16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug Biofarmacie şi farmacocinetică Prelegerea nr. 1 1. Dezvoltarea unui medicament. 2. Preformularea şi formularea medicamentelor. 3. Etapele conceptuale. 4. Generaţiile de medicamente. Clasificare. 5. Biofarmacie. 6. Definiţii. 7. Factorii farmaceutici. 8. Clasificare. Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
Biofarmacie şi farmacocinetică
Prelegerea nr. 1
1. Dezvoltarea unui medicament.
2. Preformularea şi formularea medicamentelor.
3. Etapele conceptuale.
4. Generaţiile de medicamente. Clasificare.
5. Biofarmacie.
6. Definiţii.
7. Factorii farmaceutici.
8. Clasificare.
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
Cercetarea unui medicament este un lucru la fel cum ai căuta un
ac într-un stog de fân
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
Etapele vieţii unui
medicament – de la cercetare
la efectul terapeutic:
I-II- Cercetare şi dezvoltare;
III- Faza pilot;
IV- Producţia industrială-
Condiţionare;
V – Comercializare;
VI- Administrarea la bolnav;
VII – efectul terapeutic
CERCETAREA ŞI
FABRICAREA
SUBSTANŢELOR ACTIVE
DEZVOLTAREA UNUI
MEDICAMENT
DEZVOLTAREA
CLINICĂ
-faza I
-faza II
-faza III
-faza IV
DEZVOLTAREA
PRECLINICĂ
PREFORMULARE
FORMULARE
AVIZ
DE
FABRICARE
PROTOTIP
FAZA PILOT
PRODUCŢIA
INDUSTRIALĂ
CONDIŢIONARE
AUTORIZAŢIE DE
PUNERE ÎN VÂNZARE
COMERCIALIZARE
Pacient PRESCRIPŢIE
MEDICALĂ ELIBERARE
MEDICAMENT
ADMINISTRARE
EFECT
TERAPEUTIC
I
II
III
IV
V
VI
VII
Medicament
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
Receptor Ligand Complex
Schema interacţiunii moleculei de substanţă
medicamentoasă (ligand) cu receptorul (proteina, alt
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
Descoperirea de noi medicamente
Parameter Fragment
Library
Fragment Library
Extension Set
Masa moleculară 150 … 300 150 … 350
ClogP -2 … 3 -2 … 3.5
Acceptori de hidrogen
0 … 3 0 … 4
Donori de hidrogen
0 … 3 0 … 4
Legături de rotație
0 … 3 0 … 4
Aria suprafeței polare Å2
0 … 60 0 … 90
Biblioteca de date referitor la fragmentele
moleculare posibile să interacționeze cu
farmacoreceptorii (Enamine Library) a fost
proiectată prin aplicarea "Regulii de
trei “ filtre elaborată de Astex Therapeutics
și filtre structural-moleculare.
Colecția de screening enamină conține
1.500.000 de compuși.
Criteriile utilizate în selectarea ADME
(absorbție, distribuție, metabolizare, eliminare)
sunt cuprinse în tabel. Au fost identificați 19
765 compuși care îndeplinesc cerințele de
filtrare.
Acest set de compuși a fost supus procesului
de sortare rezultând 1190 de compuși incluși
în ”biblioteca de aur” restul 18 575 compusi
au fost depozitați în bibliotecă.
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
Descoperirea de noi medicamente
Industria farmaceutică și-a exprimat interesul în conceptul de elaborare a noilor medicamente cu ajutorul cercetirilor efectuate în spațiul cosmic.
Acest sistem permite experiențe biologice care implică animale mici de laborator de la lansarea în spațiu și până la recuperarea lor, folosind datele biologice obținute într-un mediu de microgravitație.
Descoperirea de noi compuși prin observarea schimbări în gene, proteine și metabolism, precum și prin elaborarea unei baze de date prezintă interes pentru cercetătorii de medicamente.
Influența microgravitatiei pe animale vii ar putea include efecte asupra reacții biologice care implică sistemul :
într-un mediu de microgravitație, transportul intracelular al insulinei pare să scadă rapid în insulele Langerhans din pancreas, informația ar putea fi utilă pentru clarificarea mecanismului de dezvoltare a diabetului zaharat.
Amiotrofia care apare la astronauți în microgravitație duce la schimbări musculare rapide semnificative, iar starea clinică se dezvoltă repede.
Prin urmare, studiile efectuate în spațiu ar putea fi o utilă
abordare pentru clarificarea mecanismul de atenuare a funcției mușchilor (sarcopenia).
Spațiu pentru șoareci
Capsula
Prototip model
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
Proprietăţile favorabile pentru un medicament:
Afinitate şi selectivitate înaltă pentru receptor;
Accesibil pentru a fi sintetizat;
Lipsa grupărilor reactive chimic (stabilitatea)
Biodisponibilitate orală:
Lipinski (Pfizer) „Rule of Five“: MM < 500 D,
log P < 5, H donors < 5, H acceptors < 10
Farmacocinetică favorabilă;
Metabolism neânsemnat (efectul primului pasaj
hepatic);
Eliminare pe cale renală (principală);
Lipsa efectelor secundare şi a toxicităţii.
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
LigandScout
G. Wolber, T. Langer,
J. Chem. Inf. Model.
45, 160-169 (2005)
Receptor –
enzima
respectivă
Ligand –
medicamentul
respectiv
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
LigandScout (inteligent)
G. Wolber and T. Langer,
J. Chem. Inf. Model. 45,
160-169 (2005)
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
G. Wolber and T. Langer,
J. Chem. Inf. Model. 45,
160-169 (2005)
LigandScout (inteligent)
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
Virusul pandemic A/H1N1
• Virusul pandemic A/H1N1 virus modificat genetic
• 1. Derivă antigenă modificări punctate a proteinei virusale de bază – Hemaglutinina (H) contribuie la npătrunderea virusului în celula umană şi Neuraminidazei (N) – responsabilă de ieşirea virusului nou din celua gazdă.
• 2. Deplasare antigenă – se molipsesc şi animalele, păsările
• Pandemiile: H2N2 – gripa asiată 1957-1958; H3N2 – gripa honcong 1968-1969; H1N1 – 2009; (1918-1920)
Preformularea şi formularea medicamentului cere cunoaşterea unui şir de proprietăţi fizico-
chimice, farmaceutice şi toxicologice (STEAD J.A., 1990; LE HIR A., 1995)
• Designul procesului de preformulare rezultă din cunoașterea amănunțită a tuturor proprietăților fizico-chimice fundamentale ale substanțelor medicamentoase și ale celor auxiliare.
• Formularea este definită ca :” arta de selecționare calitativă și cantitativă a substanțelor medicamentoase și excipienților în funcție de forma farmaceutică selectată conform căii de administrare, de operațiile tehnologice la care conduce”
I.Proprietăţi fizico-chimice:
• Caractere organoleptice (aspect, gust şi miros acceptate şi tolerate de către bolnav)
• Proprietăţi fizice: constanta de ionizare, coeficientul de partaj lipid/apă, solubilitate; dimensiunea particulelor; starea cristalină sau amorfă; forme polimorfe.
• Activitatea terapeutică: locul de acţiune; mecanismul de acţiune; efecte secundare.
• Biodisponibilitate – profil optimal
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
Preformularea și Formularea medicamentelor
• Designul procesului de preformulare rezultă din cunoașterea amănunțită a tuturor proprietăților fizico-chimice fundamentale ale substanțelor medicamentoase și ale celor auxiliare.
• Formularea este definită ca :” arta de selecționare calitativă și cantitativă a substanțelor medicamentoase și excipienților în funcție de forma farmaceutică selectată conform căii de administrare, de operațiile tehnologice la care conduce”
• Proprietăţile fizico-chimice şi acţiunea terapeutică a substanţelor medicamentose sunt factorii care decid tipul de formulare şi căile de administrare posibile.
• Cele mai importante proprietăţi de care se ţine seama în designul formulării sunt reprezentate de :
• doza de substanţă medicamentoasă;
• solubilitatea în apă;
• mărimea particulei.
• Concentraţia şi tipul de substanţă influenţează la rândul lor, selectarea formei farmaceutice, natura şi cantitatea de solvenţi, vehicule, excipienţi (substanţe auxiliare).
• De exemplu : o substanţă care este rapid hidrolizată în produşi inactivi sau toxici nu poate fi formulată ca soluţie apoasă, iar o substanţa care este inactivată în stomac nu poate fi formulată ca preparat oral, decât dacă acesta este acoperit cu un înveliş enterosolubil (gastrorezistent).
Important pentru Biofarmacie sunt următorii parametri:
• FDA (engl. Food and Drug Administration) din SUA defineşte termenii:
• solubilitate scăzută (engl. Low solubility) ca >5 mg/mL în apă;
• viteză de dizolvare înceată sau mică (engl. Slow dissolution rate) care să fie <50% în 30 minute.
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
ETAPELE CONCEPTUALE DE PEFORMULARE
ŞI FORMULARE A MEDICAMENTELOR
• până în 1950
Empirism şi artă
• 1950-1960
Impactul chimiei fizice asupra tehnologiei medicamentelor
• 1960-1970
Evaluarea biofarmaceutică şi farmacocinetică a medicamentelor
• 1970-1990
Sisteme cu eliberare controlată şi strategii pentru transportul la ţintă
• după 1990
Formulare pentru un tratament la nivel molecular
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
Insulin Capsules
Insulina = polipeptidă, conţine 65 aminoacizi. Se evită încălzirea şi alcoolul.
(mg/capsulă) Denumirea componentelor (engl.)
140.00 IU Insulin ( 26 IU = 1 mg) Principiu activ
0.047 Dimyristyl Phosphatidyl Choline Fosfolipide
3.39 Aprotinin (7500 KIU = mg) KIU – (kalicrein unităţi de
inactivare) (Contrical, Gordox..)
Inhibitor al enzimelor
proteolitice
3.76 Hydroxypropyl Cellulose-LF Stabilizator
3.76 Polyoxy-40 Stearate Myrj-52® Surfactant
139.80 Polyethylene Glycol 400 Solvent
15.57 Propylene Glycol Solvent
8.75 Water-Citrate Buffer for pH adjustment pH = 2,5
31.20 Cholesterol
17.56 Tween 80 (Polisorbat) Surfactant
63.10 Egg Yolk Lecithin
27.90 Glyceryl Amino Oleate Emulsia este condiționată în capsule
operculate Nr.0. Capsulele se acoperă
cu sol. 10% HPMC (3,5-4,5%) de la masa
capsulei.
19.60 d-alpha Tocopherol
249.10 Oleic Acid
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
Ibuprofen Sustained-Release Capsules
Cantităţile componentelor
mg/capsulă ordinea Denumirea componentelor
800.00 1 Ibuprofen Principiu activ
8.00 2 Aerosil R972 (siliciu dioxid
colloidal)
Ajustarea
cedării
8.00 3 Beeswax (ceară de albini) Excipient
hidrofob
Antiinflamator / antireumatic nesteroidian
Ibuprof 400 retard von CT
Ibuprof 800 retard von CT
(Arzneimittel Chemische Tempelhof, Germania)
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
Ibuprofen Excipient T50%
(% w/w) (% w/w) (hours)
None 100 __ 2.9
Arachis oil 90 10 4.1
Beeswax 90 10 >24.0
Colloidal silicon dioxide (Aerosil 200) 99 1 4.7
97 3 6.6
95 5 10.0
Colloidal silicon dioxide (Aerosil
R972)
99 1 5.9
95 5 20.5'
Croscarmellose sodium (AcDiSol®) -
superdezagregant
99 1 0.4
97.5 2.5 0.13 (7,8 min)
Glycerides 95 5 3.0
(Gelucire 50/13) 90 10 7.4
(Gelucire 50/13) 90" 10 2.9
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
Liquid paraffin 90 10 4.8
Cornstarch 99 1 3.5
95 5 1.6
90 10 0.16
Copolymer (Pluronic F68) 95 5 3.0
PEG 400 90 10 3.5
PEG 4000 90 10 3.3
PEG 6000 90 10 4.2
Polyvinylpyrrolidone
(Crospovidone)
90 10 4.0
Sodium starch glycolate
(Explotab®)
99 1 1.8
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
GENERAŢIILE DE MEDICAMENTE
1. SOLUŢII, UNGUENTE, CAPSULE COMPRIMATE, SUPOZITOARE şi a. cu cedare obişnuită.
2. MEDICAMENTE CU ELIBERARE MODIFICATĂ (RAPIDĂ, PRELUNGITĂ SAU SUSŢINUTĂ)
3. SISTEME FARMACEUTICE CU ELIBERARE CONTROLATĂ
4. SISTEME DE TRANSPORT LA ŢINTĂ (VECTORIZATE)
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
OBIECTIVELE MAJORE ALE
TEHNOLOGIEI MEDICAMENTELOR
• SĂ ASIGURE TRANSPORTUL SUBSTANŢEI MEDICAMENTOASE NEMODIFICATE LA LOCUL ACŢIUNII SALE FARMACOLOGICE
• SĂ ASIGURE UN PROFIL OPTIM AL ELIBERĂRII SUBSTANŢEI MEDICAMENTOASE PENTRU ACŢIUNEA SA
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
DEFINIŢII
• Farmacologia – studiază mecanismele de acţiune ale diferitor substanţe medicamentoase sub toate aspectele;
• Farmacocinetica – studiază procesele cinetice ale absorbţiei, distribuţiei, metabolizării (biotransformării) şi eliminării substanţei medicamentoase (metaboliţilor) în funcţie de doză şi timp;
• Farmacodinamia – studiază natura şi efectele acţiunilor farmacologice.
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
DEFINIŢII
• Biofarmacie
• „Studiul factorilor care influenţează biodisponibilitatea medicamentului la om sau animale şi utilizarea acestei informaţii pentru optimizarea acţiunii farmacologice sau efectului terapeutic în aplicaţii clinice.” (J Pk Bioph 1:3, 1973).
• Studiul relaţiilor între proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor medicamentoase, a formelor lor farmaceutice şi efectele observate după administrarea lor.
“Interacţiunea între medicament ca sistem fizico-chimic şi organism ca sistem biologic”
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
FACTORII CARE AU CONTRIBUIT LA APARIŢIA
BIOFARMACIEI
• PROGRESUL TEHNICO-ŞTIINŢIFIC;
• NORMAREA INSUFICIENTĂ A CALITĂŢII MEDICAMENTELOR DE CĂTRE DTN;
• STAGNAREA TEORETICĂ ÎN FARMACEUTICĂ (neechivalenţa terapeutică);
• ASPECTUL MERCEOLOGIC DE EVALUARE A CALITĂŢII MEDICAMENTELOR
• STAREA CHIMICĂ A SUBSTANŢEI MEDICAMENTOASE (ACID, SARE, ESTER…)
• ORIGINEA ŞI CANTITATEA SUBSTANŢELOR AUXILIARE
• TIPUL FORMEI FARMACEUTICE ŞI MODUL DE ADMINISTRARE
• PROCEDEELE TEHNOLOGICE APLICATE
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
Satrea fizică a SM
Condiţia principală pentru absorbţia SM este prezenţa lor în stare dizolvată în fluidul de la
locul de absorbţie
• Coeficientul de solubilitate şi viteza de dizolvare a SM din forma farmaceutică influenţează în principal absorbţia şi respectiv biodisponibilitatea
• La administrarea extravasculară (orală, rectală, transdermală, transmucozală, intramusculară etc) pentru acţiune sistemică procesul de dizolvare poate fi factorul de limitare a absorbţiei.
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
• Substanţele uşor solubile în apă, fiind
adminstrate sub formă de soluţii sau
dizolvate după eliberarea din forma
farmaceutică (suspensie, pulbere,
comprimate, capsule etc) biodisponibilitatea
este influenţată în special de viteza, gradul
de absorbţie prin mucoasa biologică şi
gradul de biotransformare (hepatică şi
gastro-intestinală).
• La substanţele greu solubile în apă
biodisponibilitatea este influenţată în special
de viteza de dizolvare.
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
• SM greu solubile administrate pe cale orală a căror solubilitate în apă revine la mai puţin de 0,5% sau a căror, doza nu se dizolvă în maximum 100 ml suc gastric artificial, pot crea probeleme de biodisponibilitate. Factorii care influenţează viteza de dizolvare sunt relevaţi de ecuaţia Noyes – Whitney;
dC/dt = Kd x S (Cs – Ct), în care: Kd – constanta vitezei de dizolvare (D/hV)
D – coeficientul de difuziune;
h – grosimea stratului de difuziune din jurul particulelor;
Cs – concentraţia la saturare a SM în stratul de difuziune (solubilitatea)
Ct – concentraţia SM la un anumit timp t, în tot volumul de fluid (V)(suc gastric sau intestinal)
Cs – Ct – gradientul de concentraţie.
S – suprafaţa totală a particulelor.
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
• In vivo, concentraţia Ct în lichidele biologice (plasmă) este inferioară Cs în stratul de lichid biologic care înconjoară substanţa nedizolvată şi expresia Cs – Ct devine, Cs , deoarece Ct este neglijabil în raport cu Cs. Ecuaţia Noyes- Whitney devine:
dC/dt = Kd x S x Cs din această relaţie, viteza de dizolvare in vivo va depinde de:
• Suprafaţa de schimb (S) între substanţa nedizolvată (mărimea particulelor);
• Solubilitatea (Cs) SM
Determinarea vitezei de dizolvare este unul din parametrii importanţi în cadrul controlului de calitate a unui medicament (Testul de dizolvare este oficializat în toate farmacopeile).
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
SOLUBILITATE (volumul de solvent (apă,ml) necesar
pentru a dizova 1 g de SM)
(conform F.R., ed. X., p. 984)
• Gradul solubilităţii
• Foarte uşor solubil
• Uşor solubil
• Solubil
• Puţin solubil
• Foarte puţin solubil
• Greu solubil
• Foarte greu solubil
• Practic insolubil
• cel mult 1 ml
• de la 1 ml până la 10 ml
• ..10 ml pânăla 30 ml
• ..30 ml până la 100 ml
• ..100 ml pânăla 500 ml
• ..500 ml până la 1 000 ml
• ..1 000 ml pla 10 000 ml
• mai mult de 10 000 ml
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
Influenţa mărimii particulelor
• Creşterea suprafeţei efective a particulelor solide de SM (micşorarea dimensiunilor) va mări viteza de dizolvare şi deci absorbţia.
• Micronizarea în mori coloidale (15-20 μm).
• Nanotehnologii (100-200 nm)
• Prin micşorarea mărimii particulelor biodisponibilitatea creşte la:
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
Forme polimorfe, stare amorfă, solvaţi
• Polimorfism – existenţa unei substanţe în mai multe forme cristaline, cu un aranjament diferit în reţeaua cristalină, având energii interfaciale diferite. Fiecare formă cristalină este un polimorf.
• Polimorfii se obţin prin modificarea condiţiilor de preparae (solvent, temperatură, viteză de răcire).
• Polimorfii aceleaşi substanţe prezintă o structură chimică identică, dar proprietăţi fizice diferite:
• solubilitate;
• viteză de dizovare;
• stabilitate în stare solidă etc.
Dintre polimorfii aceleaşi substanţe unul este stabil şi unul sau mai mulţi metastabili. De regulă, polimorfii metastabili au o biodisponibilitate crescută faţă de cei stabili.
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
Forme polimorfe, stare amorfă, solvaţi
• Dintre SM cu mai multe forme polimorfe prezintă interes biofarmaceutic :
Palmitatul de cloramfenicol (ester);
Steroizii (acetatul de cortizon);
Tetraciclinele;
Sulfonamidele (sulfatiazolul);
Barbituricele.
Palmitatul de cloramfenicol prezintă la temperatură şi presiune normală, 3 polimorfi:
• Forma I (sau A) – polimorf stabil;
• Forma II (sau B) – polimorf metastabil;
• Forma III (sau C) – polimorf instabil.
O suspensie apoasă de Forma B cu un conţinut mare de energie asigură o concenraţie plasmatică terapeutică în timp ce forma A este aproape inactivă.
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
SUBSTANŢE NECRISTALIZATE (AMORFE)
• Sunt instabile din punct de vedere terapeutic şi posedă adesea solubilităţi mai mari decât forma cristalină. La dizolvare nu este nevoie să se “învingă” energia reţelei.
• Unele tipuri de insulină “depot” conţin amestecuri de insulină amorfă 30% şi insulină cristalizată 70%. Porţiunea amorfă serveşte ca doză iniţială cu acţiune rapidă.
• O solubilitate bună se observă la SM preparate prin criodesicare (nebulizare sau congelare) datorită existenţei unei stări amorfe (produse liofilizate)
• Starea hidratată. Unele SM cristaline se pot prezenta sub formă de solvaţi (hidraţi) sau în stare anhidră. Cu creşterea hidratării se micşorează şi viteza de dizolvare în apă la rândul său este limitată şi biodisponibilitatea.
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
• Forma anhidră a ampicilinei, mai solubilă în apă, este absorbită din capsulele operculate şi din suspensiile orale într-un grad mai mare decît forma trihidrat, care prezită o viteză de dizovare mai lentă.
• La aceste diferenţe, în biodisponibilitate, pot contribui, pe lângă starea de solvatare a ampicilinei, şi variaţiile de formulare a produselor testate.
SĂRURI.
Sărurile care se dizolvă în apă prezintă o comportare ameliorată la dizolvare şi –deci biodisponibilităţi mai mari, datorită concentraţiei mai mari la saturare şi în cea mai mare parte depinde de pH.
Fenobarbitalul sodic produce valori ale vitezei de dizolvare care sunt de 1 000 ori mai mari în suc gastric artificial decât acidul liber.
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
PRECURSORI MEDICAMENTOŞI (PRODRUGS)
• Sunt derivaţi ai SM la care substanţa este eliberată în
organism prin acţiunea enzimelor numai după
administrare (este monitorizată lipofilia sau
solubilitatea)
• Exemplu: din tractul gastro-intestinal se absorb doar
40-60% de ampicilină. Folosirea esterilor de
ampicilină cu un grad mai mare de lipofilie
(Pivampicilina) duce la o absorbţie mai mare. După
admin. pivampicilinei concentraţia maximă se
stabileşte peste 56 min şi constituie 6,8 μg/ml, iar la
ampicilină _ peste 1 oră şi 24 min şi este de 1,96
μg/ml
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
Influenţa formei farmaceutice
Comprimate
acoperite
Comprimate
Capsule
gelatinoase
Pulberi
Suspensii
Soluţii
Granule sau
granulate
Particule fine
de substanţă
medicamentoa-
să în suc
digestiv
Soluţie de SM
în suc digestiv
Nucleu
SM în plasma
sanguină
Scade
viteza de
eliberare a
SM
Creşte
bio-
dispo-
nibilita-
tea
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
INFLUENŢA SUBSTANŢELOR AUXILIARE
• Substanţele auxiliare folosite la fomularea medicamentelor pot influenţa activ solubilitatea şi eliberarea SM din forma farmaceutică, la rândul său şi biodisponibilitatea.
• Din punct de vedere biofarmaceutic la formularea medicamentelor este strict necesar de argumentat rolul fiecărei substanţe auxiliare atât sub aspect calitativ cât şi cantitativ (aspect terapeutic şi economic).
Agenţi tensioactivi. Acţionând ca umectanţi permit o ameliorare a procesului de umectare a substanţelor lipofile. Dacă aceştea măresc şi capacitatea de penetrare prin membranele biologice, atunci ei devin promotori de absorbţie. În aşa cazuri pot apărea şi unele efecte secundare.
Acţiunea de umectare a polisorbatului -80 a produs creşterea absorbţiei gastro-intestinale a fenacetinei din suspensii apoase, prin prevenirea aglomerării particulelor.
Agenţi de viscozitate. Pentru formele lichide, pot avea următoarele efecte:
• Micşorarea vitezei de golire a stomacului;
• Descreşterea motilităţii intestinale;
• Scăderea vitezei de dizolvare a SM.
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
INFLUENŢA SUBSTANŢELOR AUXILIARE
• Agenţi hidrofili. Formarea de complecşi spaţiali cu
ciclodextrina. SM este inclusă molecular în spaţiul
gol al moleculei de ciclodextrină formată din unităţi
de alfa –glucoză şi poate fi eliberată molecular în
stomac. Prostaglandinele greu solubile incluse sunt
mai stabile şi au o biodisponibilitate mai mare.
Se obţine prin conversie enzimatică din amidon. β -
cyclodextrin conţine 7 glucopiranozide
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
INFLUENŢA SUBSTANŢELOR AUXILIARE
Excipienţi polimerici.
• Polietilenglicolii (macrogolii)
• Polividona
Au grupări reactive care pot produce interacţiuni cu
SM.
Fenobarbitalul cu PEG 4000 formează un complex greu
solubil care prezintă o absorbţie întârziată.
Polividona poate forma cu SM greu solubile dispersii
solide care măresc cu mult biodisponibilitatea.
Crospovidona şi Croscarmeloza sodică servesc în
calitate de superdezagregant.
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
INFLUENŢA SUBSTANŢELOR AUXILIARE
Excipienţi hidrofobi.
Adaosul excipienţilor hidrofobi poate influenţa în mod nefavorabil comportarea la dizolvare a SM uşor solubile.
Eliberarea salicilatului de sodiu uşor solubil din capsulele de gelatină este întârziată de către cantităţile prea mari de stearat de magneziu hidrofob, folosit ca agent de reglare a curgerii.
Formularea în capsule gelatinoase cu conţinut de gliceride semisintetice, ceară permit de a monitoriza eliberarea SM, absorbţia şi t 50%
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
INFLUENŢA TEHNOLOGIEI DE FABRICARE
• Granularea sau comprimarea pot determina
modificări în structura cristalină a SM.
• Presiunea aplicată la comprimarea SM greu
solubile poate influenţa direct timpul de
dezagregare şi dizolvare. Cu creşterea valorii
presiunii timpul se micşorează.
• Procedeul de granulare poate influenţa
eliberarea SM din comprimate datorită
cantităţii de lichid de granulare, metodei de
granulare şi mărimii granulatelor.
Biofarmacie și farmacocinetică, an. 5
16.09.2013 Lector-profesor univ. Eugen Diug
INFLUENŢA TEHNOLOGIEI DE FABRICARE
Figure 1: Dissolution profile of cefuroxime axetil
compressed tablet at different hardness F1, F2 and F3
having 12 Kp F4, F5 and F6 having 19 Kp.
Figure 2: Dissolution profile of cefuroxime axetil
Compacts Compressed at different Pressure.
Effect of Compression Pressure on Dissolution and Solid State Characterization of Cefuroxime Axetil
Basavaraj K Nanjwade*, Shamrez Ali M, Veerendra K Nanjwade and FV Manvi
Department of Pharmaceutics, KLE University’s College of Pharmacy, Belgaum, Karnataka, India