierreFabre,Borhinger-Ingelheim,Merck-Serono,Chugai,NovarHs,Janssen-Cilag(Subven2onsIntergroupeFrancophonedeCancérologieThoracique-IFCT,dontGZaétéprésidentde2011à2015)Lilly, Roche, Astra-Zeneca, Clovis Oncology, Pfizer,Gsk-bio, Merck, Pierre Fabre: Honoraires pouradvisory boards ou présentaHons versés àl’Associa2on pour le Développement de laPneumologie(ADP,CHUCaen)

Lilly,Roche,Astra-Zeneca,Pfizer,Merck,PierreFabre,Borhinger,BMS(invita2onscongrèsASCO,ESMO,ERS,CPLF,WCLC)Honoraires pour parHcipaHon à des conseilsscienHfiques/stratégiques (Boards), organisés parlesLaboratoiresRoche,Lilly,BMS,GSK-Bio,AvenHs,ClovisOncology, Pfizer, Borhinger-Ingelheim,Astra-Zeneca:le montant des sommes perçues ne dépasse pas10.000Eurossurles10dernièresannées;

MAIS l’auteur conformément à sa déontologie personnelle et celle de la SPLF, n’a jamais eu et n’aura jamais le moindre partenariat avec l’industrie du Tabac

Onnepeutpasplaireàtoutlemonde…etonpeutpastouttraiter!….cf.ar2cleRevuedesMaladiesRespiratoires

Jeneparleraipas:-  DesessaisJaponaisàbased’UFT-  DebiomarqueursprédicHfs(iln’yenapasàcejour!!)-  Deradiothérapieadjuvante-  Deradio-chimiothérapiepéri-opératoire-  DePancoast-Tobiasetautrestumeursdeparoi-  D’héparine(cf.EssaiTilt:2016/2017)

Lachirurgieneguéritpastouslescancers

ChanskyK,JThorOncol,2009;4:782-801

Méta-analysede1995

NSCLCcollaboraBvegroupBrit.Med.J.1995;311:899-909

Etudesrandomisées‘modernes’

Année N StadeBrasdecomparaison

A B

ECOG(Intergroupe)0115 2000 488 NPCII,IIIA C

RT(50)RT(50)

DDP:60J1,VP16120J1-3

BigLungTrial 2004 381* NPCI,II,IIIA C DDP50-80

VDN,MTC-IFOMTC-VLB,NVB

ALPI-EORTC 2003 1088 NPCI,II,IIIA C MTC-VDN-DDP

IALT 2004 1867 NPCI,II,IIIA C DDP80-120

VDN,VLB,NVB,VP16

UFT 2004 999 ADCI C Uracil-tegafur(2ans)

IntergroupeJBR10 2005 482 NPCIB,II C DDP50X2,NVB25/sem

CALGB9633 2008 344 NPCIB C PAC-CADDP

ANITA1 2006 840 NPCIB,II,IIIA C DDP100,NVB30

KellerSMNEnglJMed2000:343:1217-1222;Walleretal.EurJCardiothoracSurg2004;26:173-82;ScaglioRGetal.JNCI2005;95:1453-61;IALTNEnglJMed2004;350:351-60;HoWaK.etal.JClinOncol2004;22:3860-67;WintonT.etal.NEnglJMed2005;352:2589-97;StraussGMetal.JClinOncol2008;26:5043-51;DouillardJYetal.2006;LancetOncol.;7:719-27;

*dont74avecrésecBonincomplèteouCTneo-adjuvante

Essais N StadesDécéstox(%)

Médianedesurvie(mois) %Survieà5ans

pContrôle Expérim Contrôle Expérim

Intergroupe0115 488 II,IIIA - 37,9 38,8 33 39 0,56

BigLungTrial 381 I,II,IIIA - 24,7 27 - - ns

ALPI-EORTC 1209 I,II,IIIA 10 48 55,2 - - 0,58

IALT 1867 I,II,IIIA 7(0,8) 44,4 50,8 40,4 44,5 <0,03

UFT 999 ADCI 0 85 88 0,04

IntergroupeJBR10 482 IB,II 2(0,8) 73 94 54 69 0,009

CALGB9633 344 IB 0 78 95 57 59 0,37

ANITA1 840 IB,II,IIIA 7(2) 43,7 65,7 42,6 51,2 0,017ì8,6%

ì15%

ì4,1%

Pign

on,J.-P

.eta

l.JC

linOncol200

8;26:35

52-355

9

Méta-analyseduLACECollabora2veGroup

Pign

on,J.-P

.eta

l.JC

linOncol200

8;26:35

52-355

9

Ndécès/Nentrés HR[95%CI]

StadeIA 102/347 1.41[0.96;2.09]

StadeIB 509/1371 0.92[0.78;1.10]

StadeII 880/1616 0.83[0.73;0.95]

StadeIII 865/1247 0.83[0.73;0.95]

Méta-analyseLACE(3)

BurdetS,PignonJPetal.CochraneDatabaseSystRev.2015Mar2;(3):CD011430.doi:10.1002/14651858.CD011430.

ActualisaHondelaMéta-analysesurlachimioadjuvantelaplusrécente:

34essais,8447paHents,pasdedonnéessurlataille

ChimiothérapieNéoadjuvante

Auteur Nom N Stades Question Posée Reférence

Depierre MIP 91 355 IB, II, IIIA CT préop ? J Clin Oncol 2002;20:247ñ253

Gilligan MRCLU22 519 I-III CT préop ? Lancet 2007; 369: 1929-1937

Scagliotti * ChEST 236 IB, II, IIIA CT préop ? J Clin Oncol 2012; 30:172-8

Pisters * SWOG 9900 354 IB, II, IIIA CT préop ? J Clin Oncol 2010; 28: 1843-9.

Sorensen * Scandinavian phase III 44 IB, II, IIIA CT préop ? ASCO 2005 #7146

Felip NATCH 623 IB, II, IIIA Chirurgie vs. CT préop vs. post op J Clin Oncol 2010; 28: 3138–45.

Depierre/Westeel IFCT 0002 528 I, II CT préop vs.pré

et post op Eur J Cancer 2013; 49: 2654–64.

Gottfried - 156 IIB, III CT post op après pré-op J Thorac Oncol 2008; 3: 152-157

Albain RTOG 9309 396 IIIA-N2 Chirurgie ? Lancet 2009; 374: 379-86

Van Meerbeck EORTC-LCG 579 IIIA-N2 Chirurgie ? J Natl Cancer Inst 2007; 99: 442-450

*Closprématurément

Lesessais«modernes»detraitementnéoadjuvant

C+CT,N0,N1

C,N0,N1

C,N2C+CT,N2

MIP91

Méta-analysesdechimiothérapiepéri-opératoire

Auteur Année N essais N patients HR CI

Méta-analyses de CT néo-adjuvante réalisées à partir des essais

Berghmans 2005 6 590 0,66 (0,48-0,93)

Burdett 2006 7 988 0,82 (0,69-0,97)

Song 2010 13 3224 0,84 (0,77-0,92)

Méta-analyse de CT néo-adjuvante sur données individuelles NSCLC

meta-analysis group

2014 15 2385 0,87 0,78–0,96

Méta-analyse de CT adjuvante sur données individuelles

LACE 2008 5 4584 0,89 0,82-0,96

BerghmansTetal,Lungcancer2005;49:13-23;BurdeWSetal,JThorOncol2006;1:611-621;SongetalJThorOncol2010;5(4):510-6.

Méta-analysesdesétudesrandomiséesdephaseIIIdeCTnéo-adjuvante

Méta-analysesurdonnéesindividuelles

NSCLCMeta-analysisCollaboraBveGroup,Lancet2014;382:1561-71

Méta-analysessurdonnéesindividuelles(2)


Méta-analysessurdonnéesindividuelles(3)DifférencessignificaHvesentermes-  detempsjusqu’àrécidiveàdistance-  desurviesansprogressionmaispasentermedetempsjusqu’àrécidivelocale


Valeurpronos2quedelapRC(1)

MouilletGetalJThoracOncol.2012;7:841-849

Ensembledesmalades pRC p

N(%) 492 41(8,3)

Nombrededécès(%) 217(48,1) 10(24,4)*

Pourcentagedesurvieà5ans 55,8 80 0,0007

PourcentagedeDFSà5ans 44,8 80,1 <0,0001

Récidive 195(39.6%) 2(4,9)

Secondcancer 47(10,4) 6(14,6)

*2parlecancerprimiHf

AnalysepooléedesessaisMIP91etIFCT-0002

Pourcentagedecellulestumoralesrésiduellesetrisquededécès

Pourcentagedecellules(%) HRdedécès

1-10 1.00

11-30 2.51(95%CI0.91–6.96)

31-50 3.39(95%CI1–40-8.22)

51-70 4.57(95%CI1.98–10.52)

71-100 4.78(95%CI2.06–11.11)

HellmannetalLancetOncol2014;15:e42–50

Adjuvantvs.Néo-adjuvant

Préoupost-opératoire:NATCHtrial?

FelipEetal.JClinOncol.2010;28:3138-45

•  Paclitaxel200mg/m2/3h+CarboplaHnAUC=6q3wkforatotalof3cycles

•  Post-opthoracicRTallowedforp-N2disease

StraHfyby─ Tumorsize:(<3,3-5or>5cm)

─ Age:(≤60or>60y)

RANDOMIZE

SurgeryClinicalstageIA(>2cm),

IB,II,

T3N1(IIIAnonN2,nonT4)

Surgery

Surgery

PaclitaxelCarboplaHn

PaclitaxelCarboplaHn

n=212

n=201

n=211

PrimaryEndpoint=5-yearsDFSfrom30to45%

NEO-ADJ ADJ chir

N 199 210 210

âge médian 65 ans 64 64

Homme 87% 86% 87%

EPI/ADK 54%/29% 49%/33% 50%/34%

Stade I/II/III 74%/23%/3% 77%/22%/0.5% 73%/25%/2%

(dont T2N0) 66% 63% 64%

NEO-ADJ ADJ chir

Compliance / 3 cures 90% 66% na

RO 53% na na

Récidive 5% na na

pT0N0 10% na na

p≥IIIN2 19% 23% 29%

Préoupost-opératoire(2)?

FelipEJClinOncol.2010;28:3138-45

Préoupost-opératoire(3)?


Preopera2veCT Surgery Postopera2veCT

MedianDFS(mo) 31.5% 25.1 26%

5-YearDFS 38.3% 34.1% 36.6%

MedianOS(mo) 55,2 48,8 50,3

5-Year0S 46.9% 44% 45.9%

T1T3-N15-Year0S

41.3% 34.5% 36.6%

ì5,5mo

ì6,4mo

ì5,1mo

ì7,6mo

97%ofpaHentsstartedchemotheapyinpreoperaHvearm(53,3%ORR)66,2%ofpaHentsstartedchemotherapyinpreoperaHvearm

+4,2%

+6,8%

Pasdedifférencedemortalitépost-op

Atrisk:Surgery 130 98 77 53 34 23PreopCT 140 105 81 57 37 26

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 1 2 3 4 5 6Time(years)

PreopCTSurgery

Probability

HR = 0,92 ; IC95 : 0,81-1,04 ; p = 0,176

PFS

Surgery 130 98 77 53 34 23AdjCT 131 95 71 54 37 25

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 1 2 3 4 5 6Time(years)

Atrisk:AdjCT

SurgeryProbability

HR = 0,96 ; IC95 : 0,75-1,22 ; p = 0,73

PFS

1

CTpréopératoireCTadjuvanteChirurgie

165161168

131121131

9990105

716572

454040

312927

0 1 2 3 4 5 6Années0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

Prob

abilité

CTadjuvantecontrechirurgie:HR=0,99;IC95:0,75-1,3;p=0,93CTpréopératoirecontrechirurgie:HR=0,96;IC95:0,84-1,1;p=0,56

Survieglobaleparbras

10,5%deRCpathologiquedanslegroupepréopératoire


ParlonsdecequioccupenosRCP!

RCPd’oncologiethoraciqueParis-Diderot:Bichat:mardi16h30-19h30(hebdo)LouisMourier:mercredi13h-14h30(1/15j)St-Louis:jeudi12h-14h(hebdo)

«lepTNM2016n’estpluslemêmequelepTNM2008»

1.  Quiddelataille:3,4ou5cm?

2.  Lachirurgievidéo-assistée(VATS)a-t-ellechangélesparadigmes?

3.  Ttadjuvantencasderésec2onR1?

4.  QuiddeT3parplusieursnodulesdanslemêmelobe?

5.  QuiddufranchissementscissuraldoncinvasiondelaplèvreviscéralePL2

6.  Quiddel’invasiondelaplèvreviscérale?

7.  Quiddunombredecyclespréopératoires?

8.  QuiddelaTEPdansl’évalua2ondelachimionéoadjuvante?

9.  Quiddestraitementspéri-opératoiresciblésencasdemuta2onaddic2ve?

10. Quiddel’immunothérapiepéri-opératoire?

11. Quiddessujetsâgés?

Les11ques2onsfréquentesenRCP













Méta-analysesUFT:pro-drogueorale400mg/j

2méta-analysessurdonnéesindividuellesde2000paHentsJaponais(à97%N0)inclusdans7essaisrandomiséscomparantl’observaHonàtraitementadjuvantparUFT(Tegafur-Uracile)

StadesIa:T1a<2cmetT1b:2à3cmDiminuAondurisquededécèsde38%

StadesIbT2a:3à5cm;StadesIIaT2b:5à7cmTestforinteracHon

HamadaCetal.JCO2005;23:4999-5006;HamadaCetal.JTO2009;4:411-16

Lespe2testumeursT2N0(IB):EssaiCALGB9633

T>4cm T<4cm

CarboAUC=6Taxol200mg/m2StraussGMetal.JClinOncol2008;26(31):5043-51

T>4cmvs.T<4cm:HR=1,2395%IC(1,15-1,30),p<0,00017%dedifférencedesurvieà10ansde19,6à26,6%

OuSHetal.Cancer2007;110(7):1532-41.

JBR10–survieparTchezlesIB-N0

Test d’interaction p=0.022

La taille de 4cm est bien prédictive de la survie sous chimio adjuvante

BuWsCAetal.JCO2009;28:28-34

ProposiHonsdel’IASLCde8èmeclassificaHonTNM

ModificaHonsduT1/T2

>3-4cm>4-5cm>5-7cm

GoldstrawPetal.JTO2016,11:39-51













Leprincipalproblèmedelachimioadjuvante:lacompliance

Surles25annéesd’essaiscliniques,lacapacitéàdélivrerlachimioadjuvanteprévueaétéaléatoire

LCSG801(CAPx4)=53%JCOG8601(CVdx3)=68%ALPI(MVdPx3)=69%BLT(cisPXx3) =64%onteules3curesprévuesIALT (cisPXx2-4)=74%onreçuauminimum240mg/m²NCICJBR10(cisNavx4)=50%CALGB9633(cbda-pacx4)=85%(55%doseprévue)ANITA(cisNavx4)=%médiandeladoseprévue:cis76%,Nav56%Ainsi, le bénéfice de survie de la CT adjuvante est obtenu pour 2/3 de patients traités seulement (1/3 n’en profite donc pas) alors que le bénéfice de la chimio néo-adjuvante est valable pour 90% des patients

d’aprèsElisabethQuoix,IASLC2009

Cancers apparemment

résécables

Cancers apparemment

résécables et aptes à recevoir une CT

pré-op

Cancers opérés

Cancers Opérés et aptes à recevoir une CT adjuvante

Patients recevant une CT

adjuvante

CT PRÉ-OPÉRATOIRE

CT POST-OPÉRATOIRE

D’aprèsB.Milleron2014

CombiendepaHentsreçoiventréellementlachimiothérapieadjuvante?(d’aprèslesessaisetlesétudesregistres)

LancetOncol2016Jun;17(6):836-44.

n=103x2

D.Gossot,IMM

LaVATSaiderait-elleàlacompliancedelachimiothérapieadjuvante?

⇒ LaVATSdiminueladuréedeséjourde2joursenmoy.⇒  LaVATSdiminue:-  l’incidencedesatélectasies-  l’incidencedespneumopathiespost-opératoires-  le%devenHlaHonpost-op>48h-  le%infecHonsdecicatrice-  letauxglobaldecomplicaHonspost-op-  lamortalitéhospitalièredemoiHéFalcozPEetal.EurJCardio-ThoracSurg2016;49:602–609

1,4%demortalitéhospitalière(43/3076)5,5%detauxdeconversionDecaluweHetal.EurJCardiothoracSurg.2015;48:588-98

EurJCardiothoracSurg2012;41:1342-48

296résecHonspulmonairesmajeurespourdesstadescliniquesIetII-  200parthoracotomies-  96parthoracoscopie

17,7+/-8,2ganglionsréséquésparthoracoscopievs.18,2+/-9,3parthoracotomie(NS)3,2+/-0,9staHonsexploréesparthoracoscopievs.3,4+/-0,9parthoracotomie(NS)

Côtédroit CôtégaucheWangB-Yetal.JTO2016,11:1326-34

-RegistredeTaiwan:5222paHentsopérésde2004à2010 3058(58,6%)parlobectomieclassique

2164parlobectomieenvidéo-chir-AppariementetanalyseparscoredepropensionpouréviterlesbiaisdesélecHon-Scoredécoulantdel’analysemulHvariée(incluantT,stade,CTadjuvante,histo,Charlson,localisaHon

lobaire,radiothérapie,duréedeséjour,mortalitépost-opératoire)

OverallSurvival Open-lung Thoracoscopy

1-year 93,4% 94,1%

3-year 79,3% 80,9%

5-year 65,5% 68,7













Larésec2onR1revêt-elleunvaleurprédic2vedel’efficacitédelachimiothérapieadjuvante?

DonnéesduRegistreNord-AméricainU.S.Na2onalCancerDataBase.

OsarogiagbonRUetal.JThoracOncol2016;11(1):e5-16.

•  L’envahissementhistologiqueR1desmargesderésecHonconcerne4,7%desrésecHonschirurgicalesauxUSA(n=5334de2004à2011)

•  L’impactpronosHquedéfavorablefort:

ü  Survieà5ans=33,8%vs.58,5%,tousstadesconfondusü  SurviepT1enR1=pT3R0!

•  Impactprédic2f++++ü CTadjuvantechez50,6%ü HRdécès=0,6pourlesstadesIvs.observaHon(p=0,008)ü HRdécès=0,55pourlesstadesIIvs.observaHon(p<0,01)ü HRdécès=0,25pourlesstadesIIIAvs.observaHon(p<0,001)

★LaradiothérapiedesR1estdélétèrepourlesstadesIenR1,etn’apasd’effetsurlesIIetIIIA!!













Dansladernièreclassifica2onTNM2009,laprésencedeplusieursnodulesdanslemêmelobedéfinitunenouvellecatégoriedeT3

=>DonnéesduRegistreNord-AméricainU.S.NaHonalCancerDataBase

•  1013paHentsT3paraumoinsdeuxnodulesdanslemêmelobede2010à2012•  56%ontreçudelachimioadjuvante•  GainsignificaHfdesurviede11%à3ansde59à10%(p<0,001)•  HRajustéde0,65(p<0,0001)

SalazarMCetal.JThoracOncol2016;doi:10.1016/j.jtho.2016.03.009.













L’envahissementdelaplèvreviscéraledans10%desCBPopérésestunfacteurdemauvaispronos2c

EtclasselatumeurT2si<7cm

PL0:tumeursous-pleurale(aucontact)n’envahissantpaslalaminaelasBcaPL1:franchissementdelalaminaelasBcaPL2:envahissementtumoraldelasurfacepleuralePL3:envahissementdelaplèvrepariétale=>T3

YangH-Xetal.JTO2009;4:1342-46

n=263 GroupeA:tumeurpériphavecinvasiondirectedulobeadjacent(n=28)GroupeB:tumeurpériphavecinvasiondirectedelaplèvreviscéraledumêmelobe(T2,PL2)(n=167)GroupeC:invasionplèvrepariétale(T3,PL3)(n=68)

AC

B

Lefranchissementdelascissureéquivautentermepronos2queàunT3plèvrepariétale(stadeIIBN0,ouIIIAsiN1:7thTNM2009)

TousN0R0













L’envahissementdelaplèvreviscéraleestunfacteurdemauvaispronos2c

PL0:tumeursous-pleuraln’envahissantpaslalaminaelasHcaPL1:franchissementdelalaminaelasHcaPL2:envahissementtumoraldelasurfacepleuralePL3:envahissementdelaplèvrepariétale=>T3

KawaseAetal.JTO,2013;8:606-11

YangHX,etal.JThoracOncol2009;4(11):1342-6.

L’invasiondelaplèvreviscérale(VPI):peudedonnéessurl’aspectprédic2f

505adénocarcinomesopérésconsécuHvementdestadeIaàIIIA

n=22adénoKsolideoumicro-papillaireVPI+

=>VPIassociéeàuneplusforteincidencederécidiveloco-régionale:HR=2,34etdemétastaseàdistance:HR=2,19=>Effetmarquépourlesformessolidesetmicro-papillaires

LavagepleuralProcédureproposéepourdespaHentsSANSpleurésiemacroscopique-  Soitavant la résecHonpulmonaire (avant toutemanipulaHonduparenchyme

pulmonaire)++++-  SoitaprèslarésecHonpulmonaire(avantde«refermer»)

100mldesérumphysiologique:récupéréspouranalysecytologiquedansflacondeverreauxparoissiliconées(+héparine)puiscentrifugaHon(1500rpm,5min)etPapanicolaou.

=>#5%deposiHvité

OgawaHetal.Inter.CardioVasc.Thor.Surg.21(2015)34–39

Préditl’invahissementdelaplèvreviscérale:pronosHque

Prédic2f?

4y

5y

Lavagepleuralper-opératoire(avantrésec2on)

HR>1indiqueunrisqueplusélevédedécèsencasdeposiHvitédulavagecytologiquepleuralàrespecHvement4et5ansderecul

Méta-analyse:9études,6069paHents

Li,Y-Netal.LungCancer2008;60:183-92













IFCT0002Studydesign

• GP: GEM: 1250 mg/m2, D1-8,q3w CDDP: 75 mg/m2, D1, q3w

•  TC: PAC: 200 mg/m2, D1, q3w Carbo: AUC 6, D1, q3w

GP1

PRE

PERI

Responders

SURGERY

GP3 SURGERY

GP2

TC3TC2TC1

GP3

GP2GP1

GP4

TC4

GP4

TC4TC3TC2TC1

E

V

L

U

A

T

I

O

N

Stages I-II NSCLC

WesteelV.etal.EurJCancer2013;49:2654-64

Total PRE (%)

(90% 4 cures pré-op)

PERI (%) (98,9% 2 cures

pré-op) p

Surgery 505 255 250

Vascular invasion 36 20 (7.8) 16 (6.4) ns

Lymphatic invasion 84 41 (16) 43 (17.2) ns

Visceral pleura involvement 106 54 (21) 52 (20.8) ns

pT0N0 38 22 (8.6) 16 (6.4) ns

Necrosis 264 126 (49.6) 138 (55.6) ns

A2cures:93,35%detauxdecontrôle(50,75%deRO+42,6%destabilisés)

=>PourdesstadesIetII,2curesdechimionéo-adjuvantespourraientsuffire

WesteelV.etal.EurJCancer2013;49:2654-64













Cha�JEetal.JTO2016;11:537-44PET

2CT

2CT2CT

n=40

PrimaryEndpoint:PETResponseto‘switch’chemotherapy(>30%)

n=25(62%)

n=15(38%) n=5

n=10 14

23

37/40=92,5%

=>67%deréponseTEPàlachimiothérapienéo-adjuvanteswitchée

73%deR017%pathol.response>90%2curesp

euventsuffire…4pe

uventêtrenéces

saires

pourcertainspa

2ents,iden2fiés

parlaTEP?

Avalider…enph

ase3













TraitementadjuvantparGefiHnib:essaiBR19Goss GD et al, J Clin Oncol 2013; 31 : 3320-6

ConcepHondébut2000:pasdestatutmuta2onnelEGFR

CBNPCIB,II,IIIA

R0

RANDOM

GéfiHnib250mg/j

Placebo

2ans

ObjecHfprincipal:OS

1242pa2ents

Sept2002 Avril2005NégaHvitédeISEL

Stopà503pts

NégaHvitéanalyseintérimaireSWOGS0023:

maintenancepostRT-CTparGefiHnib

TraitementadjuvantparGefi2nib(2)

Goss GD et al, J Clin Oncol 2013; 31 : 3320-6

EnsembledespaBents(n=503)

MutaBonsEGFR(n=15)

EssaiRadiant

CBNPCIB,II,IIIA

TotalementréséquésEGFR+:IHC

RANDOM

ErloHnib

Placebo

Findurecrutementn=1252

Premiersrésultats

Avril2013

ASCO2014

hWp://clinicaltrials.gov

2ans

ObjecHfprincipalDFS

RADIANT:EtudedephaseIIIrandomiséeendoubleaveugleévaluantl’erloHnibenadjuvantvs.placeboaprèsrésecHontumoraleR0,+/-

chimiothérapieadjuvantechezlesCBNPCIB-IIIA

Kellyetal.JClinOncol2014;32(suppl5;abstr7501)

DFS(popula2ontotale)

Toxicité:EIs≥grade3dansbraserloHnib-rash(12,6%)

-diarrhée(6,2%)

DFS

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 60

Mois

Placebo:Médiane:48,2moisErloHnib:Médiane:50,5moisHR:0,90(IC95:0,74-1,10)Log-rank:p=0,3235

54 66

erloHnib

placebo

SG(popula2ontotale)

erloHnibplacebo

Placebo:MédianenonateinteErloHnib:MédianenonateinteHR=1,13(IC95:0,88-1,44)Logrankp=0,3350

N=161avecmutaHonsEGFR(erloHnib:n=102;placebo:n=59)SSP

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 6 12 18 24 30 36 42 48 60

Mois

placebo(32évènements):Médiane:28,5moiserloHnib(39évènements):Médiane:46,4moisHR:0,61(IC95:0,38–0,98Log-rank:p=0,0391†)

54 66

erloHnibplacebo

erlo2nib placebo

Récidivescérébrales,% 40 13SSPà2ans HR=0,75(0,66-0,83) HR=0,54(0,42-0,67)

SSPà4ans HR=0,43(0,28-0,59) HR=0,43(0,30-0,56)

Ø  41%despaHentsontreçul’erloHnibpendantmoinsde1an

Ø  25%d’arrêtdel’erloHnibpourtoxicité

KellyKetal.JClinOncol2015;33:4007-14)

†Nonsignifica2f,testhiérarchisé

SG(sousgroupeEGFRmuté)

RADIANT:erloHnibadjuvantvs.placeboaprèsrésecHontumoraleR0,chezlesCBNPCIB-IIIA:sous-groupedesEGFRmutés

0612182430364248546066Mois

1,0

0,8

0,6

0,4

0,20

SG

Placebo:MédianenonateinteErloHnib:MédianenonateinteHR=1,09(IC95:0,54-2,16)Logrankp=0,33

ErloHnibplacebo

SSP(sousgroupeEGFRmuté)

Béneficeabsoluà3ans=9,5%

EfficacyofEGFRtyrosinekinaseinhibitorsintheadjuvanttreatmentforoperablenon-small-celllungcancerbyameta-analysis

HuangQetal.Chest2016;149(6):1384-92

1960paHents660EGFRmut

RécidiveaprèsTtpreri-opératoireparTKIEGFRsérieduMemorialSloanKe~ering(N.Y.)

n=22pa2entsavecmutaHonEGFRayant récidivéaprèsunTtadjuvantounéo-adjuvantparTKIdel’EGFR(5stadesI,3stadesII,14stadesIII)⇒  Tempsmédianjusqu’àrécidive=25mois⇒  Tempsmédian jusqu’à récidive = 16 mois pour les paHents qui ont récidivé

sousTKI(n=7)⇒  Temps médian jusqu’à récidive= 39 mois pour les paHents qui ont récidivé

alorsqueleTKIétaitarrêté(n=15)avecunemédianede13moisaprèsarrêt

⇒  15/22ontpuêtreré-biopsiésàlarechute⇒  14/22avaientlamêmemutaHondesensibilitédétectée⇒  4/14avaientunemutaHonT790M,tousayantrechutésousTKI0/15mutaHonT790MlorsquerechuteaprèsarrêtduTKI(chi2,p=0,011)

OxnardGRetal.ClinCancerRes2016;17:6322-8

Aprèsre-TtparTKI

Etmaintenant?

LathérapeuHqueciblée…àceuxquiontlacible…etsinonl’immunothérapie

ClinicalTrials.gov#NCT02194738)

EssaiintergroupeE1505USECOG-ACRIN:Bevacizumabadjuvant

Eligibles:RésecHonR0Curage«adéquat»StadesIB>4cm-IIIA

Stra2fica2on:1)  DoubletàbasedeCDDP*2)  Stade3)  Histologie4)  Sexe

RANDOM1:1

BrasA:Chimiox4

BrasB:Chimio-Bevax4+Beva1an

*Auchoixdel’invesHgateurmaistousles21jetCDDP=75mg/m2:-  CisplaHne-vinorelbine:30mg/m2J1-J8-  CisplaHne-Docetaxel75mg/m2J1-  CisplaHne-Gemcitabine:1200mg/m2J1-J8-  CisplaHne-Pemetrexed:500mg/m2J1(amendement2009)

Bevacizumab15mg/kgtoutesles3semainespendant1anSurveillanceclinique+Rxtousles3moisx2ansTousles6moisjusqu’à5èmeannéeTouslesansjusqu’à10èmeannée

ObjecHfprimaire=SG

n=1501(Sept2013)

6semainespost-op

WakeleeH.etal.WCLC2015andASCO2016#8507

EssaiintergroupeE1505USECOG-ACRIN:BevacizumabadjuvantAnalysedefuHlitéà70%desévènementsatendus(676)soit475décèsn=1501

Age(ans) Médian,range 61ans(30-86)

Sexe Hommes 50%

Race Blancs 87%

Noirs 9%

AsiaHquesetautres 4%

Stade IB>4cm 26%

II 44%

IIIA 30%

Chimiothérapie CisplaHne/vinorelbine 25%

CisplaHne/docetaxel 23%

CisplaHne/gemcitabine 19%

CisplaHne/pemetrexed 33%

Histologie Épidemoïdes/adénoK/GrdesCell. 34%/54%/12%


EssaiintergroupeE1505USECOG-ACRIN:Bevacizumabadjuvant

Survieglobale

OSHR=0.99;95CI82-1.19 p=0.90

MédianeSGbraschimiononateinteMédianeSGbraschimio+béva=85,8mois

Suivimédian=50,3mois

DFS

MédianeDFSbraschimio=42,9moisMédianeSGbraschimio+béva=40,6mois

OSHR=0.99;95CI(86-1.15)p=0.95














Lenaufragedel’immunothérapieparvaccinothérapie:Essaidephase3MAGRIT(vaccinMAGE-A3)

13849paHentsavecNSCLCIB-IIIAréséquésR0screenésdans34payset443centressur5ans33%MAGE(A)3posiHfset2312éligiblesetrandomisés2:1(1515vaccin/757placebo)

VansteenkisteJFetal.LancetOncol2016;17:822–35

LeRevivaldel’immunothérapieac2ve:lesInhibiteursdecheckpoints

1/5ème des patients vivants à 10 ans !!!!

Preuve de principe de l’immunothérapie: le plateau de survie avec l’anticorps anti-CTLA-4 dans le mélanome

métastatique

…et40%depaHentsvivantsà5anssousanH-PD-1

ASCO 2015, Spigel DR et al., abstr. 8009, actualisé

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Nivolumab espérance de vie à 1 an = 42 % Médiane 9.2 mois

Docétaxel espérance de vie à 1 an = 24 % Médiane 6.0 mois

(%)

HR=0,59p=0,00025

Inhibiteur de PD1 : Nivolumab (Phase 3, 2ème ligne, carcinomes bronchiques épidermoïdes, stades IV)

Plateau à 18 mois = 30% des patients JCOJu

ly2016

Bristol-MyersSquibbAnnouncesTop-LineResultsfromCheckMate-026,aPhase3StudyofOpdivo (nivolumab) in Treatment-Naïve Pa2ents with Advanced Non-Small Cell LungCancer:Opdivodidnotmeettrialprimaryendpointofprogression-freesurvivalinpa2entsexpressingPD-L1≥5%BMSPressreleaseFri5Aug,2016

75$->61$-18%

MerckAnnouncesKEYNOTE-024aPhaseIIIstudythatcomparedthetherapytostandardofcare(SOC)pla2num-basedchemotherapiesinthetreatmentofchemo-naïvepa2entswithadvancedNSCLCwhosetumoursexpressedhighlevelsofPD-L1(tumorpropor2onscoreof50%ormorewith22C3mAb),reacheditsprimaryofPFSanditssecondaryendpointofOS,although pa2ents randomized to the control had the op2on of crossing over topembrolizumabupondiseaseprogression.MerckPressreleaseFri17June,2016

305 paAents received Keytruda (200 mg every 3 weeks) or plaBnum-based chemotherapies:paclitaxel+carboplaBn,pemetrexed+carboplaBn,pemetrexed+cisplaBn,gemcitabine+carboplaBn,orgemcitabine+cisplaBn(andmaintenancepemetrexedfornon-squamous)

Laguerredescolas

⇒  IncerHtudesmajeures:le‘bon’testcompagnon leboncut-offd’IHCPD-L1

1èrelignemétavs.Adjuvant??

EnatendantOak(Genentech)AtlanHc(Astra)

EssaiIFCT1401/BR31-LINC:LungImmunotherapyNSCLCConsorHum

promoHonNCIC/promoHondéléguéeenFrance:IFCTPIglobal:GlenGossPIFrance:V.WesteelBiomarkersCommitee:G.ZalcmanStaHsHcsCommite:JPPignon

Durvalumab

Arrêtaprès1ande

traitementourécidiveou2èmecanceroutoxicité

inaceptable

n=1100

ObjecHfPrincipal:SurviedansRécidive(RFS):diminuHonde51%à33%c/oPDL1+(HR=0,645)

Surveillancetoutesles12semainespendant2ansPuistousles6moisla3èmeannéePuistouslesans

StraHficaHon:stadeIB>4cmvs.IIvs.IIIA PDL1:>50%vs.25-49%vs.1-24%vs.<1%CDDPadjuvant(>300mg/m2vs.<300mg/m2vs.pasdechimio)

680NaïfdeTtpré-op

APHASEIIPROSPECTIVEIMMUNENEOADJUVANTTHERAPYSTUDYOFDURVALUMAB(MEDI4736)INEARLYSTAGENON-SMALLCELLLUNGCANCER

IFCT1601IoNESCOImmuneNEoajuvanttherapyinearlystageSquamous

cellCarcinOma

l  NSCLCl  StageIBetII

Preplannedsurgicalresec2on(lobectomyorpneumonectomy)

l  ECOGPS0or1l  18years<Age<70

yearsl  SurgicalTissuerequired

Durvalumab3x750mginfusions

D1-D15-D29

Surgery(2-14daysa�erlast

infusion)

AcompleteresecHonrate<85%wouldbeinacceptabe2-stepsFlemingplanP0=85%,P1=95%with90%powerandαrisk=5%.

Safetyanalysisa�er15paHents

79pa2entstoaccrue/18months

Débutdesinclusions:automne2016

‘proofofconcept’













Aucunessaicontrôlédetraitementpéri-opératoiredédiéausujetsâgésdanslali~érature!

Le cancer en France : incidence et mortalité, Rapport Invs /INCA 2015

Or , l’âge médian au diagnostic = 66 ans chez les hommes 65 ans chez les femmes 18 000 cas de cancers du poumon chez des patients de plus de 65 ans (parmi eux 1/3 patients > 70 ans)

Qu’est-cequ’unepersonneâgée?Limites:65ans?70ans?75ans?Etat-civiletâgephysiologique

1928-1991:décèsà63ans

1917-2008:décèsà91ans 20ans>>âgedel’orateur!

JCO,2008;21:3573-78

n=4584

<65ans 65-69 >70

HR=0,86;95%IC(0,78-0,94) HR=1,01;95%IC(0,85-1,21) HR=0,90;95%IC(0,70-1,16)

AnnOncol2015;26:768-73

n=3289paHents>65ans,avecCBNPCdestadeIB,>4cmentre2009et2012-  2276(84%):chirurgieseule-  302(9%):chimioadjuvantepasdoubletàbasedeseldeplaHne-  211(7%):radiothérapiepost-opératoire+/-chimio

Efficacitédelachimioadjuvantec/oles65-80ansEffetdélétèredelaradiothérapiec/oles>65ans

AnnSurgOncol2015;22(2):642-8.

SEER:1992-2006n=2781paHents>65ans,T1-T2-N1M0enR0=>784avecchimioadjuvante

Effetbénéfiquedelachimioadjuvante-  Siâge<74ans-  SiCharlson<3

GanBAKetal.Cancer2015;121:2578-85

USVeteransHealthAdministra2onCohortn=7583paHentsavecCBNPCIB-III(2001-2011)n=2897>70ans(38%)

15,3%des>70ansontreçuunechimiothérapieadjuvantevs.31,6%des<70ans(p<0,0001)64,6%ontreçuunechimioàbasedecarboplaHne

HRajustédécèschimio/abstenHon=0,79;95%IC(0,72-0,86)c/o<70ans HRajustédécèschimio/abstenHon=0,81;95%IC(0,71-0,92)c/o>70ans

âge<70+CTadjuv.

âge<70sansCT

âge>70+CTadjuv.âge>70sansCTQuidd

esoctogénaire

s?

En attendant les traitements péri-opératoires du 3ème millénaire

U830 INSERM-CIC 1425

Merci... [email protected]:01402574670140257494ARC:[email protected]

Actualités des traitements péri-opératoires

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