Biosintesi dei Lipidi complessi e Inizio Metabolismo
dell'emeNella sintesi dei lipidi bisogna tenere presente la
presenza di forme coenzimatiche in cui intervengono i nucleotidi
ciclici. I coenzimi sono molecole in genere di natura vitaminica,
ma anche dei nucleotidi. Un intermedio comune sia alla sintesi dei
trigliceridi sia dei fosfolipidi l'acido fosfatidico. L'acido
fosfatidico pu derivare direttamente dal diacilglicerolo o dal
CDP-diacilglicerolo e in quest'ultimo caso intervengono forme
coenzimatiche particolari. Il CDP-diacilglicerolo una forma
coenzimatica che trasporta il glicerolo. Le altre forme
coenzimatiche che entrano in gioco (specie nella sintesi dei
fosfolipidi) sono la CDP-colina e la CDP-etanolammina.
Sintesi dell'acido fosfatidico A livello del fegato il glicerolo
pu essere fosforilato dalla glicerolo cinasi per formare i
glicerolfosfati. Nel tessuto adiposo avvengono le seguenti tappe:
glucosio>glicolisi> diidrossiacetonefosfato
>(reduttasi)>glicerolfosfato>(2aciltransferasi)>monoacilglicerolfos>diacilglicerolfosfato>acid
o fosfatidico. Sull'acido fosfatidico agisce una fosfatasi, un
enzima di regolazione, che idrolizza il radicale fosforico e porta
alla formazione del diacilglicerolo che ad opera di un'ulteriore
aciltransferasi porta alla formazione del triacilglicerolo o
trigliceride. A questo punto si hanno destini diversi: Nel fegato,
i trigliceridi si associano al colesterolo, agli esteri del
colesterolo, ai fosfolipidi e alle proteine per formare le VLDL.
Nel tessuto adiposo si depositano come gocce di grasso. o E'
possibile che dal diossiacetonfosfato non si arrivi direttamente al
glicerofosfato ma che venga esterificato con una molecola di acido
grasso e si formi l'1acilidrossiacetonfosfato. Quindi si ha subito
l'esterificazione e si ha ancora il gruppo chetonico che
successivamente viene ridotto ad opera di una
acilidrossiacetonfosfato reduttasi (NADPH dipendente) e si forma il
diacilglicerofosfato. Nei tessuti dove opera questa via si ha un
50% di produzione di diacilglicerolo a partire dalle tappe
descritte prima e un 50% attraverso il processo appena descritto.
Una volta ottenuto il monoacilglicerofosfato si aggiunge un acido
grasso e si forma l'acido
fosfatidico>(fosfatasi)>diacilglicerolo>trigliceride.
Nella formazione del trigliceride non interviene alcuna forma
coenzimatica, perch si tratta soltanto di esterificare i gruppi
alcolici.
fegato
adipe
Per fare la sintesi dei fosfolipidi(fosfatidilcolina,
fosfoditiletanolammina, fosfotidilserina, fosfotidilinositolo,
cardiolipina e fosfotidilglicerolo) si seguono vie diverse. Per
giungere alla fosfatidilcolina, fosfatidiletanolammina,
fosfatidilserina: 1. l'acido fosfatidico diventa diacilglicerolo e
reagisce con la CDPcolina e si forma CDPcolina+pirofosfato. 2. Si
libera il CMP e si forma il glicerofosfolipide legato alla colina,
all'etanolammina o alla serina. 3. Per sintetizzare gli altri
fosfolipidi l'acido fosfatidico reagisce con il CTP eliminando del
pirofosfato e forma il CDP-diacilglicerolo. 4. Quest'ultimo
reagisce con un gruppo polare liberando il CMP, per esempio
reagisce con l'inositolo formando fosfatidilinositolo. Queste sono
una serie di reazioni che intervengono nella digestione dei
trigliceridi della dieta da cui dalle lipasi si ottiene il
monogliceride>(aciltransferasi)>digliceride e per
esterificazione di questo si ottiene il trigliceride; ci avviene
nella sintesi dei chilomicroni. Per quanto riguarda la serie di
trasformazioni della CDP etanolammina e della CDP colina possibile
una serie di interconversioni: Una volta ottenuta la
fosfatidiletanolammina, questa pu interconvertirsi con la serina.
La fosfatidiletanolammina pu reagire con la serina eliminando
l'etanolammina e producendo la fosfaditilserina. Dalla
fosfaditilserina per decarbossilazione si pu riottenere la
fosfatidiletanolammina e per successive 3 metilazioni ad opera
della solfoadenosilmetionina si ottiene la fosfatidilcolina. Queste
reazioni avvengono perch la colina e l'etanolammina non sono degli
intermedi molto comuni. La via di sintesi diretta attraverso
CDPetanolammina e la CDP-colina una via di recupero, nel senso che
dal catabolismo dei fosfolipidi si libera colina ed etanolammina e
vengono recuperate nelle vie di biosintesi di questi fosfolipidi.
Per quanto riguarda il fosfatidilinotisolo, questo parte: 1.
dall'acido fosfatidico+CTP che forma il CDP-diacilglicerolo 2. il
quale reagisce direttamente con l'inositolo e porta alla formazione
del fosfatidilinositolo 3. che per successive fosforilazioni dar
origine al fosfatidilinositolodifosfato (intermedio nell'azione
degli ormoni). Per la sintesi della cardiolipina a partire da
CDPdiacilglicerolo+fosfatidilglicerolo si libera il CMP e si forma
la cardiolipina, lipide tipico dei mitocondri di tutte le
cellule.
Sintesi dei Plasmalogeni
Il punto di partenza il diossiacetonfosfato. 1. Viene
esterificato e l'acido grasso viene sostituito con un alcol
formando un legame etereo (alcol+alcol). 2. Successivamente si ha
la riduzione del corpo chetonico, interviene come donatore di
etanolammina la CDP-etanolammina. 3. Si introduce un legame
insaturo nella struttura dell'acido grasso che era diventato alcol
nelle prime fasi della reazioni e si ha la formazione di un legame
insaturo nella catena. Sintesi del Plasmalogeno dell'etanolammina:
Biossiacetonfosfato 1. Introduzione di un acile 2. poi ad opera di
un aciltransferasi formazione di legame estereo. 3. Un acido grasso
viene ridotto a formare un alcol e avviene una reazione di scambio
che elimina l'acile che era presente nel legame estereo con l'alcol
e si forma un etere. 4. Successivamente si ha la riduzione di
questo gruppo chetonico a gruppo alcolico e la sua esterificazione
con un altro acile 5. Infine si ha l'introduzione della
CDPetanolammina ad introdurre la testa polare. 6. L'ultima tappa la
desaturazione della catena dell'alchile con una desaturasi. 7. Si
forma il plasmalogeno dell'etanolammina. L'unica differenza tra i
vari tipi dei plasmalogeni consiste nel fatto che in posizione 2
invece di avere un acido grasso vi una molecola di acido
acetico.
Catabolismo dei fosfolipidiIl catabolismo dei fosfolipidi
prevede l'intervento di varie fosfolipasi indicate con fosfolipasi
A1, fosfolipasi A2, fosfolipasi C e fosfolipasi D. 1. La
fosfolipasiA1 idrolizza il legame estereo in posizione 1 tra gruppo
alcolico e acido grasso, 2. la fosfolipasiA2 rompe il legame
estereo in posizione 2 tra gruppo alcolico e acido grasso, 3. la
fosfolipasi C rompe il legame tra il gruppo alcolico e il gruppo
acido del fosfato, 4. la fosfolipasi D libera la testa polare, cio
la colina, l'etanolammina, la serina etc. La fosfolipasi A2 libera
l'acile in posizione 2, che in genere rappresentato dall'acido
arachidonico, importante in quanto via di partenza della sintesi di
prostaglandine, trombossani e leucotrieni. Il residuo che si
ottiene l'acido lisofosfatidico. E' un composto che deve essere
rimosso molto velocemente perch ha un azione emolitica.
Biosintesi degli sfingolipidiSi trovano in grandissime quantit
nel SNC. Il punto di partenza per queste classi di composti la
serina e il palmitil Coenzima A. L'enzima che interviene una
sintasi, chetosfinganina sintasi, enzima piridossalfosfato
dipendente. La reazione consiste nella decarbossilazione del gruppo
carbossilico della serina. Il piridosalfosfato un coenzima derivato
dalla vitamina B6, ed il coenzima del metabolismo non ossidativo
degli aminoacidi. Il chetone che si ottiene dalla condensazione
dell'acido palmitico e il residuo della serina viene ridotto ad
opera del NADPH, questo crea la molecola dell'alcol, sfingosina.
Successivamente si ha l'acilazione ad opera di un acido grasso con
la formazione di un legame amidico e successivamente l'introduzione
di un legame insaturo ottenendo cos la ceramide, precursore di
altre classi di sfingolipidi. 1. Nella prima reazione si ha
1molecola di serina+1molecola di palmitil Coenzima A. La
condensazione avviene con la successiva eliminazione dell'anidride
carbonica, il Coenzima A si libera in quanto fornisce l'energia per
la formazione del legame C-C. La CO2 deriva per decarbossilazione
del gruppo carbossilico della serina, motivo per cui interviene
come coenzima il piridossalfosfato. 2. Successivamente questo
gruppo chetonico viene ridotto con l'intervento del NADPH per
formare la diidrosfingosina, 3. viene aggiunto un acile a lunga
catena, in genere l'acido lignocerico 4. il quale viene aggiunto
con la formazione di un legame carbamidico 5. ed infine nell'ultima
tappa si introduce un legame insaturo nella porzione della molecola
derivante dall'acido palmitico. 6. Si ottiene quindi la ceramide,
in cui si ha una porzione che deriva dall'acido palmitico, una
dalla serina e una dall'acido lignocerico. La ceramide il
precursore della sfingosina e dei gruppo dei cerebrosidi, quella
classe di lipidi presenti nel SNC. La ceramide per unione sul
gruppo alcolico derivante dalla serina di un residuo di fosfocolina
d origine alla sfingomielina. Questa aggiunta della fosfocolina non
avviene per esempio a partire dalla CDP-colina. Per introdurre
questo residuo di colina occorre una molecola di fosfatidilcolina
dalla quale viene staccato il residuo della fosfocolina e viene
aggiunto a questo gruppo OH formando la sfingomielina.
Pu avvenire anche a partire dalla CDP-colina ma incide in
maniera molto modesta, contribuendo circa al 5-10%. Aggiungendo
sempre sullo stesso gruppo OH un residuo di galattosio (trasportato
dall'UDP) si ottiene il galattocerebroside, cio una ceramide con il
galattosio attaccato. Su questo possibile per trasferimento di un
residuo di acido solforico che si formi il solfatide, un altro
lipide del SNC. Sempre dalla ceramide+l'UDP-glucosio ottieniamo il
glucocerebroside, il quale pu legare un'ulteriore molecola di
galattosio e otteniamo il globoside. Dal glucocerebroside per
l'aggiunta di ulteriori residui di glucidi e dell'acido
N-acetilNeuraminico si ottiene la ceramide, glucosio, galattosio
con attaccato l'N-acetilNeuroaminnico, Galattosamina che un
ganglioside. Si formano 3 tipi di gangliosidi, GM1 GM2 GM3 che si
ottengono con ulteriori complicazioni della catena per aggiunta di
altri costituenti. L'assenza di enzimi lisosomiali nel sistema
nervoso determina l'accumulo di questi composti o intermedi ed alla
base di diverse malattie metaboliche ed ereditarie conosciute come
neurolipidosi.
Sintesi di EicosanoidiInsieme di composti contenenti
prostaglandine, trombossani e leucotrieni. Qui interviene la
fosfolipasi A2 e libera l'acido arachidonico dal fosfolipide in
genere di membrana. Nella membrana si trova circa il 5-15% di
questo acido. Questi composti sono ormoni locali, l'enzima chiave
di questo processo l'endoparossido sintasi. L'innesco di queste
reazioni sono un danno tissutale o l'infiammazione che determina il
rilascio dell'acido arachidonico e quindi la sintesi di questi
composti. Uno stimolo di qualsiasi tipo determina l'attivazione
della fosfolipasi A2 che determina la scissione del fosfolipide in
diacilglicerolo e IP3 oppure il rilascio dell'acido arachidonico da
cui per azione dell'endoparossido sintasi si formano questi
composti. L'aspirina e altri agenti non steroidei inibiscono la
ciclossigenasi che un enzima chiave coinvolto nella sintesi di
questi composti.
Metabolismo dell'EmeL'eme la parte prostetica di cromoproteine,
cromo perch il gruppo prostetico d origine ad una soluzione
colorata. Trattando l'emoglobina con un acido forte precipita la
proteina come una sostanza incolore, resta in sospensione il gruppo
prostetico che generalmente colorato. Le cromoproteine porfiriniche
possono essere respiratorie e quindi le emoglobine (quindi anche la
mioglobina), i citocromi, gli enzimi eminici, come la catalasi e la
perossidasi. I citocromi sono una classe di composti in cui c'
ancora l'eme ma a differenza delle emoglobine dove il ferro rimane
allo stato +2 e l'ossigeno si lega come molecola (si parla di
ossigenazione e non ossidazione). nei citocromi il ferro passa
alternativamente dallo stato +3 allo stato +2 trasferendo
elettroni. Quindi funzione diversa, ma sempre respiratoria. La
sequenza degli eventi parte dal polmone dove arriva l'ossigeno, si
carica la emoglobina, arriva ai tessuti dove cede l'ossigeno alla
mioglobina. La mioglobina porta l'ossigeno fino all'interno del
mitocondrio. L'ossigeno rappresenta l'accettore terminale degli
elettroni traferiti dall'ossidazione del substrato. Quindi si ha
una respirazione polmonare e una respirazione cellulare. Questo
l'esito finale, quello della sintesi dell'ATP. Gli enzimi eminici
sono direttamente coinvolti nel metabolismo in quanto intervengono
nella detossificazione dei radicali liberi. La grande presenza di
ossigeno pu far si che invece di traferire una coppia di elettroni
venga traferito un solo elettrone e da qui nasce tutta la
successione di radicali liberi. Si possono avere anche delle
cromoproteine non porfiriniche distinte in respiratorie e non
respiratorie. o Tra le respiratorie ci sono proteine come
l'emeretrine e l'emocianine diffuse nelle alghe. o Molto importanti
invece sono le cromoproteine non porfiriniche non respiratorie del
tipo delle flavoproteine il FAD e l'FMN, la ferritina, coinvolta
nel trasporto del ferro la celluloplasmina, anch'essa coinvolta nel
metabolismo del ferro la rodopsina, legata al meccanismo della
visione Si tratta di cromoproteine che non hanno come gruppo
prostetico il residuo dell'eme, ma hanno sempre dei gruppi
colorati. La struttura dell'eme viene sintetizzata a partire da
precursori molto semplici. Questi precursori, che costruiscono
l'anello tetrapirrolico della porfirina sono l'acido succinico e la
glicina. Il succinin-Coenzima A (intermedio del ciclo di Krebs) il
precursore per costruire l'anello tetrapirrolico. Questo processo
avviene in tutte le cellule che sintetizzano citocromi, sia quelli
della catena respiratoria sia quelli della frazione
microsomiale.
Degradazione dell'EmeE' una degradazione che porta alla
formazione dei pigmenti biliari, la bilirubina. I pigmenti biliari
sono sostanze potenzialmente tossiche che l'organismo tende ad
eliminare. La struttura dell'eme consiste nell'unione di 4 anelli
pirrolici legati tra di loro con dei ponti metilici. Questa
struttura tetrapirrolica deriva da un precursore unico che l'acido
-aminolevulinico che si ottiene dalla coniugazione dei due
precursori che sono la glicina e il succinin-Coenzima A. Il pool
dell'eme controllato con i 3 meccanismi fondamentali: la
regolazione della sua sintesi la regolazione della sua attivit e
con meccanismi di fosforilazione del sistema che coinvolto nel
controllare questo meccanismo.
La sintesi dell'eme avviene quotidianamente nell'organismo.
Infatti, a differenza di altri composti che vengono riutilizzati
all'interno dell'organismo (circa 300 g di aminoacidi derivano dal
catabolismo delle proteine, il ferro anche viene riutilizzato)
l'eme non pu essere riutilizzato e quindi deve essere sintetizzato.
Modificazioni del metabolismo dell'eme determinano patologie quali
le porfirie. Dal catabolismo dell'eme si ottengono componenti
importanti nel ruolo metabolico. Lo stesso ossido di carbonio, in
genere considerato un gas tossico, pu agire nell'organismo come
secondo messaggero, come l'ossido nitrico. Agisce da secondo
messaggero nel cervello, dove esiste un enzima che catabolizza le
strutture che contengono l'eme per ricavarne ossido di carbonio.
Alcuni dei prodotti della degradazione dell'eme che vengono
considerati tossici, in condizioni fisiologiche posso agire da
antiossidanti (come la bilirubina). Considerando i ponti metilici
dell'eme, se vengono sostituiti gli idrogeni nelle posizioni
esterne si pu dare origine a diverse isomerie in funzione della
natura di questi sostituenti e in funzione della posizione degli
stessi. Le sostituzioni possono essere simmetriche (isomeri della
serie prima), o sostituzioni asimmetriche (della serie terza, che
sono quelli che intervengono nella sintesi delleme nella sua
configurazione finale dell'eme). Si hanno diverse forme di isomeria
in funzione dei doppi legami coniugati e in funzione dei
sostituenti che variano tra di loro per la natura del sostituente e
per la posizione che assumono. Le serie prima e terza che si
trovano nell'organismo sono la uroporfirina I che
1,3,5,7-tetracetil-2,4,6,8-tetrapropil porfirina (simmetria dei
sostituenti). Gli stessi sostituenti collocati in posizioni diverse
danno origine alla uroporfirina III che
1,3,5,8-tetracetil-2,4,6,7-tetrapropil porfirina (asimmetria dei
sostituenti). A noi interessa lasimmetrica che utilizzabile
dallorganismo. Caratteristica dell'organismo che quando parte una
serie non possibile passare ad un'altra serie, fattore che sta alla
base delle porfirie, malattie metaboliche ereditarie. Modificando
questi residui, che sono acetilici e propilici, per
decarbossilazione, per esempio
1,3,5,7-tetrametil-2,4,6,8-tetrapropil porfirina abbiamo la
coproporfirina della serie prima o della serie terza. Se si
modificano i sostituenti nelle altre posizioni si ha la sintesi
della protoporfirina IX,
1,3,5,8-tetrametil-2,4,-divinile-6,7-dipropil porfirina.
Incorporando il ferro quest'ultima dar origine all'eme.
Quotidianamente vengono sintetizzati circa 800-900 g al giorno, 35
g di eme vanno a finire nell'emoglobina. In totale 250-300 mg di
eme sono sintetizzati giornalmente, di cui 70% circa prodotti nel
midollo osseo. Un secondo sito di sintesi dell'eme il fegato che
sintetizza citocromo P450 e tutti gli altri tessuti che posseggono
i citocromi determineranno una sintesi locali dell'eme(eccezione
sono i globuli rossi). La degradazione avviene normalmente a
livello della milza. La prima tappa prevede la formazione
dell'anello pirrolico, a partire da glicina e succinil CoA Questi
anelli pirrolici si condensano formando una catena lineare che poi
si ciclizza,ed nel momento della ciclizzazione che avviene
un'asimmetria nell'anello D Una volta chiusa la struttura si hanno
le modificazione dei sostituenti esterni gi descritte.
1. 1 Tappa(Avviene nel Mitocondrio): Condensazione tra succinil
Coenzima A e Glicina ad opera dell'ALA-sintasi. La condensazione
avviene tra il gruppo carbonilico del carbossile del succinil
Coenzima A con il carbonio metilico e la decarbossilazione a carico
del carbossile proveniente dalla glicina. Il coenzima il
piridossalfosfato, forma attiva della vitamina B6. Si forma l'acido
-aminolevulinico (ALA), questa reazione avviene nel mitocondrio.
Questa reazione l'enzima chiave del processo. Su questo enzima si
esercitano meccanismi di regolazione. 2. 2 Tappa(Avviene nel
Citosol): Reazione di due molecole di ALA ad opera
dell'ALA-deidrasi e porta alla formazione della prima struttura
eterociclica, il primo anello della porfirina, il porfobilinogeno
(PBG). La ciclizzazione avviene eliminando due molecole di acqua e
lascia come residui esterni un residuo di acetile e uno di propile
e una coda CH2NH2 che rappresenter l'aggancio per successive
molecole di PBG determinando prima la struttura lineare e poi la
ciclizzazione. L'eliminazione dell'acqua avviene tra gli ossigeni e
gli NH2 e si formano due legami insaturi. L'ALA deidrasi pu essere
un enzima di regolazione. E' molto sensibile al piombo e le attivit
di intossicazioni si esercitano su questo enzima. 3. La sintesi
dell'eme dal PBG determina una ciclizzazione dei quattro anelli con
sostituzione asimmetriche nell'anello D. Se agisce la urogensintasi
da sola si ottiene la serie I e da questa tutti gli isomeri
successivi che per non portano alla formazione della protoporfirina
IX. Se insieme all'urogensintasi agisce la cosintasi(una proteina)
questo procura la posizione corretta dei sostituenti nell'anello D
determinando la serie III da cui si ottengono i derivati successivi
che portano alla formazione della protoporfirina IX. 4.
Schematicamente si ha la formazione dell'urogen III che ha
determinato la ciclizzazionea questo segue la decarbossilazione dei
4 anelli acetilici che portano alla formazione di gruppi metilici
dando origine alla formazione del coprogen III. 5. Sempre nel
citosol avviene la decarbossilazione dei due residui propilici in
posizione 2,4 dando origine a due residui vinilici, quindi al
protogen IX. 6. Per deidrogenazione di questo si ha la
protoporfirina IX. La deidrogenazione riguarda gli azoti dei 4
anelli pirrolici 7. e infine si ha la chelazione del ferro nei
quattro anelli pirrolici ad opera di una ferrochelatasi che
determina la formazione dell'eme. In essa il ferro ha 6 legami di
coordinazione, 4 impegnati con gli azoti dei 4 anelli pirrolici, 1
legato con il residuo di istidina della proteina e l'altro che
libero per legare l'ossigeno.