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A N T I M I C R o B I A L A G E N T s AND C H U M O T H K R A Y , O c t . 1 9 7 7 , P . 4 7 4 - 4 7 8C o p y r i g h t 0 1 9 7 7 A m e r i c a n S o c i e t y f o r M i c r o b i o l o g y V o l . 1 2 , N o . 4P r i n t e d i n U . S . A .

C o m p a r i s o n o f t h e N e p h r o t o x i c i t y o f N e t i l m i c i n a n dG e n t a m i c i n i n R a t s

RALPH L . BOWMAN,1 FREDRICK J . S I L V E R B L A T T , A N D GEORGE J . K A L O Y A N I D E S 2 *V e t e r a n s A d m i n i s t r a t i o n H o s p i t a l , ' a n d N e p h r o l o g y a n d I n f e c t i o u s D i s e a s e D i v i s i o n s , U n i v e r s i t y o fC a l i f o r n i a a t L o s A n g e l e s S a n F e r a n d o V a l l e y M e d i c a l P r o g r a m , S e p u l v e d a , C a l i f o r n i a 9 1 3 4 3

R e c e i v e d f o r p u b l i c a t i o n 1 7 M a r c h 1 9 7 7T h e n e p h r o t o x i c i t y o f n e t i l m i c i n r e l a t i v e t o t h a t o f g e n t a m i c i n w a s e x a m i n e di n S p r a g u e - D a w l e y r a t s . B a l a n c e s t u d i e s w e r e p e r f o r m e d o n r a t s i n j e c t e d w i t hn e t i l m i c i n o r g e n t a m i c i n ( 5 0 m g / k g p e r d a y f o r 1 4 d a y s , 1 0 0 m g / k g p e r d a y f o r 8d a y s , a n d 1 5 0 m g / k g p e r d a y f o r 8 d a y s ) . C o n t r o l r a t s w e r e i n j e c t e d w i t h s a l i n e .

B o t h d r u g s c a u s e d a d o s e - r e l a t e d d e c r e a s e i n u r i n e o s m o l a l i t y a n d i n c r e a s e s i nu r i n e v o l u m e , w a t e r i n t a k e , a n d s e r u m c r e a t i n i n e ; h o w e v e r , t h e m a g n i t u d e o ft h e s e c h a n g e s w a s s i g n i f i c a n t l y l e s s i n n e t i l m i c i n - t h a n i n g e n t a m i c i n - i n j e c t e dr a t s . L i g h t m i c r o s c o p y o f r e n a l t i s s u e r e v e a l e d l e s s p r o x i m a l t u b u l a r c e l l n e c r o -s i s i n n e t i l m i c i n - t h a n i n g e n t a m i c i n - i n j e c t e d r a t s . T h e r e w a s n o s i g n i f i c a n td i f f e r e n c e b e t w e e n t h e r e n a l c o r t i c a l c o n c e n t r a t i o n s o f t h e t w o d r u g s . B o t h d r u g ss t i m u l a t e d u p t a k e o f p - a m i n o h i p p u r a t e i n r a t r e n a l c o r t i c a l s l i c e s t o t h e s a m ed e g r e e . T h e d a t a i n d i c a t e t h a t n e t i l m i c i n i s l e s s n e p h r o t o x i c t h a n g e n t a m i c i n i nr a t s , t h a t t h e d i f f e r e n c e i n n e p h r o t o x i c i t y c a n n o t b e e x p l a i n e d b y a d i f f e r e n c e i nd r u g c o n c e n t r a t i o n i n t h e r e n a l c o r t e x , a n d t h a t t h e a b i l i t y o f a m i n o g l y c o s i d e s t os t i m u l a t e t h e o r g a n i c a c i d t r a n s p o r t s y s t e m o f p r o x i m a l t u b u l a r c e l l s d o e s n o tc o r r e l a t e w i t h t h e i r n e p h r o t o x i c p o t e n t i a l .R e n a l f a i l u r e i s a w e l l r e c o g n i z e d b u t p o o r l yu n d e r s t o o d c o m p l i c a t i o n o f g e n t a m i c i n t h e r -a p y . R e c o g n i t i o n o f t h i s p r o b l e m h a s s t i m u l a t e dt h e d e v e l o p m e n t o f s e m i s y n t h e t i c a n a l o g s o fg e n t a m i c i n t h a t p o s s e s s e q u i v a l e n t a n t i m i c r o -b i a l e f f i c a c y a l o n g w i t h a h i g h e r r a t i o o f t h e r a -p e u t i c e f f e c t t o t o x i c i t y . N e t i l m i c i n ( S c h e r i n g2 0 5 6 9 , S c h e r i n g L a b o r a t o r i e s , B l o o m f i e l d , N .J . ) i s o n e s u c h s e m i s y n t h e t i c a n a l o g o f g e n t a m i -c i n ( 1 0 ) . R e c e n t r e p o r t s i n d i c a t e t h a t t h e a n t i -m i c r o b i a l s p e c t r u m o f n e t i l m i c i n i s n o t o n l ys i m i l a r t o t h a t o f g e n t a m i c i n b u t t h a t t h i sa g e n t e x h i b i t s a n t i m i c r o b i a l a c t i v i t y a g a i n s tmany a m i n o g l y c o s i d e - r e s i s t a n t s t r a i n s o fg r a m - n e g a t i v e b a c t e r i a ( 7 , 8 ) . O f e q u a l i n t e r e s ti s t h e r e c e n t r e p o r t o f L u f t e t a l . ( 6 ) t h a t s t a t e st h a t n e t i l m i c i n i s l e s s n e p h r o t o x i c t h a n g e n t a -m i c i n i n r a t s .I n t h e p r e s e n t s t u d y , we e x a m i n e d t h e e f f e c t so f t h r e e d o s e s c h e d u l e s o f n e t i l m i c i n a n d g e n t a -m i c i n o n r e n a l f u n c t i o n a n d m o r p h o l o g y i n r a t st o f u r t h e r e s t a b l i s h t h e r e l a t i v e n e p h r o t o x i c i t yo f t h e s e t w o a g e n t s .

MATERIALS A N D M ET HO DSB a l a n c e s t u d i e s w e r e p e r f o r m e d i n t h r e e g r o u p s o ff e m a l e S p r a g u e - D a w l e y r a t s i n i t i a l l y w e i g h i n g 1 8 0t o 2 1 0 g . T h e r a t s w e r e p l a c e d i n i n d i v i d u a l m e t a -b o l i c c a g e s a n d p e r m i t t e d f r e e a c c e s s t o t a p w a t e ra n d s t a n d a r d r a t c h o w . A minimum o f 1 0 d a y s w a sa l l o w e d f o r a c c l i m a t i z a t i o n b e f o r e m e a s u r e m e n t s

w e r e b e g u n . A f t e r 3 d a y s o f c o n t r o l m e a s u r e m e n t s o fb o d y w e i g h t , w a t e r i n t a k e , u r i n e v o l u m e , u r i n e o s -m o l a l i t y , s o l u t e e x c r e t i o n , a n d p r o t e i n e x c r e t i o n ,t h e r a t s w e r e i n j e c t e d w i t h o n e o f t h r e e a g e n t s . I ng r o u p I , r a t s r e c e i v e d a d a i l y s u b c u t a n e o u s i n j e c t i o no f g e n t a m i c i n s u l f a t e o r n e t i l m i c i n s u l f a t e ( 4 0 m g o fb a s e p e r m l ) a t a d o s e o f 5 0 m g o f b a s e p e r k g o f b o d yw e i g h t p e r d a y f o r 1 4 d a y s . C o n t r o l r a t s f o r e a c hg r o u p w e r e i n j e c t e d w i t h a n e q u i v a l e n t v o l u m e o f0 . 9 s a l i n e ( 1 . 2 5 m l / k g o f b o d y w e i g h t p e r d a y ) . I ng r o u p I I , r a t s w e r e i n j e c t e d w i t h d r u g s a t t h e samec o n c e n t r a t i o n b u t a t a d o s e o f 1 0 0 m g / k g o f b o d yw e i g h t p e r d a y f o r 8 d a y s . I n g r o u p I m , t h e d o se w asi n c r e a s e d t o 1 5 0 m g / k g o f b o d y w e i g h t p e r d a y f o r 8d a y s .A t t h e e n d o f t h e s t u d y , t h e r a t s w e r e s a c r i f i c e da n d t h e c o m b i n e d w e i g h t o f b o t h k i d n e y s f r o m e a c hr a t w a s d e t e r m i n e d . B l o o d was c o l l e c t e d f r o m t h ea o r t a a n d a n a l y z e d f o r u r e a n i t r o g e n ( B U N ) a n ds e r u m c r e a t i n i n e w i t h a T e c h n i c o n a u t o a n a l y z e r .U r i n e w a s c o l l e c t e d u n d e r o i l , t h e d a i l y v o l u m e wasm e a s u r e d , a n d a p o r t i o n w a s a n a l y z e d f o r s o l u t ec o n c e n t r a t i o n w i t h a P r e c i s i o n o s m o m e t e r . U r i n ep r o t e i n w a s p r e c i p i t a t e d w i t h 11 t r i c h l o r o a c e t i ca c i d a n d q u a n t i t a t e d b y t h e L o w r y m e t h o d ( 4 ) .I n a s e p a r a t e g r o u p o f e x p e r i m e n t s , r a t s w e r ei n j e c t e d w i t h g e n t a m i c i n o r n e t i l m i c i n a t t h e samed o s e s a n d f o r t h e s a m e d u r a t i o n s a s d e sc r i b e d a b o v e .A t t h e e n d o f t h e e x p e r i m e n t , t h e k i d n e y s w e r e f i x e db y i n v i v o p e r f u s i o n o f t h e r e n a l a r t e r i e s ( 3 ) w i t h 3g l u t a r a l d e h y d e b u f f e r e d t o pH 7 . 4 w i t h 0 . 1 M s o d i u mp h o s p h a t e . I m m e d i a t e l y t h e r e a f t e r , t h e k i d n e y sw e r e r e m o v e d a n d p l a c e d i n 3 g l u t a r a l d e h y d e f o r 4h a n d t h e n p l a c e d i n a s o l u t i o n o f 0 . 1 M c a c o d y l a t e

4 7 4

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NETILMICIN AND GENTAMICIN NEPHROTOXICITY 475w i t h 7 s u c r o s e ( p H . 7 . 4 ) . S u b s e q u e n t l y , 1-mmb l o c k s o f c o r t e x w e r e e m b e d d e d i n E p o n , a n d 1 - , u m -t h i c k s e c t i o n s w e r e c u t a n d s t a i n e d w i t h t o l u i d i n eb l u e . T h e s e c t i o n s w e r e c o d e d a n d e x a m i n e d b yb l i n d s t u d y u n d e r l i g h t m i c r o s c o p y f o r e v i d e n c e o ft u b u l a r n e c r o s i s a n d l y s o s o m a l c h a n g e s .I n a f o u r t h g r o u p o f e x p e r i m e n t s , r a t s w e r e i n -j e c t e d w i t h g e n t a m i c i n o r n e t i l m i c i n a t a d o s e o f 1 0 0m g / k g o f b o d y w e i g h t p e r d a y f o r 2 , 4 , a n d 8 d a y s .T w e n t y - f o u r h o u r s a f t e r t h e l a s t i n j e c t i o n , t h e r a t sw e r e s a c r i f i c e d , a n d t h e d r u g c o n c e n t r a t i o n i n t h er e n a l c o r t e x a n d m e d u l l a w a s m e a s u r e d b y a m i c r o -b i o l o g i c a l a ss ay t e c h ni q u e ( 5 ) . B a c i l l u s g l o b i g i i w a su s e d a s t h e m a r k e r o r g a n i s m . T h e r e n a l c o r t e x a n dm e d u l l a f r o m e a c h r a t w e r e d i s s e c t e d , w e i g h e d , h o -m o g e n i z e d , a n d d i l u t e d a s n e c e s s a r y w i t h p h o s p h a t eb u f f e r ( p H 8 ) . A n t i b i o t i c s t a n d a r d s w e r e p r e p a r e dw i t h t h e s a m e b u f f e r .I n a f i f t h g r o u p o f e x p er i m e n t s , t h e e f f e c t o f g e n -t a m i c i n a n d n e t i l m i c i n o n p - a m i n o h i p p u r a t e ( P A H )u p t a k e b y r e n a l - c o r t i c a l s l i c e s w a s e x a m i n e d . R a t sw e r e i n j e c t e d w i t h d r u g s a t a d o s e o f 1 0 0 m g / k g p e rd a y f o r 2 d a y s . T w e n t y - f o u r h o u r s a f t e r t h e l a s ti n j e c t i o n , t h e k i d n e y s w e r e r e m o v e d a n d s l i c e d w i t ha S t a d i e - R i g g s m i c r o t o m e . C o r t i c a l s l i c e s w e r e i n c u -b a t e d f o r 1 2 0 m i n i n a medium c o n t a i n i n g 1 0 - 4 MPAH, a f t e r w h i c h t h e c o nc e nt r a t i o n r a t i o o f c o r t i c a ls l i c e t o m e d i u m PA H w a s d e t e r m i n e d a s p r e v i o u s l yd e s c r i b e d ( 1 ) .T h e d a t a i n t h e t e x t a n d f i g u r e s a r e e x p r es se d a st h e mean + s t a n d a r d e r r o r . A n a l y s i s o f v a r i a n c ew a s u s e d t o c o m p a r e t h e e f f e c t s o f d r u g t r e a t m e n tw i t h i n a n d b e t w e e n g r o u p s .

RESULTST a b l e 1 s u m m a r i z e s t h e b a l an ce d a t a f o r t h ec o n t r o l p e r i o d ( d a y 0 ) a n d t h e l a s t d a y o f t r e a t -m e n t f o r t h e t h r e e - d o s e s c h e d u l e s o f e a c h d r u g .T h e f i r s t s i g n o f g e n t a m i c i n o r n e t i l m i c i n n e p h -r o t o x i c i t y w a s a d e c r e a s e i n u r i n e o s m o l a l i t yf o l l o w e d b y a r i s e i n u r i n e v o l u m e a n d w a t e ri n t a k e w i t h n o c o n s i s t e n t c h a n g e s i n s o l u t ee x c r e t i o n . A t 5 0 m g / k g p e r d a y , t h e c h a n g e s i nt h e s e v a r i a b l e s w e r e s i m i l a r i n g e n t a m i c i n - a n dn e t i l m i c i n - i n j e c t e d r a t s . A t 1 0 0 a n d 1 5 0 m g / k gp e r d a y , t h e y b e c a m e m o r e p r o n o u n c e d . H o w -e v e r , c o m p a r e d w i t h g e n t a m i c i n - i n j e c t e d r a t s ,n e t i l m i c i n - i n j e c t e d r a t s e x h i b i t e d s i g n i f i c a n t l yg r e a t e r w e i g h t g a i n ( P < 0 . 0 1 ) , l e s s d e p r e s s i o no f u r i n e o s m o l a l i t y ( P < 0 . 0 1 ) , a n d n o c h a n g e i ns o l u t e e x c r e t i o n d u r i n g b o t h h i g h e r d o s e s c h e d -u l e s . U r i n a r y p r o t e i n e x c r e t i o n i n c r e a s e d s i m i -l a r l y i n r e s p o n s e t o g e n t a m i c i n o r n e t i l m i c i n .F i g u r e 1 s u m m a r i z e s t h e c h a n g e s i n BUN,s e r u m c r e a t i n i n e , a n d k i d ne y w ei g h t i n e x p e r i -m e n t a l g r o u p s I , I I , a n d I I I . A t 5 0 m g / k g , n od i f f e r e n c e i n B U N w a s e v i d e n t among t h e t h r e eg r o u p s , b u t s e r u m c r e a t i n i n e s i g n i f i c a n t l y i n -c r e a s e d i n g e n t a m i c i n ( 0 . 6 4 0 . 0 9 m g / 1 0 0 m l ) -a n d n e t i l m i c i n - i n j e c t e d r a t s ( 0 . 5 2 + 0 . 0 2 m g / 1 0 0m l ) c o m p a r e d w i t h t h a t i n t h e s a l i n e c o n t r o lr a t s ( 0 . 3 8 + 0 . 0 1 m g / 1 0 0 m l , P < 0 . 0 1 ) . I n r a t s

i n j e c t e d w i t h g e n t a m i c i n a t 1 0 0 a n d 1 5 0 m g / k g ,BU N a n d s e r u m c r e a t i n i n e i n c r e a s e d s h a r p l ya n d s i g n i f i c a n t l y ( P < 0 . 0 1 ) a b o v e t h e l e v e l so b s e r v e d i n n e t i l m i c i n - a n d s a l i n e - i n j e c t e d r a t s .I n c o n t r a s t , a t e a c h d o s e s c h e d u l e , n o d i f f e r e n c ei n B UN w a s o b s e r v e d b e t w e e n n e t i l m i c i n - a n ds a l i n e - i n j e c t e d r a t s ( P > 0 . 1 ) . A l t h o u g h s e r u mc r e a t i n i n e i n c r e a s e d s l i g h t l y i n t h e n e t i l m i c i ng r o u p a s a f u n c t i o n o f d r u g d o s e , t h e i n c r e a s ew a s i m p r e s s i v e l y l e s s t h a n t h a t o b s e r v e d i ng e n t a m i c i n - i n j e c t e d r a t s . A t 1 5 0 m g / k g , s e r u mc r e a t i n i n e i n c r e a s e d t o 0 . 8 4 0 . 0 2 m g / 1 0 0 m l i nn e t i l m i c i n - i n j e c t e d r a t s a s c o m p a r e d w i t h 4 . 1 9+ 0 . 4 5 m g / 1 0 0 m l i n g e n t a m i c i n - i n j e c t e d r a t s( P < 0 . 0 1 ) .K i d n e y w e i g h t w a s s i g n i f i c a n t l y g r e a t e r i ng e n t a m i c i n - a n d n e t i l m i c i n - i n j e c t e d r a t s t h a ni n s a l i n e - i n j e c t e d r a t s ( P < 0 . 0 1 ) . A t 1 0 0 a n d1 5 0 m g / k g , k i d n e y w e i g h t o f g e n t a m i c i n - i n -j e c t e d r a t s e x c e e d e d t h a t o f r a t s i n j e c t e d w i t hn e t i l m i c i n ( P < 0 . 0 1 ) . E x p r e ss i n g k i d n e yw e i g h t a s a f u n c t i o n o f b o d y w e i g h t d i d n o tr e v e a l a n y c o r r e l a t i o n b e t w e e n k i d n e y w e i g h t ,d r u g d o s a g e , BUN, o r s e r u m c r e a t i n i n e . T h ei n c r e a s e i n k i d n e y w e i g h t m o s t l i k e l y i n d i c a t e si n t e r s t i t i a l e d e m a r e f l e c t i n g d r u g - i n d u c e d , t u -b u l a r i n j u r y .L i g h t m i c r o s c o p i c e x a m i n a t i o n o f r e n a l t i s -s u e r e v e a l e d d o s e - r e l a t e d i n j u r y c h a r a c t e r i z e db y i n c r e a s e d l y s o s o m a l b o d i e s , d i s r u p t i o n o fb r u s h b o r d e r s , c e l l u l a r s w e l l i n g , a n d f r a n k n e -c r o s i s o f p r o x i m a l t u b u l a r e p i t h e l i u m . T h ec h a n g e s o b s e r v e d i n r e n a l t i s s u e o f n e t i l m i c i n -i n j e c t e d r a t s w e r e l e s s s e v e r e t h a n t h o s e f o u n di n r e n a l t i s s u e o f g e n t a m i c i n - i n j e c t e d r a t s .T h e c o n c e n t r a t i o n o f g e n t a m i c i n o r n e t i l m i -c i n i n t h e r e n a l c o r t e x a n d m e d u l l a w a s m e a -s u r e d a f t e r a d m i n i s t r a t i o n o f 1 0 0 m g / k g p e r d a yf o r 2 , 4 , a n d 8 d a y s . I n a l l e x p e r i m e n t s , t h ec o r t i c a l c o n c e n t r a t i o n s o f t h e d r u g s e x c e e d e dt h a t o f t h e m e d u l l a ( P < 0 . 0 1 ) . A f t e r 2 d a y s o fi n j e c t i o n s , t h e c o r t i c a l c o n c e n t r a t i o n s o f g e n t a -m i c i n a n d n e t i l m i c i n w e r e s i m i l a r ( 1 , 0 2 9 + 1 1 4a n d 1 , 0 6 7 + 1 2 4 u m g / g o f c o r t e x , r e s p e c t i v e l y ; P> 0 . 4 ) a n d i n c r e a s e d t o t h e s a m e e x t e n t ( 2 , 2 3 0 2 7 5 a n d 2 , 1 4 2 + 2 2 2 , u g / g o f c o r t e x , r e s p e c -t i v e l y ; P > 0 . 4 ) a f t e r 4 d a y s o f i n j e c t i o n s . A f t e r8 d a y s o f i n j e c t i o n s , n e t i l m i c i n m e a s u r e d 1 , 7 0 5 1 5 1 , u g / g o f c o r t e x , w h e r e a s g e n t a m i c i n d e -c r e a s e d t o 8 3 2 + 1 0 8 , u g / g o f c o r t e x , P < 0 . 0 1 .T h e d e c r e a s e i n t h e c o r t i c a l c o n c e n t r a t i o n o fg e n t a m i c i n m o s t l i k e l y r e f l e c t s t h e e x t e n s i v ep r o x i m a l t u b u l a r c e l l n e c r o s i s o b s e r v e d i n t h i sg r o u p o f r a t s .B o t h d r u g s s i m i l a r l y s t i m u l a t e d t h e u p t a k eo f PA H i n r e n a l c o r t i c a l s l i c e s . T h e c o n c e n t r a -t i o n r a t i o s o f c o r t i c a l s l i c e t o medium PA Hm e a s u r e d 1 8 . 3 + 1 . 3 a n d 1 8 . 1 + 1 . 4 i n g e n t a m i -c i n - a n d n e t i l m i c i n - i n j e c t e d r a t s , r e s p e c t i v e l y ,

V O L . 1 2 , 1 9 7 7

8/22/2019 aac00304-0034

3/5

4 7 6 BOWMAN, S I L V E R B L A T T , A N D K AL OY ANI D ES A N T I M I C R O B . A G E N T S C H E M O T H E R .

Go z e q N ' t o _+1 + 1 t + 1 +1 + 1 +1 +1tt + 1

0 t - co t - 4 La 0 i kQ m NNoc V - 3_eq-

O N 4 C : l N 1 _ - N q _ - _ 4 _ - C - 3c e + 1 + 1 +1 + 1 + 1 +1 + 1 + 1 + 1g t t - t l t l t l t l t l t l t l t l0 0 0GNo C l N - t O 4 r 1 4r4 eqcv --

I . q . q.

m c ot l + I t l

L i te

7-

r4 Z S C - 4t l t l l t l i

_ - 7 C+ 1 + 1 + 1eq goeq - eq

+ l + 1 + 1_ ~t c r-

c M e q V4 C 5 C 5 +1 + 1 + 1 +1 + 1 + 1 OO -eqeq eqoCX

4-- 4 I- q __

Go 0 0 w X . q La t . ) 9 o co - - 4 C - oX + 1 +1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 +1 + 1 + 1tt + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + lmm: S s 2 80 q NS s U - ) CD c q Nt -O 4 N q_ eq E-0 4aq _eq

0 D kaL L ' . 4 ' . 4 V - ' 4 , 4 V - , c , - i , . C+ 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 +1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1 +1 + 1 + 1M o C C C M tLOt CD Oar-

Z 0 0Oo ~ o n o oOH o Hoa o Ooa l 0 C3M M V4V4- 4 C 6t:0

* g >)o E; la

uzeo ;a 6 a

4)tg. 0c o

t tl +1 +1

eq eq eqC - 4 a

c'cq+ 1 +1 +1

eq M eq+1+1+1 +1+1 +1

eqeqem q eqe I q~

+1 +1+1 +1+1 +1I O v -

eq r- 4

Mmm =mm =amomo

S t i t . .r - 4

I 0 , t -_ 1 . l Q o 1_ 1 _ 1 _

C_ OCm o ) _ _4 _ 0 0eqe q e q 4 t - 6

C Q I C iq+1 +1+1 +1 +1 +1_ - m C D m CD mN I _ 4 N C D C D C D 6

O Ob m m c n OO

S~~~~~~~~~C D Z e n Z z j e X j

S e e X s | Si st =

t V44+ I Ss 9t o t; a

s e>

Go

x

~ b O

L . : L I

4 - .1 0 -

h i

8/22/2019 aac00304-0034

4/5

NETILMICIN AND GE NT AM ICI N N EPHROTOXICITY2001

BUN 1501mg/lOOm) 0 0 ] ,

50j

5 -4 -S C r 3-mg/lOO m l 2-0-

2 . 5 -K . W T 2 . 0 -

9 i . 5 -. 0 -

a S A L / N E* G E N T A M I C I No N E r I L M / C / N

t

- Z a ~ l - -

>- - - - - F - - - -

50 m g / k g 00 m g / k g( 1 4 ) ( 8 )DOSE PE R DAY

( D A Y S )F I G . 1 . C h a n g e s i n BUN, serum c r e a t iand k i d n e y w e i g h t ( K . W T . ) a s a f u n c t i ud o s e . S y m b o l s : * , s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f ii n j e c t e d r a t s ( P < 0 . 0 1 ) ; t , s i g n i f i c a n t lf r o m n e t i l m i c i n - i n j e c t e d r a t s ( P < 0 . 0 1 ) .

a n d were s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t ]s a l i n e - i n j e c t e d r a t s ( 1 0 . 5 0 . 6 , P < CDISCUSSION

T h e o b j e c t i v e o f t h e p r e s e n t s t u dc o m p a r e t h e n e p h r o t o x i c i t y o f n e t i l rt h a t o f g e n t a m i c i n . B o t h d r u g s c a u s e dp a t t e r n o f n e p h r o t o x i c i t y c h a r a c t e r i z ecrease i n u r i n e o s m o l a l i t y a n d an i ru r i n e v o l u m e , p r o t e i n e x c r e t i o n , a n d sa t i n i n e . A t 5 0 m g / k g o f b o d y w e i g h t p1 4 d a y s , t h e c h a n g e s i n t h e s e parames i m i l a r i n g e n t a m i c i n - a n d n e t i l m i c ir a t s . H o w e v e r , a t 1 0 0 a n d 1 5 0 m g / kw e i g h t pe r d a y f o r 8 d a y s , t h e s e v e r i ti m p a i r m e n t c a u s e d b y n e t i l m i c i n w fc a n t l y l e s s t h a n t h a t s e e n i n g e n t tj e c t e d r a t s . T h i s c o n c l u s i o n i s c l e a r lf r o m c o m p a r i s o n o f t h e c h a n g e s i nserum c r e a t i n i n e i n d u c e d b y e a c h Ic r e a s i n g t h e d o s e o f g e n t a m i c i n f r o mm g / k g pe r d a y was a s s o c i a t e d w i t h ;s i v e r i s e i n BUN a n d serum cw h e r e a s i d e n t i c a l d o s e s o f n e t i l m i c is i g n i f i c a n t e f f e c t on BUN, a n d t h e xrum c r e a t i n i n e was s t r i k i n g l y l e s ss e e n i n g e n t a m i c i n - i n j e c t e d r a t s . Mora m i n a t i o n o f r e n a l t i s s u e b y l i g h t na l s o s u p p o r t s t h e c on cl u s i o n t h a t nell e s s n e p h r o t o x i c t h a n g e n t a m i c i n . Tic r o s i s was l e s s severe a n d p r o g r e s s e d

e x t en t a s a f u n c t i o n o f d r u g d o s e t h a n t h a t o b -s e r v e d i n g e n t a m i c i n - i n j e c t e d r a t s .L u f t e t a l . ( 6 ) a l s o f o u n d t h a t n e t i l m i c i n w a sl e s s n e p h r o t o x i c t h a n g e n t a m i c i n i n S p r a g u e -D a w l e y r a t s . T h e s e i n v e s t i g a t o r s o b s e r v e d af t t s i m i l a r p a t t e r n o f c h a n g e i n u r i n e o s m o l a l i t ya n d u r i n e v o l u m e . I n c o n t r a s t t o o u r s t u d y ,h o w e v e r , L u f t e t a l . ( 6 ) o b s e r v e d a g r e a t e r i n -c r e a s e i n p r o t e i n u r i a i n g e n t a m i c i n - t h a n i nn e t i l m i c i n - i n j e c t e d r a t s . M o r e o v e r , t h e y f o u n dn o s i g n i f i c a n t c h a n g e i n c r e a t i n i n e c l e a r a n c e i nr a t s i n j e c t e d w i t h 3 0 t o 1 2 0 m g o f n e t i l m i c i n p e rk g p e r d a y f o r 1 5 d a y s , a l t h o u g h h i s t o l o g i c a le v i d e n c e o f t u b u l a r i n j u r y w a s p r e s e n t .I n o u r s t u d y , c r e a t i n i n e c l e a r a n c e w a s n o tm e a s u r e d . H o w e v e r , t h e r i s e i n s e r u m c r e a t i -1 5 0 m g / k g n i n e f r o m 0 . 5 2 t o 0 . 8 4 m g / 1 0 0 m l i n n e t i l m i c i n -( 8 ) i n j e c t e d r a t s ( 5 0 a n d 1 5 0 m g / k g , r e s p e c t i v e l y )

w o u l d s u g g e s t t h a t c r e a t i n i n e c l e a r a n c e w a sd e p r e s s e d . T o w h a t e x t e n t t h e r i s e i n s e r u mi n i n e ( S C . ) , c r e a t i n i n e r e f l e c t s a d e c r e a s e i n g l o m e r u l a r f i l -o n o f d r u g t r a t i o n r a t e s e c o n d a r y t o n e p h r o n l o s s o r a p o s -r o m s a l i n e - s i b l e d e c r e a s e i n e x t r a c e l l u l a r v o l u m e c o n s e -F y d i f f e r e n t q u e n t t o d e c r e a s e d f o o d a n d w a t e r i n t a k e r e -m a i n s u n c e r t a i n .D e s p i t e t h e s e o b v i o u s d i f f e r e n c e s b e t w e e nh a t o f t h e t h e r e s u l t s o f o u r s t u d y a n d t h o s e o f L u f t e t a l .) . 0 1 ) . ( 6 ) , t h e m a i n c o n c l u s i o n o f b o t h i s t h e s a m e ,i . e . , n e t i l m i c i n i s l e s s n e p h r o t o x i c t h a n g e n t a -m i c i n i n r a t s .I y w a s t o T h e m e c h a n i s m b y w h i c h a m i n o g l y c o s i d e a n -n i c i n w i t h t i b i o t i c s i n d u c e r e n a l t u b u l a r i n j u r y r e m a i n s a s i m i l a r u n k n o w n . S e v e r a l s t u d i e s h a v e s u g g e s t e d t h a td b y a d e - n e p h r o t o x i c i t y a p p e a r s t o c o r r e l a t e w i t h t h ei c r e a s e i n r e n a l c o r t i c a l c o n c e n t r a t i o n o f t h e d r u g ( 2 , 5 ) .wrum c r e - I n t h e p r e s e n t s t u d y , h o w e v e r , w e f o u n d n o) e r d a y f o r d i f f e r e n c e i n t h e r e n a l c o r t i c a l o r m e d u l l a r yA t e r s w e r e c o n c e n t r a t i o n s o f n e t i l m i c i n a n d g e n t a m i c i nn - i n j e c t e d a f t e r 2 a n d 4 d a y s o f i n j e c t i o n s a t 1 0 0 m g / k g p e r; g o f b o d y d a y . A f t e r 8 d a y s o f i n j e c t i o n s , t h e c o r t i c a l c o n -t y o f r e n a l c e n t r a t i o n o f g e n t a m i c i n w a s s i g n i f i c a n t l y l e s sa s s i g n i f i - t h a n t h a t o f n e t i l m i c i n . T h e s e o b s e r v a t i o n s a r ea m i c i n - i n - e v i d e n c e a g a i n s t t i s s u e c o n c e n t r a t i o n o f t h eI y e v i d e n t d r u g s a s t h e p r i m a r y e x p l a n a t i o n f o r t h e d i f f e r -B U N a n d e n c e i n n e p h r o t o x i c p o t e n t i a l o f n e t i l m i c i n a n da g e n t . I n - g e n t a m i c i n .i 5 0 t o 5 I n a p r e v i o u s s t u d y , we r e p o r t e d t h a t g e n t a -a p r o g r e s - m i c i n s t i m u l a t e d r e n a l PA H t r a n s p o r t i n v i v or e a t i n i n e , a n d i n v i t r o ( 1 ) . No e f f e c t o n PA H t r a n s p o r t w a si n h a d n o s e e n w i t h s t r e p t o m y c i n ( 9 ) . T h e s e o b s e r v a t i o n sr i s e i n s e - l e d u s t o c o n s i d e r t h e p o s s i b i l i t y t h a t s t i m u l a -t h a n t h a t t i o n o f t h e o r g a n i c a c i d t r a n s p o r t s y s t e m o f. e o v e r , e x - r e n a l p r o x i m a l t u b u l a r c e l l s m i g h t c o r r e l a t ea i c r o s c o p y w i t h t h e n e p h r o t o x i c p o t e n t i a l o f a m i n o g l y c o -t i l m i c i n i s s i d e a n t i b i o t i c s . T h i s h y p o t h e s i s i s n o l o n g e ri b u l a r n e - t e n a b l e i n v i e w o f t h e f i n d i n g t h a t n e t i l m i c i nt o a l e s s e r s t i m u l a t e d PA H u p t a k e t o t h e s a m e e x t e n t a s

4 7 7O L . 1 2 , 1 9 7 7

8/22/2019 aac00304-0034

5/5

4 7 8 B O W M A N , S I L V E R B L A I T , A N D KALOYAg e n t a m i c i n , d e s p i t e t h e d e m o n s t r a t e d l o w e rn e p h r o t o x i c i t y o f t h i s a g e n t .

ACKNOWLEDGMENTST h i s w o r k w a s s u p p o r t e d b y t h e M e d i ca l R e s e a r c h S e r -v i c e o f t h e V e t e r a n s A d m i n i s t r a t i o n , b y P u b l i c H e a l t h S e r -v i c e g r a n t H L- 1 9 1 3 7 f r o m t h e H e a r t a n d L u n g I n s t i t u t e , a n db y a g r a n t f r o m t h e S c h e r i n g C o r p o r a t i o n .

LITERATURE CITED1 . C o h e n , L . , R . L a p k i n , a n d G . J . K a l o y a n i d e s . 1 9 7 5 .E f f e c t o f g e n t a m i c i n o n r e n a l f u n c t i o n i n t h e r a t . J .P h a r m a c o l . E x p . T h e r . 1 9 3 : 2 6 4 - 2 7 3 .2 . D e l l i n g e r , P . , T . M u r p h y , M . B a r z a , V . P i n n , a n d L .W e i n s t e i n . 1 9 7 6 . E f f e c t o f c e p h a l o t h i n o n r e n a l c o r t i -c a l c o n c e n t r a t i o n s o f g e n t a m i c i n i n r a t s . A n t i m i c r o b .A g e n t s C h e m o t h e r . 9 : 5 8 7 - 5 8 8 .3 . G r i f f i t h , L . D . , R . S . B u l g e r , a n d B . F . T r u m p . 1 9 6 7 .

T h e u l t r a s t r u c t u r e o f t h e f u n c t i o n i n g k i d n e y . L a b .I n v e s t . 1 6 : 2 2 0 - 2 4 6 .4 . L o w r y , 0 . H . , N . J . R o s e b r o u g h , A . L . F a r r , a n d R . J .

A N T I M I C R O B . A G E N T S C H E M O T H E R .R a n d a l l . 1 9 5 1 . P r o t e i n measurement w i t h t h e F o l i np h e n o l r e a g e n t . J . B i o l . C h e m . 1 9 3 : 2 6 5 - 2 7 5 .5 . L u f t , F . C . , V . P a t e l , M . N . Y u m , B . P a t e l , a n d S . A .K l e i t . 1 9 7 5 . E x p e r i m e n t a l a m i n o g l y c o s i d e n e p h r o t o x -i c i t y . J . L a b . C l i n . M e d . 8 6 : 2 1 3 - 2 2 0 .6 . L u f t , F . C . , M . N . Y u m , a n d S . A . K l e i t . 1 9 7 6 . C o m p a r -a t i v e n e p h r o t o x i c i t i e s o f n e t i l m i c i n a n d g e n t a m i c i ni n r a t s . A n t i m i c r o b . A g e n t s C h e m o t h e r . 1 0 : 8 4 5 - 8 4 9 .7 . M i l l e r , G . H . , G . A r c i e r i , M . J . W e i n s t e i n , a n d J . A .W a i t z . 1 9 7 6 . B i o l o g i c a l a c t i v i t y o f n e t i l m i c i n , ab r o a d - s p e c t r u m s e m i s y n t h e t i c a m i n o g l y c o s i d e a n t i -b i o t i c . A n t i m i c r o b . A g e n t s C h e m o t h e r . 1 0 : 8 2 7 - 8 3 6 .8 . R a h a l , J . J . , J r . , M . S . S e m b e r k o f f , K . K a g a n , a n d N .H . M o l d o v e r . 1 9 7 6 . B a c t e r i c i d a l e f f i c a c y o f S c h 2 0 5 6 9a n d a m i k a c i n a g a i n s t g e n t a m i c i n - s e n s i t i v e a n d - r e -s i s t a n t o r g a n i s m s . A n t i m i c r o b . A g e n t s C h e m o t h e r .9 : 5 9 5 - 5 9 9 .9 . W i l s o n , R . , H . E n s e r , R . L a p k i n , a n d G . J . K a l o y a n -i d e s . 1 9 7 4 . T h e e f f e c t o f a m i n o g l y c o s i d e a n t i b i o t i c s o nPA H u p t a k e b y r a t k i d n e y s l i c e s . C l i n . R e s . 2 2 : 6 2 7 A .

1 0 . W r i g h t , J . J . 1 9 7 5 . S y n t h e s i s o f 1 - N - e t h y l - s i s o m i c i n : ab r o a d - s p e c t r u m s e m i - s y n t h e t i c a m i n o g l y c o s i d e a n t i -b i o t i c . J . C h e m . S o c . C h e m . Commun. 6 : 2 0 6 - 2 0 8 .