Page 1
27/05/59
1
Molecular Diagnosis andManagement of Viral Hepatitis
27 พฤษภาคม 2559
หวัหน้าหน่วยปฏบิตักิารวจิัยโรคตับอักเสบและมะเร็งตับ
คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวทิยาลัย
ศ.นพ.พสิิฐ ตัง้กจิวานิชย์ HBV DNA quantification
ความสาํคัญของไวรัสตับอักเสบ
ไวรัสตับอักเสบบี – ที่สุดของที่สุด
ไวรัสตับอักเสบซี – ไวรัส
HCV RNA quantificationHCV genotyping
โรคมะเร็ง
จากการตดิเชือ้
HBV/HCV
Gulley ML, et al. J Mol Diag 2014
ที่สุดของที่สุด
เยอะที่สุด
เก่าที่สุด
น่ากลัวที่สุด
รักษายากที่สุด
Page 2
27/05/59
2
ไวรัสตับอักเสบบี 350 ล้านคนทั่วโลก
ไวรัสตับอักเสบซี 175 ล้านคน
ไวรัสเอชไอวี 35 ล้านคน
เยอะที่สุด
ประชากรชาวไทย อายุ 1-60 ปี ที่มารับบริการจากโรงพยาบาลของรัฐ 5,964 คน
อุตรดติถ์
พิษณุโลก
ขอนแก่น
ลพบุรี
อยุธยา
ตรัง
นราธิวาส
Prevalence of HBV (year 2014) = 2.2%
ความชุกของไวรัสตับอักเสบบีในประเทศไทย ปี พ.ศ. 2557
Yimnoi P, et al. J Med Virol 2016
0.36 0.661.17
3.013.92
4.71
6.11
0
1
2
3
4
5
6
7
<5 5-10 11-20 21-30 31-40 41-50 >51
Percen
t HBsAg
‐positive
Age (years)
เริ่มมีการใช้วัคซีน
Prevalence of HBV (year 2004) = 4.0%
Baruch Blumberg
การค้นพบไวรัสตบัอักเสบบ ี
ไวรัสตับอักเสบบีเป็นดีเอนเอไวรัสชนิดหนึ่งถูกค้นพบในปี พ.ศ. 2509
Australia antigenหรือปัจจุบนัคือ HBsAg
เก่าที่สุด
Fatty Liver
Alcohol
น่ากลัวที่สุด
Page 3
27/05/59
3
สถานการณ์มะเร็งตับในปัจจุบนัอยู่ในภาวะที่น่าเป็นห่วง เนื่องจากคนไทยป่วย
เป็นโรคมะเร็งตับจาํนวนมาก จากสถิตขิององค์การอนามัยโลก หรือ WHO
พบว่าในปี 2553 ประเทศไทยมีผู้ป่วยมะเร็งตับ 23,410 ราย และเสียชีวติ
20,334 ราย คิดเป็นอัตราการเสียชีวติวันละ 55 คน หรือเฉลี่ยชั่วโมงละ 2 คน
มะเร็งตบัปัจจัยที่ทาํให้ความรุนแรงของโรคในแต่ละคนต่างกัน
Host Factors
Virus Factors
Environmental Factors
อายุ
ปัจจยัของแต่ละคน
เพศ
พันธุกรรม
สูงอายุ
เพศชาย
ประวัตคิรอบครัว
ปัจจยัของไวรัส
ปริมาณไวรัสในเลือด
การกลายพันธุ์ของไวรัส
สายพันธุ์ของไวรัส
ปัจจยัทางสิ่งแวดล้อม
การสูบบุหรี่
การดื่มสุรา
การได้รับสารก่อมะเร็ง
(เช่นสารอะฟลาทอกซนิ)
Chen CJ, et al. JAMA 2006
ปริมาณไวรัสในเลือดที่สูงสัมพันธ์กับการเป็นมะเร็งตับในอนาคต
การศกึษาที่ประเทศไต้หวันที่ตดิตามผู้ตดิเชือ้มากกว่า 3,000 คนเป็นเวลานานกว่า10 ปี
พบว่าผู้ที่มีเชือ้ไวรัสในเลือดสูงกว่า 2,000 IU/ml (หรือสูงกว่า 10,000 copies/ml)
มีโอกาสเสี่ยงที่จะเป็นมะเร็งตับมากขึน้ 3-15 เท่าเมื่อเทยีบกับผู้ที่มีปริมาณไวรัสตํ่ากว่านี ้
การเกิด
มะเร็งตบั
(เปอร์
เซนต์)
ปริมาณไวรัส (HBV DNA, copies/ml)
Page 4
27/05/59
4
ยากที่สุด
รักษาให้หายขาดยากมากไวรัสตับอักเสบบมีีความสามารถในการ “ลับ ลวง พราง”
และหลบซ่อนอยู่ในส่วนกลางคือนิวเคลียสของเซลล์ตับ
ทาํให้รักษาค่อนข้างยาก
cccDNAข้อมูลล่าสุดพบว่าถ้ารักษาด้วยยากนิต้องใช้เวลาเฉลี่ย 52 ปีจงึจะหายขาด
Covalently Closed Circular DNA
ทาํไมต้องรักษาไวรัสตับอักเสบบี
ทาํไมต้องรักษาไวรัสตับอักเสบบี?
ได้รับเชือ้ไวรัส
ตับอักเสบบี
ตับอักเสบ
แบบเฉียบพลัน
หาย มีภมูิคุ้มกันโรค
ไม่หาย
ตดิเชือ้แบบเรือ้รัง
ตับอักเสบเรือ้รัง
ตับแขง็
มะเร็งตับ
X
X
ใครควรรักษาด้วยยา?
1. ผู้ที่อยู่ในระยะที่มีเชือ้ไวรัสมากและมีการอักเสบของตับ
(จากการตรวจเลือดหรือชิน้เนือ้ตับหรือไฟโบร-สแกน)
2. ผู้ที่มีความรุนแรงของตับมากเช่นเป็นตับแขง็หรือใกล้เป็นตับ
แขง็แล้ว แม้เชือ้ไวรัสจะไม่มากนักกต็าม
3. ผู้ที่มีประวัตคิรอบครัว เช่น พ่อ แม่หรือพี่น้องเป็นมะเร็งตับ
จะมีความเสี่ยงสูงต่อการเป็นมะเร็งตับมากกว่าคนทั่วๆไป
4. ผู้มีอายุมากกว่า 40 ปีและมีระดับเชือ้ไวรัสในเลือดสูง
มีโอกาสเป็นตับแขง็และมะเร็งตับสูงขึน้
ดังนัน้ควรตรวจให้ละเอียดว่ามีการอักเสบของตับมากหรือไม่
Page 5
27/05/59
5
HBV DNAQuantification
– Assess disease activity (active vs. inactive)– Pre‐treatment evaluation– Determine therapeutic response– Detecting viral resistance on treatment
Serum HBV DNA Levels
Serum quantitative tests for HBV DNA มีประโยชน์ดงันี ้
Lok. Gastroenterology 2007; 132: 1586
1 2 3 4
HBV DNA<2,000 IU/ml
HBV DNA >2,000 IU/mlHBV DNA
>20,000 IU/ml
Active Active
การดาํเนินโรคของการตดิเชือ้ไวรัสตับอักเสบบีแบบเรือ้รัง
ผู้ตดิเชือ้ไวรัสตับอักเสบบแีบบเรือ้รัง ควรได้รับการ
รักษาด้วยยาต้านไวรัสเมื่อ ‐ ระดับ ALT สูงกว่าค่าปกติ
- ระดับ HBV DNA 2,000 IU/ml
ผู้ที่มีความรุนแรงมากเช่นเป็นตับแขง็แล้วควรได้รับการ
รักษาด้วยยาต้านไวรัสแม้ว่าระดับ ALT หรือ HBV DNA
ไม่ถงึเกณฑ์ดังกล่าว
การรักษาการตดิเชือ้ไวรัสตับอักเสบบีแบบเรือ้รัง
Page 6
27/05/59
6
วิธีการรักษาไวรัสตบัอักเสบบีในปัจจุบัน
ยาฉีดหรือยากนิ?
ยบัยัง้การแบ่งตัวของไวรัส
= ยาคุม(กาํเนิด)ไวรัส
กระตุ้นภมูิต้านทานของ
ร่างกายให้แขง็แรงขึน้
=ยากระตุ้นภมูิต้านทาน
ภมูติ้านทาน เชือ้ไวรัส
ยาที่รักษาไวรัสตับอักเสบบีมี 2 แบบคือ ยาฉีดหรือยากนิ
ยาฉีด
เป็นยาช่วยกระตุ้นการสร้างภมูิต้านทานของร่างกายให้
แขง็แรงขึน้ ถ้าได้ผลการตอบสนองที่ดีจะสบายไปนาน
เพราะสามารถควบคุมไวรัสไว้ได้เป็นเวลานานๆหลายปีหรือ
หายขาดได้
ผู้ที่รักษาด้วยยาฉีดมีโอกาสได้ผลดี (ควบคุมไวรัส) ได้
ประมาณร้อยละ 30-40 และมีโอกาสหายขาดประมาณร้อยละ 5
ยาฉีดที่ใช้ในปัจจุบัน คือ เพคอินเตอร์เฟอรอน (peginterferon)
[ทเูอ (2a) และ ทบูี (2b)] ฉีดสัปดาห์ละ 1 เขม็ จนครบ 48 สัปดาห์
ยาฉีดไม่เหมาะกับผู้สูงอายุหรือมีสุขภาพร่างกายไม่แขง็แรง
ส่วนผู้ที่เป็นโรคตับแขง็มากๆแล้วไม่ควรใช้ยาฉีดเพราะอาจทาํ
ให้ตับทรุดลงได้
ออกฤทธิ์โดยการยบัยัง้การแบ่งตัวของไวรัส
ดังนัน้จงึต้องใช้ยาตดิต่อกันนานหลายๆปี
เพื่อควบคุมและลดจาํนวนไวรัสในเซลล์ตับ
ให้น้อยลงเรื่อยๆจนหมดไป
ยากนิ
cccDNA
Page 7
27/05/59
7
ยากินมี 5 ชนิดคือ ลามิวูดีน (lamivudine),
อะดีโฟเวีย (adefovir), เอนเทคคาเวีย (entecavir),
เทลบวิูดีน (telbivudine) และ ทนีอฟโฟเวีย (tenofovir)
ยากินมีข้อดคีือไม่ค่อยมีผลข้างเคียงดังนัน้เวลาใช้ยาจงึค่อนข้างสบาย และใช้ได้กับ
คนไข้ทั่วๆไปไม่ว่าจะมีสุขภาพร่างกายหรือจติใจ
เป็นอย่างไร
ยาทุกอย่างต้องกินทุกวันวันละเม็ดตดิต่อกันโดยไม่ควร
ขาดยา ส่วนใหญ่แพทย์จะให้ยาชนิดเดียวแต่บางครัง้อาจ
ให้ยาร่วมกัน 2 ชนิด เพื่อลดการดือ้ยา
ยากนิ
ยากินมีข้อด้อยคือต้องกินเป็นเวลานานหลายปีและหยุดยายากมาก
เปรียบเทยีบการรักษาด้วย
ยาฉีดและยากนิ
ใช้เวลารักษา 1 ปี (48 สัปดาห์)
ใช้เวลารักษาหลายปี
ถงึเส้นชัย
ร้อยละ 30-40เหมือนการวิ่ง
เหมือนการเดนิช้าๆ
การรักษาได้ผลดี
หายขาดร้อยละ 5
Prevention
การป้องกันการตดิเชือ้ไวรัสตับอักเสบบี
วัคซีนไวรัสตับอักเสบ เอ
วัคซีนไวรัสตับอักเสบ บี
วัคซีนไวรัสตับอักเสบ ซีx
วัคซีนป้องกันไวรัสตับอักเสบ
Page 8
27/05/59
8
• ความเสี่ยงของการตดิเชือ้ไวรัสตับอักเสบแบบเรือ้รังขึน้กับอายุตอนที่ได้รับเชือ้ไวรัส
• ยิ่งตดิตอนอายุน้อย ยิ่งมีโอกาสเป็นโรคตับอักเสบแบบเรือ้รังสูงขึน้Pr
ogre
ssio
n to
C
hron
ic In
fect
ion
(%)
100
80
60
40
20
0Newborns Infants/Children Adults
วัคซีนป้องกันไวรัสตบัอักเสบบี
ตดิตอนแรกเกิด หายได้เองร้อยละ 10
ตดิตอนเป็นผู้ใหญ่ หายได้เองร้อยละ 90
การฉีดวัคซีนในเดก็
แรกเกดิป้องกันการตดิ
เชือ้จากแม่ได้เพียง
ร้อยละ 90
เพราะถ้าแม่มีเชือ้ไวรัส
มาก การฉีดวัคซีนอาจ
ไม่ได้ผล
HBV DNA
Positive, single‐stranded RNA virus
ไวรัสตับอักเสบซี
Page 9
27/05/59
9
ไวรัสตับอักเสบซีถูกค้นพบโดยทมีวิจัยสหรัฐอเมริกา
ในปี พ.ศ. 2532 จากเลือดของผู้ป่วยที่เป็นตับอักเสบ
จากการได้รับเลือด
ไวรัสตับอักเสบซี ไวรัสตับอักเสบซี
ไวรัสตับอักเสบบี 350 ล้านคนทั่วโลก
ไวรัสตับอักเสบซี 175 ล้านคน
ไวรัสเอชไอวี 35 ล้านคน
ประชากรชาวไทย อายุ 1-60 ปี ที่มารับบริการจากโรงพยาบาลของรัฐประมาณ 6000 คน
อุตรดติถ์
พิษณุโลก
ขอนแก่น
ลพบุรี
อยุธยา
ตรัง
นราธิวาส
0.24 0.330.53 0.6
1.04
2.88
1.49
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
<5 5-10 11-20 21-30 31-40 41-50 >51
Percen
t anti‐H
CV‐positive
Age (years)
Prevalence of HCV (year 2014) = 1%
Poovorawan Y, et al. 2016
Prevalence of HCV (year 2004) = 2%
การศกึษาระบาดวทิยาในประเทศไทย 2557
Genotype 1 (G1) 30‐40%Genotype 2 (G2) <1%Genotype 3 (G3) 40‐50%Genotype 6 (G6) 10‐20%
ไวรัสตับอักเสบซีแบ่งเป็น 7 สายพันธุ์ (genotypes 1‐7)
การศกึษาระบาดวทิยาในประเทศไทย 2557
Page 10
27/05/59
10
1. มีประวัตไิด้รับเลือด โดยเฉพาะก่อนปี 2533
2. มีประวัตกิารฉีดยาเสพตดิเข้าเส้น
3. มีประวัตกิารสัก เจาะหดู้วยเครื่องมือที่ไม่สะอาด
4. มีประวัตกิารฉีดยากับหมอเถื่อน
5. มีเพศสัมพันธ์อันตราย เช่นมีคู่นอนหลายคน
การตดิต่อของไวรัสตับอักเสบซี
ผู้ที่เสี่ยงต่อการตดิเชือ้ไวรัสตบัอักเสบ ซี
ตับปกต ิ ตับอักเสบเรือ้รังน้อย
ตับอักเสบเรือ้รังมาก ตับแขง็ มะเร็งตับ
เมื่อตดิเชือ้ไวรัสตับอักเสบซีแล้ว จะเป็นอย่างไร?
การตดิเชือ้วัสตับอักเสบซีร่วมกับเอชไอวี
จะทาํให้โรคตับมีความรุนแรงมากขึน้
การวนิิจฉัยไวรัสตับอักเสบซี
ตรวจเลือด
• การตรวจเบือ้งต้น (Anti-HCV)
• ระดับไวรัสในเลือด (HCV RNA)
• สายพันธุ์ไวรัส (HCV genotype)
ตรวจอัลตราซาวด์
ตรวจชิน้เนือ้ตับ
ตรวจไพโบรสแกน
เพื่อดูความรุนแรงของโรคตับ
เครื่องไฟโปรสแกน
ตรวจวัดความแข็งของตบั
การวนิิจฉัยความรุนแรงของโรคตับ
Page 11
27/05/59
11
ผู้ที่มีปัจจัยเสี่ยงผู้ที่มีระดับ ALT สูงกว่าปกติ
Anti‐HCVPositive
QauntitativeHCV RNA Genotype Liver Biopsy/
fibroscan
ตรวจยืนยันว่ามีการตดิเชือ้จริง
และบอกปริมาณไวรัสในเลือด
ทาํนายผลการรักษาและ
ประเมนิระยะเวลาของการรักษา
ประเมนิความรุนแรง
ของโรคตับ
สรุปแนวทางการวนิิจฉัยไวรัสตับอักเสบซี เป้าหมายของรักษาไวรัสตับอักเสบซี
• กาํจัดเชือ้ไวรัสให้หมดไป=หายขาดจากโรค
• ลดการอักเสบของตับให้กลับสู่ปกต ิ
• ลดความเสี่ยงของการเป็นมะเร็งตับ
• มีชีวิตยืนยาว และมีคุณภาพชีวิตดีขึน้
• ตับแข็งของผู้ป่วยบางรายอาจหายได้
ไรบาไวริน(Ribavirin)
ระยะเวลารักษา 24-48 สัปดาห์
การรักษาไวรัสตับอักเสบซี
สายพันธุ์ 1
รักษายาก รักษานาน 48
สัปดาห์ โอกาสหาย 50-60 %
สายพันธุ์ 2, 3
รักษาง่าย รักษานาน 24
สัปดาห์ โอกาสหาย 80-90%
1 4
2 5
3 6
สายพันธุ์ 6
รักษาไม่ง่ายไม่ยาก
รักษานาน 24-48
สัปดาห์ โอกาสหาย
70-80%
ประมาณ 70% รักษาให้หายขาดได้
ผลการรักษาขึน้กับสายพนัธุ์ของไวรัส (Genotype)
Page 12
27/05/59
12
ผลข้างเคียงของการรักษา
• อาการคล้ายเป็นไข้หวัดใหญ่ ปวดศีรษะ ปวดกล้ามเนือ้
• เบื่ออาหาร นํา้หนักลด คลื่นไส้ อาเจียน
• โลหติจาง เหนื่อยง่าย
• หงุดหงดิ ซมึเศร้า นอนไม่หลับ
• ผมร่วงชั่วคราว
• ผื่นคัน ผิวหนังแห้ง
การรักษาไวรัสตับอักเสบซี
โอกาสหายขาด
การตรวจ HCV RNA เป็นระยะๆระหว่างการรักษา (สายพันธุ์ 1)
การตดิตามระหว่างการรักษาไวรัสตับอักเสบซี
Direct‐Acting Antiviral Agents (DAAs)
การรักษาไวรัสตับอักเสบซีในอนาคตอันใกล้
ระยะเวลารักษาประมาณ 3 เดือน
ไม่จาํเป็นต้องฉีดยาและมีผลข้างเคียงน้อย
การรักษาไวรัสตับอักเสบซีในอนาคต
เพคอนิเตอร์เฟอรอน ไรบาไวริน ยาอีกหนึ่งชนิด
เช่น โซฟอส-บูเวียร์
โซฟอส-บูเวียร์ ยาอีกหนึ่งหรือสองชนิด
Page 13
27/05/59
13
MEASURING SIGMA PERFORMANCE LEVELS IN VIRAL LOAD ASSAYS
For HBV and HCV viral load assays, precision (CV %) and bias are the leading contributors to differences in Sigma performance.
Six Sigma is a measure used to improve quality and reduce variability or defects in processes.
In clinical settings‐including laboratory testing‐a 3 Sigma (3 σ) is considered the minimum performance level for a process to be managed effectively.
METHOD DECISION CHART Sigma Level
Comparator Precision (CV) Sigma Metric Sigma Performance
Abbott 27% 6 σ zone World Class
Roche 53% 3 σ zone Marginal
HCV Viral Load Assay Sigma metric at 25 IU/mL
HBV Viral Load Assay Sigma metric at 2000 IU/mL Abbott RealTime HCV viral load assay: 25 IU/mL
Abbott RealTime HCV precisely quantitated HCV levels at clinical decision points. Coefficient of variation at 25 IU/mL, was 27% for Abbott RealTimeHCV and 53% for Roche CAP/CTM HCV v2.0.
Adapted from Wiesmann F et al. Med Microbiol Immunol. DOI 10.1007/s00430‐014‐0364‐z. Epub 2014 Nov 15.
AT CLINICALLY RELEVANT RANGES FOR THESE TESTS, ABBOTT ASSAYS ARE OPERATING AT THE HIGHER END OF THE SIGMA PERFORMANCE RANGE