METABOLISME LIPID
METABOLISME LIPID
Q: URUTAN SUMBER ENERGI MANUSIA?
• Urutan:– Karbohidrat– Protein– Lipid
Urutannya?
Ringkasan metabolisme
Pendahuluan
• Sumber energi kedua setelah karbohidrat adalah lipid• Lipid paling umum dalam bentuk lemak• Lemak adalah simpanan energi utama dalam tubuh• Lipida merupakan senyawa yang berbentuk ATG (Asam
trigliserida) atau Trigliseric acid
Klasifikasi Lipid
• Menurut Bloor, lipid diklasifikasikan menjadi 3, yaitu:– Lipid sederhana: Ester asam lemak dengan berbagai alkohol
• Lemak• Malam
– Lipid kompleks: ester asam lemak yang mengandung gugus lain selain alkohol
• Fosfolipid• Glikolipid
– Prekusor dan derivat lipid: kelompok yang mencakup lemak, gliserol, steroid, senyawa alkohol selain gliserol dan sterol, aldehid lemak, hormon, vitamin larut lemak
Asam lemak
• Asam lemak dinamai berdasarkan ada tidaknya ikatan rangkap
ASAM LEMAK
Asam lemak jenuh
Asam lemak tak jenuh
Metabolisme Lipid– Ingat katabolisme dan anabolisme?
– Degradasi Lipid Oksidasi asam lemak• Pencernaan/digesti, penyerapan dan transpor lemak• -oksidasi asam lemak
– Biosintesis Lipid• Biosintesis asam lemak • Biosintesis triasilgliserol • Biosintesis fosfolipid • Biosintesis kolesterol dan steroid
PROSES METABOLISME LIPID
• Terdapat tiga tahap degradasi lipid/lemak dalam tubuh:1. Mobilisasi triasilgliserol (TGA)2. Aktivasi dan transportasi asam lemak3. Pemecahan asam lemak menjadi asetil
koA (β-oksidasi)
Mobilisasi Aktivasi Transpor Beta oksidasi
1. Mobilisasi Asam lemak
Triasilgliserol
As.lemak
Gliserol
Jaringan yang Memerlukan Energi
Rangkaian reaksi biokimia mobilisasi as. lemak
1. Reseptor hormon 7TM pada sel adipose menerima hormon, semisal epineprin
2. Aktivasi enzim lipase melalui reaksi kaskade 3. Hidrolisis triasilgliserida menjadi asam lemak
dan gliserol4. Asam lemak dikirim ke jaringan lain, gliserol
dimetabolisme lebih lanjut di liver5. Gliserol diubah menjadi piruvat di hati, asam
lemak mengalami reaksi beta oksidasi
Aktivasi enzim lipase
• Enzim lipase dalam jaringan adiposa (jaringan lemak) diaktivasi oleh hormon-hormon : epinefrin, norepienfrin, glukagon, dan adrenokortikotropik.
• Hormon-hormon tsb merangsang reseptor 7TM yang mengaktivasi adenilat siklase sehingga cAMP meningkat, yang akan mengaktifkan protein kinase A, selanjutnya mengaktifkan lipase dengan cara fosforilasi
Hidrolisis Triasilgliserid
• Gliserol yang terbentuk pada lipolisis diabsorpsi oleh liver/hati• difosforilasi dan dioksidasi menjadi dihidroksiaseton fosfat• diisomerisasi menjadi gliseraldehid-3-fosfat
• Gliserol dapat diubah menjadi piruvat atau glukosa di liver.
Metabolisme gliserol
2. METABOLISME ASAM LEMAK
• β-oksidasi asam lemak– Tahapan :
1. Aktivasi asam lemak 2. Transpor asil lemak koA (Fatty Acyl CoA) 3. Reaksi-reaksi :
»Oksidasi»Hidrasi»Oksidasi»Pemutusan ikatan C-C (reaksi thiolisis)
Aktivasi Asam Lemak
– Asam lemak dioksidasi di mitokondria– Asam lemak mengalami aktivasi sebelum
memasuki mitokondria– ATP memacu pembentukan ikatan tioester antara
gugus karboksil asam lemak dan gugus sulfhidril pada KoA
– Reaksi aktivasi berlangsung di membran luar mitokondria dikatalis oleh enzim asil KoA sintetase
More closelys
Reaksi: FA + CoA + ATP asil lemak koA + AMP + 2Pi
+ 34 kJ/mol
Trasportasi asil-koA • Gugus asil pada asil-koA ditransfer ke gugus OH karnitin membentuk asil karnitin yg dikatalis karnitin asiltransferase I pd membran luar mitokondria• Asil karnitin melintasi membran dalam mitokondria yg dikatalis enzim translokase• Gugus asil ditransfer kembali ke koA yg berada dalam matriks mit. yg dikatalis karnitin asiltransferase II • enzim translokase memindah kembali karnitin ke sitosol
Rate-limiting step of FA oxidation
Trasportasi ester Asil-koA
Reaksi β oksidasi • Terdiri dari 4 proses utama:
– Dehidrogenasi– Hidratasi– Dehidrogenasi– Thiolisis
• Berapakah jumlah reaksi yang dibutuhkan untuk mengoksidasi asam palmitat menjadi asetil Co A?
Step 1 : dehidrogenasi / oksidasi
• Berperan pada pembentukan rantai ganda antara atom C2 – C3.
• Mempunyai akseptor hidrogen FAD+.
• Antara asam lemak yg berbeda panjangnya beda enzimnya,
Step2 : Hidrasi• Mengkatalisis hidrasi trans enoyl CoA• Penambahan gugus hidroksi pada C no. 3• Ensim bersifat stereospesifik• Menghasilkan 3-L-hidroksiasil Co. A
Step 3 : dehidrogenasi/ oksidasi• Mengkatalisis oksidasi -OH pada C no. 3 / C β menjadi keton • Akseptor elektronnya : NAD+
Step 4 : thiolisis• β-Ketothiolase mengkatalisis
pemecahan ikatan thioester. • Asetil-koA dilepas dan
tersisa asil lemak ko A yang terhubung dgn thio sistein mll ikatan tioester.
• Tiol HSCoA menggantikan cistein thiol, menghasilkan asil lemak-koA (dengan pemendekan 2 C)
β-oksidasi asam palmitat
Repeat Sequence(a)
Perolehan ATP pada oksidasi asam lemak
• Energi yang diperoleh pada oksidasi asam lemak dapat dihitung berdasarkan stoikhiometri setiap siklus sebagai berikut: – asilKoA dipendekkan sebanyak 2 karbon dengan
pelepasan FADH2, NADH dan asetil KoA – Reaksi :
Cn-asil KoA + FAD + NAD+ + H2O + KoA Cn-2-asil KoA + FADH2 + NADH + asetil KoA + H+
Perolehan ATP pada Oksidasi Asam Palmitat :
Pemecahan palmitoil KoA (C18-asil KoA) : perlu 7 daur reaksiPada daur ke -7, C4-ketoasil KoA mengalami tiolisis menjadi dua molekul
asetil KoA Palmitoil KoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 KoA + 7 H2O →
8 asetil KoA + 7 FADH2 +7 NADH + 7 H+ Pembentukan ATP :
Oksidasi NADH → 2,5 ATPFADH2→ 1,5 ATP asetil KoA → 10 ATP
Jumlah ATP yang terbentuk pada oksidasi palmitoil KoA : 108 10,5 dari 7 FADH217,5 dari 7 NADH 80 dari 8 mol asetil KoA
Dua ikatan fosfat energi tinggi dipakai untuk mengaktifkan palmitat (ATP → AMP + 2 Pi)
Jadi oksidasi sempurna satu mol palmitat menghasilkan 106 ATP
Degradasi asam lemak tak jenuh
• Membutuhkan 2 enzim tambahan yi
• Enoyl CoA isomerase
• 2,4 dienoyl CoA reduktase
Degradasi asam lemak dengan jumlah atom C ganjil
Degradasi FA dgn jumlah C ganjil pd akhir beta oksidasi asetoasetil Ko A dipecah akan menghasilkan propionil Ko A dan Asetil Ko A
Propionil Ko A diubah menjadi metilmalonil Ko A suksinil KoA TCA
Penggunaan Asetil KoAAsetil KoA yang terbentuk pada oksidasi asam lemak
dapat masuk ke dalam siklus asam sitrat hanya apabila degradasi lemak dan degradasi karbohidrat berjalan seimbang.
Proses masuknya asetil KoA ke dalam siklus asam sitrat tergantung pada keberadaan oksaloasetat dari sitrat. Konsentrasi oksaloasetat rendah apabila karbohidrat tidak tersedia atau digunakan secara berlebihan.
Secara normal aksaloasetat dihasilkan dari piruvat (produk glikolisis) oleh enzim piruvat karboksilase.
Pembentukan badan ketonSelama puasa atau pada diabetesoksaloasetat dikonsumsi untuk menghasilkan glukosa
melalui jalur glukoneogenesis, sehingga tidak ada yang dapat digunakan untuk kondensasi dengan asetil KoA.
asetil KoA diubah menjadi asetoasetat dan D-3-hidroksibutirat. Senyawa-senyawa asetoasetat, D-3-hidroksibutirat dan aseton dinamakan badan-badan keton.
Penderita diabetes yang tidak diobati, maka badan-badan keton ditemukan dalam darahnya dengan kadar yang tinggi.
Badan-badan keton• Tempat pembentukan asetoasetat dan D-3-
hidroksibutirat : liver• Senyawa ini berdifusi dari mitokondria liver menuju
darah kemudian ditransport ke jaringan-jaringan perifer.– Otot jantung dan korteks ginjal menggunakan asetoasetat
sebagai pengganti glukosa– Otak juga dapat beradaptasi ketika dalam kondisi berpuasa
atau diabetes sehingga dapat menggunakan asetoasetat• Selama puasa jangka lama, 75 % bahan bakar yang diperlukan
otak dipenuhi oleh badan-badan keton.
Reaksi pembentukan badan keton
Reaksi degradasi badan keton
• 3-hidroksibutirat dioksidasi menghasilkan asetoasetat dan NADH (selanjutnya diproses di rantai fosforilasi oksidatif menghasilkan energi)
• Asetoasetat diaktivasi melalui transfer KoA dari suksinil KoA membentuk asetoasetil KoA oleh enzim KoA transferase. Kemudian asetoasetil KoA didegradasi oleh tiolase menghasilkan asetil KoA (siap diproses di siklus asam sitrat untuk menghasilkan energi)
Sintesis Asam Lemak
• Tidak sepenuhnya merupakan kebalikan dari degradasi asam lemak
• Enzim yang berbeda bekerja dlm reaksi yang berlawanan : degradasi vs biosintesis
Perbedaan jalur sintesis dan degradasi asam lemak
Perbedaan Sintesis asam lemak Degradasi asam lemakLokasi Terjadi di sitosol Terjadi di matriks
mitokondriaBentuk senyawa antara Terikat secara kovalen
pada karier gugus asil yang dinamakan ACP (acyl carier protein)
Terikat secara kovalen pada Koenzim A (KoA)
Enzim-enzim yang terlibat Berasosiasi dalam sebuah rantai polipeptida yang dinamakan fatty acid synthase
Tidak berasosiasi
Kebutuhan oksidator / reduktor
Memerlukan senyawa reduktor NADPH
Memerlukan senyawa oksidator NAD+ dan FAD
Sintesis Asam LemakSintesis Asam lemak
pada eukariotik dan prokariotik : sama Biosintesis terdiri dari 3 langkah :
Biosintesis asam lemak dari asetil CoA (di sitosol)
Pemanjangan rantai asam lemak (di mitokondria & ER)
Desaturasi (di ER)Biosintesis as lemak
membutuhkan malonil Co A sebagai substrat
Diperlukan ATP Reaksi biosintesis asam palmitat:
Dari 8 acetyl-CoA diperlukan 7 ATP +14 NADPH
Enzim untuk sintesis asam lemak : komplek fatty acid synthase
Tahapan Sintesis Asam Lemak
1. Reaksi awal - Karboksilasi gugus asetil menjadi malonil-KoA - Reaksi dikatalis oleh asetil KoA karboksilase
• Biotin-enzim + ATP + HCO3- CO2-biotin-enzim +
ADP + Pi
• CO2-biotin-enzim + asetil KoA malonil KoA + biotin-enzim
2. Pemanjangan rantai putaran 1:– pembentukan asetil ACP dan malonil ACP– reaksi dikatalis oleh asetil transasilase dan malonil
transasilaseAsetil KoA + ACP asetil ACP +
KoAMalonil KoA + ACP malonil ACP +
KoA• Reaksi kondensasi
– Asetil ACP + malonil ACP asetoasetil ACP + ACP + CO2
• Reaksi Kondensasi
Reduksi gugus keto pada C-3 menjadi gugus metilen
• (1) asetoasetil ACP direduksi menjadi 3-hidroksi butiril ACP. Reaksi ini memerlukan NADPH sebagai pereduksi.
• (2) Dehidrasi 3-hidroksi butiril ACP menjadi krrotonil ACP (merupakan trans-2 enoyl ACP).
• (3) Reduksi krotonil ACP menjadi butiril ACP dengan menggunakan senyawa peredusi NADPH, yang dikatalis oleh enzim enoyl ACP reduktase.
Reaksi reduksi I
Reaksi dehidrasi
Reaksi reduksi II
3. Pemanjangan rantai 2Reaksi pemanjangan rantai putaran 2 : kondensasi buritil ACP dengan malonil ACP membentuk C6--ketoasil ACPReaksi ini sama dengan reaksi pemanjangan rantai putaran 1. Selanjutnya pemanjangan rantai diteruskan sampai terbentuk C16 asil ACP
Stoikiometri Sintesis Asam palmitat
• Asetil KoA + 7 Malonil KoA + 14 NADPH + 20 H+
→ palmitat + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 KoA + 6 H2O• Reaksi tersebut memerlukan malonil KoA yang disintesis dari :
7 Asetil KoA + 7 CO2 + 7 ATP → 7 malonil KoA + 7 ADP + 7 Pi + 14 H+
• Jadi stoikhiometri keseluruhan sintesis palmitat adalah:8 Asetil KoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+ → palmitat + 14 NADP+ + 8 KoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi
Metabolisme Lipida