zelektív VDR aktiváció jelentőség zelektív VDR aktiváció jelentőség rónikus vesebetegek terápiájában rónikus vesebetegek terápiájában csontanyagcsere és ami mögötte v csontanyagcsere és ami mögötte v Dr. Ladányi Erzsébet Dr. Ladányi Erzsébet orvos-igazgató FMC Miskolci Nephrologiai Központ, Miskolc FMC Miskolci Nephrologiai Központ, Miskolc
42
Embed
A szelektív VDR aktiváció jelentősége a krónikus vesebetegek terápiájában:
A szelektív VDR aktiváció jelentősége a krónikus vesebetegek terápiájában: a csontanyagcsere és ami mögötte van. Dr. Ladányi Erzsébet. orvos-igazgató. FMC Miskolci Nephrologiai Központ, Miskolc. Dr. Ladányi Erzsébet FMC Miskolci Nefrológiai Központ. - PowerPoint PPT Presentation
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
A szelektív VDR aktiváció jelentősége aA szelektív VDR aktiváció jelentősége akrónikus vesebetegek terápiájában:krónikus vesebetegek terápiájában:
a csontanyagcsere és ami mögötte vana csontanyagcsere és ami mögötte van
Dr. Ladányi Erzsébet Dr. Ladányi Erzsébet orvos-igazgató
Csont aktivitási markerekCsont aktivitási markerek változása III-IV. st. változása III-IV. st. krónikus vesebetegségbenkrónikus vesebetegségben
-50-45-40-35-30-25-20-15-10
-505
101520
Paricalcitol Placebo
Vál
tozá
s %
Se csont specifikus ALP (ng/mL) Se Osteocalcin (ng/mL)
Vál
tozá
s %
-40-35-30-25-20-15-10
-505
101520
Paricalcitol Placebo
n =101
n =104
n =100
n =107
p <0.001 p <0.001
Abboud et al. ASN 2004;SU-PO936
13 hónap alatt gyors,
hatékony iPTH csökkentés
iPTH átlagos csökkenése 13
hónap alatt elérte az 59 %-ot
Paricalcitollal kezelt betegek
az 5. hónapra elérték az iPTH
célértéket (100-300 pg/ml)
Hosszútávú hatékonyság Hosszútávú hatékonyság
Lindberg J. et al Clin Nephrol 2001;56:315–23
n=164
88
100
83
13
0
16
0
20
40
60
80
100
120
Mindenbeteg
PD HD
Bet
egek
(%
)
**
*
*p<0,001
iPTH-szint csökkenés két egymást követő méréssel ≥30% (betegek %)
n = 88 (62 HD, 26 PD)
-27,8
-21
-43,9
20,4 22,4
14,1
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
30
Mindenbeteg
HD PD
Orális parikalcitol
iPT
H k
iin
du
lásh
oz
vis
zon
yíto
tt á
tlag
os
vált
ozá
sa %
-ban
kif
ejez
ve
A kiindulás és az utolsó kezelési vizit közötti változás
t = 11 hó
**
*
Gyors, tartós PTH csökkentés
Ross EA et al. Am J Nephrol 2008; 28: 97–106.
placebo
HHypercalcemiypercalcemia és a és CaCa×P ×P szorzat szorzat haemodializáltakbanhaemodializáltakban
0
5
10
15
20
25
30
35
Calcitriol n = 133Paricalcitol n = 130
*
Bet
egek
s (%
)
(P = 0.008)
*P = 0.008 Betegek ( %) hypercalcemia két egymást követő vérvételnél és/vagy Ca x P szorzat >4,4 négy vérvétel alkalmával.
Sprague et al. Kidney Int. 2003;63:1483-1490
n = 37 paricalcitol iv. kezelés *P < 0.001 vs baseline
Ca,
P (
mg
/dL
)
iPT
H (
pg
/mL
)
iPTHCalcium (Ca)Phosphorus (P)
1000
800
600
400
200
0Baseline 6 hó 12 hó 16 hó
11.5
10.5
9.58.5
7.5
6.5
5.5
4.5
3.5
*
* *
A paricalcitol hosszú távon hatékonynak és biztonságosnak bizonyult
a calcitriol rezisztens esetekben is
Llach et al. AJKD 2001;38(5 suppl):S45-S50.
Haemodializált betegek túlélése aHaemodializált betegek túlélése a D vitamin típusának függvényében D vitamin típusának függvényében
Teng et al. N Engl J Med. 2003;349:446-456.
iv. paricalcitol
iv. calcitriol
Tú
lélé
s (%
)
0
10
20
3040
50
60
70
80
90
100
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Tú
lélé
s (%
)
Váltás iv. calcitriolra
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90100
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Váltás iv. paricalcitolra
3 éves túlélés:59% vs 51%
Log rank P<0.001
2 éves túlélés:73% vs 64%
Log rank P = 0.04
n = 67 399 ! n = 16 483 !
követés (hónap)Retrospektív, obszervációs nagy
tanulmány
A paricalcitol melletti jobb túlélés a calcitriollal A paricalcitol melletti jobb túlélés a calcitriollal szemben haemodializált betegeknélszemben haemodializált betegeknél
A túlélési előny független volt a Ca, P, iPTH -tól
Paricalcitol hatása a mortalitásra Paricalcitol hatása a mortalitásra DOPPSDOPPS study study
0,7
0,75
0,8
0,85
0,9
0,95
1
1,05
1,1
Oral D IV Calcitriol IV Paricalcitol Any D
0.950.95
0.91*0.91*
0.85*0.85*
0.91**0.91**
RR
öss
zes
mo
rtal
itás
adju
sted
fo
r L
abs
Young et al. ASN 2005 Poster TH-PO735
*p<0.05
**p<0.001
25.2% 12.9% 4.1% 43.6%
n = 29 582 ! 627 központban
Vizsg. időszak: 1996-2004.
Retrospektív, obszervációs nagy
tanulmány
Kevesebb kórházi kezelés Kevesebb kórházi kezelés paricalcitol mellettparicalcitol mellett
53.1
19.3
26
26.3
28.5
23.2
39.9
13.2
17.9
17.5
20.2
16.6
0 10 20 30 40 50 60
IPTH –val összefüggő
Érbehatolás szövődménye
Nem infectiv gyulladás
Kardiovaszkuláris (nem HT)
Össz. kardiovaszkuláris
Infectio
Betegek %
calcitriol n = 6 832paricalcitol n = 4 611
Dobrez et al. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19, pp1174-1181
Paricalcitol mellett calcitriollal összehasonlítva – indikációtól függetlenül - kevesebb kórházi felvétel történt egy év alatt
A paricalcitol előnyeiA paricalcitol előnyei
Preklinikai tanulmányokban:
Csökkent VDR kötődés a bélbenCsökkent Ca és P abszorpció a bélbőlAlacsonyabb csontreszorpcióElőnyösebb -„anabolikus”- hatás a kollagén szintézisre Csökkent se Ca és P szint emelkedés
Klinikai tanulmányokban:
Csökkent hypercalcaemia és CaxP emelkedés incidencia
Calcitriol rezisztens esetekben is hatékonyságCsökkent hospitalizációs és mortalitási ráta a calcitriol kezelésselösszevetve (nagy tanulmányokban szérum ásványianyag szinttől függetlenül )
Szelektív VDRASzelektív VDRA
Csont
RAS-ANF
Erythropoesis
Kalantar-Zadeh, KI 2006 Teng, NEJM 2003, Teng, JASN 2005. Marco KI 2003,
Tentori, F-PO940 2003, Shoji NDT 2004
P x CaP x Ca
Daganat-immunitás
Endokrin-izom
Apoptosis-proliferáció
Atheroslerosis-gyulladás
TÚLÉLÉS
Nagy betegszámot felölelő,
prospektív, hosszútávú, randomizált
klinikai tanulmányok eredményei
alapján kerülhetnek valóban
megfelelő helyükre a szelektív
VDRA készítmények.
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET !KÖSZÖNÖM A FIGYELMET !
DilemmákDilemmák
• Újabb, rövidebb periódust vizsgáló, kisebb beteganyagot felölelő vizsgálatok nem mutattak különbséget a szelektív DVR aktiváló paricalcitol javára szérum kalcium, szérum foszfor, iPTH, mortalitás tekintetében.
• Palmer és munkatársai 2007-es metaanalízise alapján nem bizonyított a D vitamin származékok egyértelmű jótékony hatása
• Nagy, prospektív, hosszútávú, randomizált klinikai tanulmányokra van szükség !!
Tentori F, Kidney Int. 2006.Tonelli M, Am Intern Med. 2007.
Palmer SC, Am Intern Med. 2007.
GENE VDRA
GGéén n mmicroarray icroarray aanalysisnalysis
Sejtek + kezelés X-el
mRNS kivonás
Komplementer DNS (cDNS) készítés fluoreszcens jelöléssel VÖRÖSVÖRÖS
A VÖRÖSVÖRÖS-sel és ZÖLDZÖLD-del-jelölt cDNS-ek kinyerése az X- és Y-kezelt sejtekből
cDNS keverék használata microarray chiphez
Sejtek + kezelés Y-al
mRNS kivonás
Komplementer DNS (cDNS) készítés fluoreszcens jelőléssel
Eredmények leolvasása Eredmények leolvasása aa mmicroarray icroarray chip-rőlchip-ről
• A microarray chipek üveg, műanyag vagy szilikon lemezkék, amelyekre több ezer speciális DNS „próba” szekvenciát visznek fel apró pontokban, megfelelően elrendezve.
• Minden pont egy adott DNS szekvenciát tartalmaz, ami egy adott génnek felel meg. Megvizsgálva azt, hogy a VÖRÖS cDNS melyik ponthoz kötődik és összevetve azzal, hogy a ZÖLD cDNS melyik ponthoz kötődik, láthatjuk miben különbözik az egyes kezelések génexpressziós profilja.
Közel 37,500 gént tartalmazó próba és egy részletének kiemelése
• Az X kezelés által bekapcsolt gének a chip pontjait PIROSra színezik; az Y kezelés által bekapcsolt gének pedig ZÖLDRE.
• A SÁRGA pont azt jelzi, hogy az adott gént az X és az Y szer is bekapcsolta.
A FEKETE pontok pedig azt jelentik, hogy az adott gént egyik kezelés sem kapcsolta be.
• A fluoreszcencia intenzitása mutatja meg a génexpresszió mértékét.
Zemplar 5 mikrogramm/ml oldatos injekció 1 ml, 5x1 ml
Hatóanyag:parikalcitol.
Terápiás javallatok A parikalcitol krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált betegek másodlagos hyperparathyreosisának megelőzésére és kezelésére javallt.
Adagolás és alkalmazás: A Zemplar oldatos injekciót a hemodialízisre használt kanülön keresztül alkalmazzák. A kezdő dózis a kiindulási mellékpajzsmirigy hormon (PTH) koncentráció alapján számítandó ki: kiindulási intakt PTH szint pg/ml-ben /80. Ezt az adagot intravénás bolusban kell beadni, nem gyakrabban, mint másnaponta, a hemodialízis ideje alatt bármikor. Szoros monitorozás és individuális dózisbeállítás szükséges a fiziológiás értéktartomány eléréséhez. Gyermekgyógyászati alkalmazására kevés adat áll rendelkezésre és nincs adat 5 év alatti gyermekek kezelésével kapcsolatban.
Ellenjavallatok: Túlérzékenység a parikalcitol vagy a készítmény bármely összetevőjével szemben. D-vitamin mérgezés. Hypercalcaemia.
Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: A hypercalcaemia a digitálisz toxicitását fokozza, ezért fokozott figyelem szükséges, amennyiben digitáliszt rendelnek parikalcitollal kezelt betegnek. Ha klinikailag jelentős hypercalcaemia alakult ki és a beteg kalcium alapú foszfát-adszorbenst szed, a kalcium alapú foszfát-adszorbens dózisát csökkenteni kell, vagy az adagolását abba kell hagyni. Ez a termék 20% V/V etanolt (alkoholt) tartalmaz. Egy dózis akár 1,3 g etanolt is tartalmazhat. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: májbetegség vagy epilepszia) esetén a készítmény alkalmazása megfontolandó. A parikalcitol ketokonazollal történő egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt.
Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók: A hypercalcaemia fokozza a digitálisz toxicitását, így fokozott elővigyázatosság szükséges digitálisz és parikalcitol együttes alkalmazásakor. Foszfát készítmények és D vitamin származékokat tartalmazó gyógyszerek nem adhatók együtt parikalcitollal. Alumíniumot tartalmazó készítményeket (pl.: antacidák, foszfát-kötők) nem szabad tartósan együtt adni D vitamin gyógyszerkészítményekkel Nagy dózisban adott kalciumtartalmú készítmények vagy tiazid diuretikumok növelhetik a hypercalcaemia kockázatát. Magnéziumtartalmú készítmények (pl.: antacidák) nem adhatók együtt D vitamin készítményekkel. Ketoconazollal együttadva a parikalcitol Cmax-a minimálisan változott, de az AUC0-∞ hozzávetőlegesen megkétszereződött a ketokonazol jelenlétében. Nincsenek adatok a parikalcitol használatáról terhes nőkben. A parikalcitol szoptatás ideje alatt csak fokozott óvatossággal használható.
Készült az OGYI-T-9951/01 törzskönyvi számú, 2008. december 04-én jóváhagyott alkalmazási előírás alapján, melyet kérjük tanulmányozzon alkalmazás előtt.
ATC kód: A11CC07
Kiadhatóság: (II./2 csoport):Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
Ár: Bruttó fogyasztói ár: 25 125 Ft. Támogatás mértéke: 100%, a. Magyar Közlöny 163/2008 szám (megjelenés dátuma: 2008. november 19.) következő rendelete alapján: „Eü. 100, 39/a.Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedõ betegek fenntartó dialízisterápiája során kialakult szekunder hyperparathyreosis (BNO E21.1) kezelésére, amennyiben a beteg szérum iPTH 500-800 pg/ml között van, és a konvencionális aktív D-vitamin kezelést dokumentáltan legalább 2 alkalommal meg kellett szakítani a szérum kalciumszint normál szint fölé emelkedése miatt (Ca>2,4 mmol/l) vagy normokalcaemia esetén (Ca<2,4 mmol/l) és a szérum iPTH>800pg/ml és a mellékpajzsmirigy sebészeti eltávolítása kontraindikált, a kijelölt intézmény nephrológus szakorvosa” rendelheti. Támogatás összege: 25125 Ft. Térítési díj: 300 Ft. Forrás: www.oep.hu.
Bővebb információ: Abbott Laboratories (Magyarország) Kft. Budapest 1139, Teve u.1/a-c- Tel: +36-1-465-2100. Fax: +36-1-465-2199.